Léčba diabetiků zralého věku agonisty GLP‑1 – cesta k dlouhověkosti?
Stručný souhrn z přednášky MUDr. Michala Žourka, Ph.D., zástupce přednosty I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, přednesené v cyklu seminářů Diabetologie 2022 v rámci projektu GENERACE zaštítěného Diabetickou asociací ČR a Akademií postgraduálního vzdělávání v medicíně.
Gerontologičtí pacienti s diabetem mají svá specifika, proto musí být jejich léčba jednoduchá, účinná a bezpečná, optimálně s robustním dávkovacím schématem. Důležitá je výborná kontrola diabetu – nikoli ve smyslu těsné kompenzace, ale udržení cílové hodnoty HbA1c či minimalizace rizika hypoglykémií – a zajištění KV i renální protekce.
Inkretinový hormon glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1) je produkován L‑buňkami převážně tlustého střeva a ileu, v endogenní formě má však velice krátký biologický poločas, v řádu několika málo minut. Pro využití v humánní medicíně je tedy připravován synteticky v podobě agonistů receptorů pro GLP‑1 (GLP‑1 RA), které mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas účinku umožňující podávání jednou denně, nebo dokonce jednou týdně. Mezi tyto přípravky se řadí exenatid, lixisenatid, liraglutid, semaglutid, dulaglutid a albiglutid.
Receptory pro GLP‑1 se vyskytují v mnoha orgánech a tkáních, kde ovlivňují řadu různých funkcí. Co se týká pankreatu, GLP‑1 stimuluje sekreci inzulinu závislou na glukóze, čímž u diabetiků minimalizuje riziko vzniku hypoglykémií. Zároveň zlepšuje funkci beta buněk a omezuje jejich apoptózu. Pozitivní dopad GLP‑1 RA byl prokázán také na srdce, konkrétně bylo zjištěno snížení hypertrofie levé komory, systolického TK či zánětu a zvýšení sekrece atriálního natriuretického peptidu. Pokud jde o mozek, působí GLP‑1 mj. na receptorech v centru sytosti, takže se pacienti rychleji cítí syti, méně jedí a redukují tělesnou hmotnost. Tento inkretin dále zpomaluje vyprazdňování žaludku, takže se potrava dostává do střeva pomaleji a nedochází k tak významným postprandiálním peakům glykémie. GLP‑1 RA mají velký vliv rovněž na játra, kde snižují endogenní produkci glukózy, zvyšují senzitivitu vůči inzulinu a vedou k poklesu hepatotoxicity či steatózy.
GLP‑1 RA a diabetes
U pacientů s diabetem 2. typu patří GLP‑1 RA po metforminu k základním terapeutickým možnostem. Podle dat evidence‑based medicine je dobře známo, jak těmito přípravky léčit v průměru 55–68letého diabetika. Není však už tak jasné, jak postupovat u starších jedinců, protože nebyli ve větší míře zařazeni do klinických studií s GLP‑1 RA. V této souvislosti je zajímavá statistika ÚZIS z roku 2021, která poukazuje na fakt, že v ČR se ve věkové kategorii nad 65 let prevalence diabetu 2. typu pohybuje okolo 20 procent a s vyšším věkem stoupá až ke 30 procentům. Znamená to, že v naší zemi máme stovky tisíc diabetiků starších 65 let, přičemž mnoho z nich je starších 75 let.
Pokud jde o léčbu starších pacientů s diabetem, je vhodné připomenout studii s dulaglutidem (Boustani et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2016), která měla za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost tohoto přípravku u diabetiků ve věku ≥ 65 let (do cca 75 let). Z výsledků vyplynulo, že efektivita dulaglutidu na snížení HbA1c a změnu hmotnosti byla srovnatelná jako u populace mladší 65 let, obdobně tomu bylo i s ohledem na výskyt hypoglykemických příhod a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Podobné výsledky byly zaznamenány také v případě klinického programu SUSTAIN 1–5, kde byla terapie subkutánně podávaným semaglutidem porovnávána s placebem, sitagliptinem, exenatidem nebo inzulinem. Souhrnná analýza (Warren et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2018) prokázala, že z hlediska kompenzace diabetu i bezpečnostního profilu může být semaglutid u starších jedinců vhodnou volbou.
GLP‑1 RA a KV onemocnění
Co se týká KV chorob, dostupná je metaanalýza všech mortalitních studií s agonisty GLP‑1 (Kristensen et al., Lancet Diabetes & Endocrinology 2019). S výjimkou exenatidu bylo u všech ostatních studovaných léků poměrně uniformně potvrzeno, že pozitivně ovlivňují kompozitní KV endpoint, tedy smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální CMP. Celkově bylo riziko sníženo o 12 procent. Zajímavé také je, že KV přínos agonistů GLP‑1 nezávisí na výchozí hodnotě HbA1c, délce trvání diabetu, hmotnosti či věku ani na přítomnosti KV onemocnění.
Recentní práce autorů Westernik et al., publikovaná v Diabetes Care 2022, pak naznačuje, že u diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem bylo přidání semaglutidu ke standardní péči spojeno se zvýšením počtu roků života bez KV příhod. V průměru pacienti získali 1,7 roku bez srdečně cévních onemocnění, ti, kteří byli mladší 55 let, dokonce bezmála tři roky.
GLP‑1 RA a onemocnění ledvin
Agonisté GLP‑1 mají co nabídnout i s ohledem na protekci ledvin, jak potvrzuje exploratorní analýza studie REWIND s dulaglutidem (Gerstein et al., Lancet 2019). Jejím cílem bylo zhodnotit ovlivnění kompozitního renálního cílového ukazatele, definovaného jako první výskyt nové makroalbuminurie, trvalý pokles glomerulární filtrace o ≥ 30 % nebo potřeba náhrady funkce ledvin. Ukázalo se, že ve srovnání s placebem došlo při léčbě dulaglutidem k 15% redukci výskytu tohoto kombinovaného cílového ukazatele.
GLP‑1 RA a NAFLD/NASH
Rostoucím problémem v populaci vyspělých zemí je nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD), které kopíruje prevalenci metabolického syndromu a jeho komponent. Zároveň velmi těsně koreluje s přítomností inzulinové rezistence v játrech, tukové a svalové tkáni. Až 80 procent pacientů s diabetem 2. typu trpí NAFLD a až polovina z nich má nealkoholickou steatohepatitidou (NASH). Práce autorů Bril et al., zveřejněná v Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 2016, přitom prokázala, že lidé s NAFLD mají zvýšené riziko úmrtí v důsledku jaterního onemocnění, v případě NASH se toto riziko dokonce vyrovnává s KV mortalitou.
Aktuální výzvou je léčba NAFLD, přičemž se zdá, že podobně jako u diabetu je nejúčinnějším a zároveň nejhůře dosažitelným opatřením výrazná redukce hmotnosti, přibližně o 10 procent. Podle „practice guidance“ vydaného American Association for the Study of Liver Diseases v roce 2018 může být u jedinců s NASH použit pioglitazon, metformin naopak doporučení nemá, u nediabetické populace lze indikovat vitamin E. Jako slibné se jeví podávání liraglutidu, zajímavé výsledky přinesla i klinická studie fáze II se subkutánně podávaným semaglutidem (Newsome et al., NEJM 2021).
GLP‑1 RA a kognitivní dysfunkce
Proces stárnutí rovněž provází kognitivní pokles, je přitom známo, že receptory pro GLP‑1 jsou přítomny v CNS a jsou soustředěny v oblastech mozku pro paměť, učení a lokomoci. V experimentu bylo prokázáno, že aktivace GLP‑1 chrání neurony proti apoptóze zprostředkované glutamátem nebo oxidačním poškozením. Ukazuje se také, že léčba liraglutidem či lixisenatidem brání ukládání beta-amyloidu v mozku, což je jeden z patofyziologických mechanismů rozvoje Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy demence.
GLP‑1 RA a deprese
Dalším častým projevem u starší populace jsou deprese nebo poruchy nálady, které mohou být taktéž příznivě ovlivněny agonisty GLP‑1. Receptory tohoto hormonu se totiž nacházejí v oblastech spojených s regulací emocí, což jsou převážně dorzální jádra středního mozku, kde je vysoká koncentrace serotoninergních neuronů. Některé studie též naznačily, že užívání exenatidu, dulaglutidu či semaglutidu bylo asociováno s vyšší kvalitou života související se zdravím.
GLP‑1 RA a bolest
Receptory pro GLP‑1 jsou zastoupeny i v míšních mikrogliích a jejich stimulace agonisty GLP‑1 vede k vyplavení beta-endorfinů a ústupu bolesti, jak bylo zjištěno v jedné experimentální práci na potkanech.
GLP‑1 RA a zlomeniny
V důsledku pádů nebo osteoporózy se senioři nezřídka potýkají se vznikem zlomenin. Receptory pro GLP‑1 se přitom nacházejí i v kostní tkáni. Prokázáno bylo, že kalcitonin tvořený C‑buňkami štítné žlázy inhibuje kostní resorpci indukovanou osteoklasty. Stimulace C‑buněk prostřednictvím agonistů GLP‑1 tak může vysvětlovat jejich antiresorpční účinky, byť jsou data z klinických studií nejednoznačná.