Léčba hluboké žilní trombózy
Hluboká žilní trombóza (deep venous thrombosis – DVT) a plicní embolie (PE) nebo také žilní trombembolismus (venous thrombembolism – VTE) či trombembolická nemoc (TEN), představují stále velmi závažný medicínský problém. Provádějí se sice stále nové studie a analýzy, které zahrnují větší a větší kohorty nemocných, jež jsou vyhodnocovány stále sofistikovanějšími metodami zacházejícími do větších podrobností a které přinášejí nové závěry.
Tyto závěry však současně potvrzují i přetrvávání dvou nepříliš žádoucích trendů. A to, že se VTE stále nedostatečně diagnostikuje a že se nedostatečně provádí všeobecně doporučovaná preventivní a profylaktická opatření.
Uvedené závěry jsou výsledkem řady studií z rozličných medicínských, ale i geografických oblastí. Jednou z nejreprezentativnějších studií poslední doby je práce evropského kolektivu s názvem Venous thromboembolism (VTE) in Europe – The Number of VTE events and associated morbidity and mortality,1 která hodnotila stav v evropské populaci a přichází s vcelku závažnými zjištěními. V evropské populaci se vyskytuje hluboká žilní trombóza u 148 a plicní embolie u 95 ze 100 000 osob, přitom se žilní tromboemlismus podílí na celkové mortalitě cca 12 % a činí celkem 370 012 úmrtí za rok. Z nich se u 93 % jedná o náhlou smrt nebo nediagnostikovanou či neléčenou hlubokou žilní trombózu. To znamená, že jen pouhých 7 % zemřelých nemocných bylo správně diagnostikováno a pak i léčeno.
Zároveň je doloženo, že nerozpoznaná tromboembolická nemoc je až 14krát častější příčinou smrti než poznaná a léčená trombembolická příhoda.
Z pozoruhodné jednodenní studie ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patiens at Risk of Venous Thrombosis in the Acute Hospital Setting)2 zase vyplývá, že v chirurgických, ale zejména v interních oborech není prevence TEN dostatečně zajišťována a že zatímco v chirurgických oborech činí prevence 74 %, pak v interních oborech je prevence TEN u nemocných, u nichž by byla indikována, prováděna jen u 44 % nemocných.
Z praktického hlediska je nejvýznamnějším přínosem v rámci dané problematiky vytvoření algoritmů antitrombotické prevence, které jsou zakotveny především v doporučeních, jak byly zveřejněny naposledy na základě jednání 8. konsensuální konference ACCP v roce 2008.3 Ze zmíněných doporučení vyplývá, za jakých okolností, jak, čím a jak dlouho prevenci, profylaxi a léčbu VTE zajišťovat.
Vedle prevence, profylaxe,4 depistáže a dispenzarizace některých vybraných skupin nemocných patří léčba žilního trombembolismu mezi nejvýznamnější součásti péče o nemocné s žilním trombembolismem. Cílem léčby je zábrana dalšímu narůstání (apozici) trombu a dále odstraňování (rozpouštění) již vytvořeného trombu, přičemž se zároveň snižuje i riziko embolizační příhody. Čím časnější a účinnější je léčba, tím je i nižší riziko vzniku žilní nedostatečnosti a posttrombotického syndromu. Čím vytrvalejší je léčba, tím se také snižuje i riziko recidivy, i když to je mnohdy spojeno s dosud nepoznanou trombofilní dispozicí. 5
Je možno rozlišovat mezi léčbou akutní trombózy a dlouhodobou péčí o nemocné s prodělanou trombózou. Svým způsobem sem patří i léčba nemocných s posttrombotickým syndromem.
Léčbě ve většině případů předchází potvrzení hluboké žilní trombózy. K němu vedle klinického podezření vede pozitivní výsledek zobrazovacích metod (ultrazvuk, duplexní ultrazvukové vyšetření, kontrastní flebografie aj.) doplněné o laboratorní vyšetření včetně stanovení D‑dimerů.
Možnosti léčby akutní příhody VTE spočívají v použití nízkomolekulárních heparinů (low molecular weight heparins – LMWH), méně již nefrakcionovaných heparinů (unfractionated heparin – UFH), pentasacharidů či trombolýzy. 6
Ve vybraných případech se využívají i možnosti intervenční či chirurgické léčby. Hepariny jsou asi nejvýznamnějším lékem žilní trombózy, 7 i když je lze použít i v léčbě tepenných okluzí (tab. 1).
Heparin působí ve vazbě na antitrombin inhibici serinových proteáz, tedy všech faktorů plazmatického systému krevního srážení s výjimkou faktorů V a VIIII. Heparin však nemá jen čistě protisrážlivý účinek, který je pro léčbu trombotických příhod nejvýznamnější, ale má i celou řadu dalších účinků, s nimiž můžeme nebo musíme počítat (tab. 2).
K léčbě používáme v současné době většinou nízkomolekulární hepariny, méně často nefracionovaný heparin8 nebo pentasacharidy (fondaparinux)9 v léčebné dávce po dobu 5–7 dní. Léčebná dávka LMWH činí cca 200 IU/kg tělesné hmotnosti a den v subkutánním podání. V určitých případech (šokový stav, problematické subkutánní podávání apod.) lze podat i LMWH v kontinuální intravenozní infuzi v téže dávce. U dětí a dále u osob astenických a obézních, osob s renálním selháním a u těhotných a případně dle potřeby i u jiných nemocných lze kontrolovat a nastavovat hodnotu anti‑Xa aktivity laboratorní kontroly do rozmezí 0,6–1,2 IU/ml.
Účinného nastavení bychom měli dosahovat aplikací následujících dávek: bemiparin 115 IU/kg tělesné hmotnosti v jedné denní dávce, dalteparin 100 IU/kg dvakrát či 200 IU/kg jedenkrát denně, enoxaparin 150 IU/kg jedenkrát či 100 IU/kg dvakrát denně, nadroparin u nemocných s hmotností < 50 kg 0,4 ml (= 3 800 IU) a pak vždy při zvýšení tělesné hmotnosti o 10 kg přidat 0,1 ml nadroparinu subkutánně dvakrát denně. Poněkud jiné dávkování umožňuje přípravek Fraxiparin Multi, kde je možné adjustovat přesné dávky 100 IU/kg ve dvou nebo 200 IU/kg v jedné denní aplikaci. V jednorázové denní aplikaci lze užít i Fraxiparine Forte v dávce odpovídající 200 IU/kg.3
Nefrakcionovaný heparin podáváme intravenózně kontinuálně v dávce, která vede k prodloužení APTT k cca 1,5–2násobnému prodloužení normálních hodnot. Jedinou výhodou nefrakcionovaného heparinu před nízkomolekulárními hepariny je jeho podání u nemocných s renálním selháním, kde představují alternativu s menším nebezpečím předávkování či kumulace heparinu.10 Vzhledem k nežádoucím účinkům heparinu, k nimž patří především krvácení, heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT), alergie, zvýšení jaterních aminotransferáz a alopecie a při dlouhodobém podávání i osteoporóza (viz tabulky sumarizující účinky heparinu), je nutno dodržovat kontraindikace, které mohou mít relativní charakter (tab.3)..
Fondaparinux – syntetický nepřímý inhibitor faktoru Xa s biologickým poločasem 15–20 h – je doporučován pro případ, kdy nelze použít zmíněné postupy – buď pro alergii na heparin, nebo pro výskyt komplikací léčby heparinem (v některých případech např. heparinem indukovaná trombocytopenie – HIT).11 Fondaparinux podáváme většinou v paušální dávce 7,5 mg s.c. jedenkrát denně s možným sledováním anti‑Xa aktivity nastavené ale v laboratoři na použitý fondaparinux. Fondaparinux je eliminován ledvinami, proto je nutné zajistit sledované podávání u nemocných s renálním onemocněním, a protože může procházet placentární bariérou, nedoporučuje se, není‑li to nezbytně nutné, aby byl podáván v těhotenství.12 Povzbudivé výsledky přinášejí z oblasti žilního trombembolismu studie MATISSE DVT9 a MATISSE PE.13 Svoje místo nachází i v onkologii, zejména v prevenci a léčbě tromboembolické nemoci v souvislosti s chirurgickou léčbou nádorů.14
Od počátku léčby akutní hluboké žilní trombózy lze aplikovat perorální antikoagulancia kumarinového typu (warfarin) za účelem zahájení dlouhodobého následného pokračování léčby nemocného.15 V současné době se doporučuje aplikovat spíše nižší dávky warfarinu (5 mg/den), odpovídající monitorování laboratorní kontroly (INR) a ponechání nejméně pětidenní souběžné léčby hepariny (fondaparinuxem) na začátku léčby. Důležitým opatřením před započetím podávání kumarinů je odběr krve na ta vyšetření trombofilní dispozice, pokud je potřebujeme provést, která by mohla být účinkem kumarinů zkreslena (např. vyšetření K‑dependentních faktorů a inhibitorů) (tab. 4).
V případě, že se jedná o závažnou vysokou hlubokou žilní trombózu u mladých lidí (nejzazší mírou přípustnosti limitu je očekávaná délka života delší než jeden rok), kdy jde o atypickou lokalizaci trombózy nebo plicní embolii, přičemž příhoda není starší než 14 dní (výjimky jsou však možné), zvažujeme trombolytickou léčbu (tab. 5). Trombolytická léčba předchází především chronickému poškození chlopenního aparátu žil, ale i dalším chronickým změnám, jako je např. vznik plicní hypertenze po sukcesivních plicních embolizacích. Na druhou stranu je trombolytická léčba spojena s vyšším rizikem krvácení.16
Lze provádět buď lokální, nebo systémovou trombolýzu. Většinou k ní používáme rekombinantní tkáňový aktivátor plasminogenu (t‑PA) – alteplase, v některých případech za současně prováděné ultrazvukové kontroly účinnosti léčby.17,18
Spektrum léčby hluboké žilní trombózy doplňují perkutánní žilní trombektomie a chirurgická trombektomie a mohou být významnou alternativou v řešení závažných příhod, zejména mladších lidí včetně těhotných.
Kavální filtry jsou opatřením řešícím již komplikace onemocnění, resp. jim bránícím. Používají se však v těch případech, kdy nelze zajistit odpovídající antikoagulační léčbu nebo když tato léčba selhává. Dominantní sférou využití je především onkologická chirurgie, ale i zde se v naprosté většině používají filtry dočasné.19
Následnou péči po počáteční léčbě představuje perorální antikoagulační terapie, která je v našich podmínkách představována warfarinem – podávaným v dávce dosahující hodnoty protrombinového času vyjádřeného pro tento účel mezinárodním normalizovaným poměrem (international normalized ratio – INR) v rozmezí 2,0–3,0.20
Vyšší nastavení se doporučuje pouze u nemocných s mechanickou chlopňovou náhradou (tab. 6).21 Dávkování warfarinu vykazuje velké individuální rozdíly a může kolísat v rozmezí od 1,5 mg obden až po 17,5 mg denně. Tento fenomén je dán především genetickými rozdíly s dopadem na odbourávání warfarinu, dále stravovacími návyky, ale i věkem, polymorbiditou a lékovými interakcemi22 a vyžaduje opatrnost, pečlivost a zkušenost při jejím nastavení a vedení. Nastavovat léčbu lze pomaleji nebo rychle, v každém případě se však doporučuje začínat spíše nižšími dávkami (5–7,5 mg/24 h). Dodržovat je nutné především sledovací interval, který by při zavedené léčbě neměl přesáhnout šest týdnů (tab. 7).
Závažným problémem léčby kumarinovými preparáty a nastavení režimu léčby jsou komplikace léčby, především krvácení, ale i warfarinem navozená kožní nekróza, selhávání léčby, které je pozorováno především u nemocných se solidními nádory, a teratogenní účinky warfarinu. Krvácení bývá u nemocných pozorováno v 7 % případů, u 0,7 % dokonce fatální. Výskyt kožní nekrózy souvisí s kolísáním aktivity proteinu C, kterou warfarin jako první snižuje (na rozdíl od následného snížení dalších proteinů krevního srážení). K selhávání léčby pak dochází tehdy, kdy buď není nastaveno terapeutické rozmezí, anebo u nemocných se solidními nádory, kdy je krevní srážlivost aktivována nadměrnou expresí tkáňového faktoru (TF) a kdy warfarin na rozdíl od heparinu nestimuluje dostatečné uvolnění specifického inhibitoru TF.23 Teratogenní účinek warfarinu bývá pozorován, podává‑li se ženě v 6.–12. gestačním týdnu.
Tam, kde je třeba upravovat dávku warfarinu, ať již z důvodu předávkování, nebo naopak nedostatečného dávkování warfarinu, je třeba brát v úvahu:
1. absolutní hodnotu INR i rozdíl mezi minulou a současnou hodnotou – jinak se stavíme k hodnotě INR 3,6 a jinak k hodnotě 5,2;
2. dosavadní stabilitu antikoagulační léčby – u stabilního a zvláště dlouhodobého nastavení se uchylujeme ke změně dávky jen po ověření oprávněnosti tohoto kroku;
3. možné příčiny předávkování či poddávkování – někdy neodhalujeme snadno, proto je třeba věnovat této otázce pečlivou pozornost;
4. důvod antikoagulační léčby – nemusí již trvat nebo je relativní.
Nastavení léčby se provádí, jak zmíněno výše. Její délka pak závisí na tom, zda byla příčina vzniku trombózy pomíjivá, nebo je trvalá, a také na tom, jak vysoké je riziko recidivy trombóz. Rizikové faktory rekurence jsou uvedeny v tab. 8. V případě, že je příhoda způsobena známým pomíjivým mechanismem, pak ponecháváme léčbu nejméně tři či šest měsíců až jeden rok. Tam, kde se jedná o neznámou příčinu či komplikovanou příhodu (zvláště plicní embolizací), ponecháváme léčbu i dva roky či déle – právě podle rizika návratnosti příhody. Nacházíme‑li trombofilní dispozici, hodnotíme, zda je závažná (tab. 9) a zda je provázena i předchozími příhodami trombembolickými. V takových případech zvažujeme dlouhodobou nebo celoživotní léčbu.24
Délka trvání léčby a její úroveň mají samozřejmě významný vliv jak na recidivy trombotických příhod, tak i na výskyt komplikujícího krvácení provázejícího léčbu (tab. 10 a 11).
Pro těžkosti, s nimiž se lze při perorální antikoagulační léčbě potýkat, je třeba ctít kontraindikace léčby a zvažovat jejich relativitu (tab. 12).
Právě pro zmíněné těžkosti se dnes objevuje řada nových teoretických či praktických možností, jež procházejí intenzivními klinickými testy, v nichž by se měly osvědčit výhody nových léčiv, které se snaží dostihnout meze ideálního antitrombotika. Za takové je považováno antitrombotikum, které lze podat perorálně, má předvídavý účinek, široké terapeutické okno, fixní dávkování bez nutnosti monitorace a nízkou interakci s potravinami či jinými léky.25 Těmto vlastnostem se blíží nová perorální antitrombotika, ať již ze skupiny přímých inhibitorů trombinu či přímých inhibitorů faktoru Xa. V první skupině je nadějným preparátem dabigatran etexilát, který se podává perorálně v jedné denní dávce buď 150 mg, nebo 220 mg per os, a není třeba jej monitorovat za účelem úpravy dávky.26
Ze skupiny přímých inhibitorů Xa aktivity je již k dispozici rivaroxaban, jenž se podává rovněž v jedné denní perorální dávce (v tomto případě 10 mg) a rovněž není nutno jej monitorovat.27 Obě látky jsou však zatím registrovány pro dlouhodobou profylaxi po implantacích kloubních náhrad, ale před dokončením jsou již i studie u nemocných s koronárním syndromem, fibrilací síní a léčbou hluboké žilní trombózy.
Zmíněné preparáty jsou tedy nadějí rozšíření spektra současných možností léčby žilního tromboembolismu, který zůstává stále významným medicínským problémem.
TABULKA: Tab. 1 Indikace heparinu
- Profylaxe a léčba VTE
- Profylaxe tepenné trombózy
- Profylaktické podávání u UA a n?Q IM
- Akutní infarkt myokardu (IM)
- Koronární trombolýza
- Koronární angioplastika
- Pooperační profylaxe (dlouhodobá)
- Trombohemoragické syndromy
TABULKA: Tab. 2 Účinek heparinu
- Antikoagulační (anti?IIa)
- Antitrombotický (anti?Xa)
- Fibrinolýzu stimulující
- Stimulující uvolnění inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI)
- Neutralizující von Willebrandův faktor (vWF)
- Pro? i antiagregační
- Zvyšující permeabilitu cévní stěny
- Inhibující proliferaci hladkého svalstva
- Inhibující osteoblasty a aktivující osteoklasty
- Antineoplastický
TABULKA: Tab. 3 Kontraindikace heparinu
- Přecitlivělost na heparin
- HIT v anamnéze
- Krvácení nebo krvácivé stavy
- Akutní vředová choroba gastroduodena
- Nekorigovaná hypertenze
- Disekující aneurysma aorty
- Těžké jaterní nebo renální poškození
TABULKA: Tab. 4 Limitovaná diagnostika trombofilní dispozice
- PT20210A stanovení není ovlivněno antitrombotiky
- FVL stanovení není ovlivněno antitrombotiky
- APCR stanovení je ovlivněno antitrombotiky
- PC stanovení je ovlivněno warfarinem
- PS stanovení je ovlivněno warfarinem
- AT stanovení je ovlivněno heparinem
TABULKA: Tab. 5 Srovnání trombolýzy v léčbě PE
Úmrtnost (%) Rekurence (%) Krvácení (%)
Meneveau (1997)
SK (25) 1 (4) 2 (8) 3 (12)
rtPA (25) 1 (4) 0 4 (16)
Meneveau (1998)
SK (43) 0 1 (2,3) 3 (7)
rtPA (23) 0 2 (8,7) 5 (21,7)
TABULKA: Tab. 6 Indikace perorální antikoagulační léčby kumariny
VTE u netěhotných 2,5
Vrozená trombofilie 2,5
Antifosfolipidový syndrom 2,5
Fibrilace síní 2,5
Mitrální stenóza 2,5
Kardiomyopatie 2,5
Valvulární protéza 2,5 (mechanická 3,5)
Ischemická cévní mozková příhoda 2,5
(sekundární profylaxe ASA)
Trombóza v. centralis retinae 2,5
Periferní arteriální trombóza a rekonstrukce 2,5
(sekundární profylaxe ASA)
Koronární trombóza 2,5
(sekundární profylaxe ASA)
Koronární angioplastika (spíše však ASA jako primární léčba)
TABULKA: Tab. 7 Intervaly mezi kontrolami INR
Zpočátku 2-3krát týdně, poté prodlužovat
Maximální interval 4-6 týdnů - u dlouhodobě stabilizovaného pacienta
Častější kontroly při změně zdravotního stavu a změně ostatní medikace
Při změně dávky warfarinu 1. kontrola za týden, nejpozději za dva týdny
TABULKA: Tab. 8 Rizikové faktory recidivy trombózy
- Proximální lokalizace trombózy
- Opakovaná příhoda
- Neúplná rekanalizace postižené cévy
- Zvýšená hodnota D?dimerů při léčbě nebo po vysazení antikoagulační léčby
- Některé trombofilní stavy (APS, deficit antitrombinu, vysoká hodnota faktoru VI)
TABULKA: Tab. 9 Klinicky významné trombofilie
- Defekty inhibitorů koagulace (antitrombinu, proteinu C, proteinu S) - potvrzené mimo ataky trombózy
- Homozygotní formy leidenské mutace faktoru V˙(FVL) a/nebo mutace protrombinu
- Pozitivita lupus antikoagulans a/nebo anti??2 glykoproteinu I
TABULKA: Tab. 10 Vliv délky trvání perorální antikoagulační léčby
Studie R ok Počet R ekurentní DVT Krvácení
? 3 měsíce
Levine 1995 77 9,7 0,5
Kearon 1999 75 27,3 0
Kearon 2004 81 5,5 0
4-12 měsíců
Schulman 1995 73 4,7 0,6
DOTAV K 2001 77 8,6 2,
TABULKA: Tab. 11 Vliv úrovně antikoagulace
Rok Počet Rekurentní DVT Krvácení
INR 1,5-2,0
Ext. L?I˙AC for TE 2003 80 1,8 1.0
PREVENT 2003 78 2,6 0,9
INR 2,0-3,0
Schulman 1997 74 0,7 2,2
Kearon 1999 75 1,3 3,8
Ext.L?I˙AC for TE 2003 80 0,7 0,9
TABULKA: Tab. 12 Kontraindikace perorální antikoagulační léčby
- Těhotenství (hlavně 1. a 3. trimestr)
- Nemoci jater a slinivky
- Vrozené či získané krvácivé stavy
- Čerstvé operační zákroky nebo stavy těsně po operaci
- Přítomnost nebo hrozba čerstvého krvácení
- Chybí?li spolupráce pacienta pří léčbě a kontrole
- Léčba bez možnosti laboratorních kontrol
- Abúzus alkoholu
MIROSLAV PENKA
PROF. MUDR. MIROSLAV PENKA, CSC.
ODDĚLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE FN BRNO
Zdroj: Medicína po promoci