Léčba inzulinem detemir a hmotnost - Analýza výsledků klinických studií a kasuistika z vlastní praxe

Farmakologická léčba diabetu je v mnoha případech spojena s hmotnostním přírůstkem, který očekáváme zejména při léčbě inzulinem. 1 K hlavním příčinám váhového přírůstku při léčbě inzulinem nepatří přitom pouze důsledky žádoucí normalizace glukózového metabolismu ve smyslu omezení ztrát glukózy močí při zlepšení kompenzace diabetu a zpomalení metabolických dějů při snížené jaterní produkci glukózy, ale i zvýšený kalorický příjem. 2

Zvýšená kalorická spotřeba je modifikovatelné chování pacienta, vyvstávající z neschopnosti současných inzulinových režimů kontinuálně udržet v rovnováze dostupnost inzulinu s jeho fyziologickou potřebou. Zvýšení příjmu potravy může být způsobeno nejen preventivním dojídáním při obavách z hypoglykémie, ale svou roli zde sehrává i glykémie jako signál spouštějící pocit hladu v centrálním nervovém systému.

Preventivní dojídání ("defensive snacking", "svačinky") je potenciálně nejlépe ovlivnitelné chování pacienta, které závisí na jeho znalostech rizik inzulinoterapie, na jeho postojích k nim, ale snad nejvýznamněji se zde uplatňuje předchozí zkušenost pacienta s hypoglykémií. Ve studii DCCT došlo u pacientů, kteří prodělali v prvním roce sledování těžkou hypoglykémii, k průměrnému váhovému přírůstku 6,8 kg oproti průměrnému nárůstu hmotnosti 4,6 kg pozorovaných u těch, kteří těžkou hypoglykémii neprodělali (p < 0,05). Riziko hypoglykémie je přitom významně ovlivněno nejen typem inzulinového režimu a cílovými hodnotami glykémií, ale i stupněm variability farmakologické odpovědi u jednotlivých typů inzulinu.

Velká pozornost je v poslední době věnována i významu glykémie v signálních cestách v centrálním nervovém systému. Je známo, že diabetici 2. typu mají pocit hypoglykémie již v pásmu normálních hodnot krevního cukru, 3,4 což se přisuzuje odlišnému nastavení prahu pro hypoglykémii v CNS. Toto odlišné nastavení pak vede k časnějšímu spuštění kaskády dějů vedoucích od signálu neuroglykopenie k příjmu potravy a může být dalším mechanismem vysvětlujícím váhový přírůstek u pacientů po zahájení inzulinoterapie.

Běžný způsob podávání inzulinu subkutánně navíc způ sobuje nefyziologický poměr koncentrací inzulinu v periferní a portální cirkulaci. Fyziologicky při pulsní sekreci inzulinu ßbuňkami ostrůvků pankreatu dosahují jeho koncentrace v portálním řečišti až desetinásobně vyšších vrcholových koncentrací než v periferním řečišti, kde jsou jeho koncentrace ovlivněny zejména extrakcí až 60 % pankreatické produkce inzulinu při prvním průtoku játry. 5 Při podávání exogenního inzulinu je dostatečná suprese jaterní produkce glukózy dosažitelná pouze za cenu periferní hyperinzulinémie, která kromě zvýšeného periferního odsunu glukózy vede i ke zvýšené lipogenezi a snížené lipolýze v periferních tkáních, které podporují hmotnostní přírůstek. 6

Klinické dopady hmotnostního přírůstku při léčbě inzulinem

Hodnocení hmotnostního přírůstku v důsledku inzulinové léčby závisí z velké míry na pacientově hmotnosti při zahájení léčby; 80 - 90 % diabetiků 2. typu trpí nadváhou nebo obezitou již v době stanovení diagnózy. 7 Inzulinem vyvolaný váhový přírůstek nevede vzhledem ke zhoršování inzulinové rezistence pouze k nutnosti postupného navyšování dávek inzulinu nutných k udržení kompenzace diabetu, a tím k další progresi nárůstu hmotnosti, ale rovněž k vzestupu krevního tlaku, zhoršení lipidového spektra, 8,9 a tím ke zvýšení rizika zejména makrovaskulárních komplikací. 10 Tohoto rizika jsou si vědomi nejen lékaři, ale i podstatná část pacientů, a obava z nárůstu hmotnosti tak je mnohdy hlavní překážkou zahájení či intenzifikace inzulinoterapie u diabetiků 2. typu.

Ani u diabetiků 1. typu není váhový přírůstek hodnocen vždy pouze pozitivně. Narůstající podíl z nich trpí již v době zjištění diabetu nadváhou či obezitou a mnozí z těch, kteří mají v době stanovení diagnózy normální hmotnost či podváhu, zvyšují svoji hmotnost v průběhu mnohaleté léčby inzulinem. Nicméně i u diabetiků a zejména u diabetiček s ještě normální hmotností je mnohdy obava z nárůstu hmotnosti příčinou zhoršeného dodržování doporučené léčby.

Ve studii 341 diabetiček 1. typu v USA 31 % z nich udávalo alespoň příležitostné a 9 % časté úmyslné vynechávání dávky inzulinu, přičemž polovina uváděla jako důvod obavy z přírůstku hmotnosti. 11 V dlouhodobém sledování mladých diabetiček 30 % udávalo užívání nižších dávek inzulinu než doporučených pro obavy z nárůstu hmotnosti, přičemž z těch, které měly časné mikro vaskulární komplikace, vynechávalo ze stejného důvodu dávky inzulinu plných 45 %. 12 Dle recentní mezinárodně práce z roku 2007 je u dospívajících tento problém ještě daleko častější: 91,7 % dívek a 93 % chlapců vynechává ve snaze ovlivnit svoji hmotnost dávku inzulinu nejméně jedenkrát měsíčně.

Inzulin detemir a hmotnostní přírůstek

Inzulin detemir (Levemir) je dlouhodobě působící inzulinový analog schválený v Evropské unii k léčbě diabetu od roku 2004. Jeho vliv na omezení váhového přírůstku ve srovnání s NPH inzulinem byl konzistentně prokázán v četných randomizovaných multicentrických klinických studiích. 13

V sedmi klinických studiích došlo u pacientů s DM 1. typu v průběhu sledování trvajícího 16 - 52 týdnů buď k poklesu průměrné hmotnosti pacientů léčených detemirem, 1419 nebo pouze ke zcela nevýraznému nárůstu menšímu než 0,25 kg (tab. 1). 13,18,20 Z klinického hlediska je důležité, že příznivý účinek na vývoj hmotnosti byl u diabetiků 1. typu prokázán i pro děti a dospívající. V mezinárodní studii trvající 26 týdnů a zahrnující 347 diabetiků 1. typu ve věku 6 - 17 let došlo při léčbě NPH ke zvýšení BMI standardizovaného vzhledem k věku, zatímco při léčbě detemirem došlo k poklesu BMI.

Ve třech klinických studiích srovnávajících NPH a detemir u pacientů s DM 2 typu došlo v průběhu 22 - 26 týdnů trvajícího sledování při léčbě detemirem k průměrnému hmotnostnímu přírůstku nepřesahujícímu 1,2 kg (tab. 2). 13,2123 Pro léčbu diabetiků 2. typu je zvláště významné, že pozitivní vliv detemiru redukující váhový přírůstek není omezen pouze na pacienty s normální hmotností. To bylo zřetelně prokázáno v Hermansenem publikované studii treattotarget. 23

Do této studie bylo k léčbě NPH inzulinem či detemirem randomizováno 475 diabetiků 2. typu, kteří nebyli adekvátně kompenzováni při léčbě perorálními antidiabetiky (vstupní HbA1c 7,5 - 10 % dle DCCT). Jak ukazuje tabulka 2, došlo po 24 týdnech při léčbě inzulinem detemir k hmotnostnímu přírůstku 1,2 kg, zatímco při léčbě NPH byl nárůst hmotnosti více než dvojnásobný (2,8 kg). Tohoto rozdílu bylo přitom dosaženo při stejné glykemické kontrole a při 47% redukci výskytu hypoglykémií při léčbě inzulinovým analogem detemirem. Nejvyšší rozdíl byl dosažen u pacientů s nejvyšším vstupním BMI (obr. 1 a 2).

Obr. 2 Z práce Hermansena23 je navíc patrné, že křivky reprezentující vývoj
hmotnosti mezi skupinou pacientů léčenou NPH inzulinem a detemirem se
začínají rozcházet již po jednom měsíci.

Zatímco u pacientů léčených NPH nebyl přírůstek hmotnosti na vstupním BMI závislý, u pacientů léčených inzulinem detemir byl prokázán vztah hmotnostní přírůstek = 5,366 - 0,146 × BMI (p = 0,01). Pro příklad uvádím, že při aplikaci tohoto vzorce lze u diabetika s BMI 30 kg/m2 očekávat průměrný hmotnostní přírůstek menší než 1 kg, při BMI 35 kg/m2 pouze 0,26 kg a při BMI 40 kg/m2 pokles hmotnosti o 0,5 kg.

Tyto predikované hodnoty vývoje hmotnosti při přidání inzulinu detemir k perorálním antidiabetikům se příliš neliší od hodnot, jakých bylo dosaženo ve studiích porovnávajících inzulin detemir a NPH při intenzifikaci inzulinového režimu. V práci Rašlové24 hodnotící 900 takovýchto pacientů činil váhový přírůstek při léčbě detemirem po 22 - 24 týdnech méně než 1 kg. Přitom u obézních pacientů (BMI > 35 kg/m2) došlo při léčbě NPH inzulinem k nárůstu průměrné hmotnosti o 2,4 kg a při léčbě detemirem k poklesu průměrné hmotnosti o 0,5 kg při dosažení srovnatelné glykemické kontroly a obdobném výskytu hypoglykémií.

Vzhledem ke stárnutí populace nabývají na důležitosti pro klinickou praxi zejména údaje získané u starších pacientů. Již ve fázi III klinického zkoušení25 bylo prokázáno, že váhový přírůstek je při léčbě detemirem ve srovnání s NPH nižší u mladších i starších pacientů. U diabetiků 2. typu mladších než 65 let byl při léčbě detemirem hmotnostní přírůstek o 1,2 kg nižší než při léčbě NPH, u pacientů ve věku 65 let a starších byl nárůst hmotnosti po detemiru o 1,0 kg nižší než po NPH, a i tento rozdíl byl statisticky významný.

Patofyziologický podklad omezeného hmotnostního přírůstku při léčbě inzulinem detemir není dosud jednoznačně objasněn. Za jeden z možných mechanismů je pokládána nižší variabilita účinku26 vedoucí k lépe predikovatelnému ovlivnění glykémie. Oproti NPH tak při léčbě inzulinem detemir dochází k nižšímu výskytu hypoglykémií, což díky menšímu strachu pacientů z této příhody omezuje jejich "preventivní dojídání se".

Nižší výskyt hypoglykémií ve srovnání s NPH byl prokázán v mnoha klinických studiích pro širokou škálu úrovní kompenzace diabetu. Ve čtyřech studiích fáze III klinického zkoušení byl 1 180 dospělým diabetikům 1. typu podáván inzulin detemir a 880 pacientům NPH. Výskyt hypoglykémie definované jako glykémie nižší než 2,8 mmol/l byl ve skupině léčené inzulinem detemir o 22 % méně častý než při léčbě NPH (p < 0,001), přičemž tyto výsledky byly konzistentní pro celou škálu glykemické kontroly hodnocenou dle hodnot glykovaného hemoglobinu.

Přes dobře dokumentovaný bezpečnostní profil inzulinu detemir s nižším výskytem hypoglykémií a s předpokládaným omezením preventivního dojídání se není uvedený mechanismus pravděpodobně jediným, který je zodpovědný za nižší riziko váhového přírůstku. Léčba inzulinem glargin redukuje riziko hypoglykémií obdobnou měrou jako léčba detemirem, aniž vede k redukci hmotnostního přírůstku.

Zatímco ve výše zmíněné studii treattotarget porovnávající detemir a NPH23 vedla léčba detemirem k nižšímu hmotnostnímu přírůstku (NPH + 2,8 kg, detemir + 1,2 kg; p < 0,001), v obdobně pojmenované a uspořádané studii treattotarget srovnávající glargin s NPH byl vliv obou léčebných režimů na hmotnost obdobný. Pacienti léčení NPH inzulinem přibrali i v této 24 týdnů trvající studii 2,8 kg, zatímco pacienti léčení inzulinem glargin 3,0 kg.

Zatím máme k dispozici omezené množství údajů o vlivu na hmotnost ze studií přímo srovnávajících léčbu detemirem a glarginem. Ve studii porovnávající podávání těchto dvou bazálních inzulinů u diabetiků 1. typu v režimu bazalbolus (detemir podáván dvakrát denně, glargin jednou denně) došlo při léčbě detemirem k nárůstu hmotnosti o 0,5 kg, při léčbě glarginem 1,0 kg, rozdíl mezi skupinami však nebyl statisticky signifikantní. V jiné studii byla tato dvě dlouhodobá analoga přidávána k perorálním antidiabetikům, detemir byl podáván jednou či dvakrát denně, glargin jednou denně.

Nárůst hmotnosti byl v porovnání s obdobnými studiemi v obou skupinách vyšší, přičemž dosáhl 3,9 kg při léčbě glarginem a 3,0 kg při léčbě detemirem (p = 0,012). Pacienti, kteří užívali detemir pouze jednou denně, přitom zvýšili svoji hmotnost jen o 2,3 kg. Vzhledem k uvedeným údajům z přímých i nepřímých srovnání inzulinů detemir a glargin se nemůžeme spokojit s vysvětlením omezení hmotnostního přírůstku pouze vlivem snížení rizika hypoglykémií. Svoji pozitivní roli by mohla jistě sehrávat omezená variabilita farma kologického účinku inzulinu detemir, jsou však zkoumány i jiné mechanismy.

Dalším z nich, který by mohl vysvětlit příznivé působení inzulinu detemir na hmotnost pacientů, je odlišný poměr hepatálního a periferního účinku oproti NPH, jehož je dosahováno vzhledem k odlišné distribuci do cílových tkání ovlivněné vysokou vazbou detemiru na plazmatický albumin. V šestnáctihodinovém euglykemickém clampu28 byly tyto inzuliny porovnávány v působení na jaterní produkci glukózy, její periferní utilizaci a periferní lipogenezi a lipolýzu.

Při užití ekvipotentních dávek obou preparátů z hlediska dosažené glykémie bylo patrno výraznější působení inzulinu detemir na jaterní produkci glukózy ve srovnání s NPH, naopak působení detemiru na zvýšení periferní lipogeneze bylo oproti NPH méně výrazné. Tento nález podporuje hypotézu o "fyziologičtějším" poměru jaterního a periferního efektu inzulinu Levemir ve srovnání s NPH, který má dopad i na omezený hmotnostní přírůstek při této léčbě.

Vysoká vazba na albumin je pokládána i za příčinu vyššího působení inzulinu Levemir v CNS. U myší29 vyvolává inzulin detemir oproti NPH časnější a výraznější fosforylaci substrátu inzulinového receptoru 2 (IRS2) v hypothalamu, u lidí s nadváhou stimuloval insulin detemir betaaktivitu v šedé kůře mozkové, zatímco NPH byl neúčinný. Přitom narůstá množství důkazů o úloze inzulinu jako přenašeče signálu sytosti s dopadem na vývoj hmotnosti. Porucha tohoto signálního systému v CNS či jeho rezistence na inzulin jsou považovány za jednu z příčin hmotnostního přírůstku u diabetu. 30 Díky vyššímu účinku na CNS by mohl inzulin detemir tuto rezistenci prolomit, a tím redukovat riziko hmotnostního přírůstku.

Závěr

Použití inzulinu detemir představuje novou příležitost ke zlepšení kontroly hmotnosti u pacientů vyžadujících inzulinoterapii. Přes trvající diskusi o podílu jednotlivých patofyziologických mechanismů vedoucích k omezení nárůstu hmotnosti máme již k dispozici širokou škálu konzistentních výsledků dokumentujících tento dopad v klinické praxi.

Kasuistika

Šedesátiletý diabetik 2. typu byl poprvé vyšetřen v naší am - bulanci v roce 2000 vzhledem k nově zjištěné dekompenzaci s glykémií 14,6 mmol/l a glykosurií 48 g/den. Do té doby byl léčen tři roky v ambulanci praktického lékaře kombinací léků Minidiab a Glucophage.
Pozitivní rodinná anamnéza: otec zemřel v 65 letech na komplikace diabetu, čtyři sestry léčeny pro diabetes mellitus.

Hmotnost 87,5 kg při výšce 168 cm. Po vyšetření byla zjiště - na hypertenze a dyslipidémie, glykémie na lačno 9 - 12 mmol/l.
Nejprve byla navýšena dávka Minidiabu a ještě v roce 2000 změněna na Diaprel s Glucophage. Přes postupné zvyšování dávek se glykémie na lačno pohybovaly v rozmezí 10 - 15 mmol/l, hmotnost byla 87 kg.

Pacient opakovaně odmítal zahájení inzulinoterapie. K té se pacienta podařilo přesvědčit až v říjnu 2005. Byla zahájena léčba kombinací Actrapid 7 - 5 - 5 j., Insulatard 0 - 0 - 0 - 4 j. v kombinaci s Gluco - phage 3× 1 000 mg. HbA1c 7,1 % dle DCCT, hmotnost 87 kg.

V průběhu roku 2006 se po postupném zvyšování dávek inzulinu při dávkování Actrapid 12 - 10 - 10 j., Insulatard 0 - 0 - 0 - 14 j., Glucophage 3× 1 000 mg podařilo pacienta rela - tivně dobře kompenzovat (HbA1c 4,3 % dle IFCC).

V roce 2007 se HbA1c zvýšil na 6,4 %, hmotnost na 92,5 kg. Vzhledem k vyšším postprandiálním glykémiím byl pacient převeden v listopadu 2007 z kombinace Actrapid 12 - 8 - 10 j., Insulatard 0 - 0 - 0 - 19 j. na NovoRapid 13 - 9 - 11 j. a Insulatard 0 - 0 - 0 - 20 j., dávka Glucophage nezměněna.

V lednu 2008 bylo docíleno koncentrace HbA1c 5,5 %, přetrvávaly však ranní hyperglykémie 9 - 11 mmol/l, hmot - nost se zvýšila na 96 kilogramů.

V květnu 2008 pacient po svévolném snížení dávky metfor - minu na 3× 500 mg při dávkování NovoRapid 20 - 12 - 11 j., Insulatard 0 - 0 - 0 - 16 j. výrazně zvyšoval svou hmotnost až na 100,5 kg. Ranní glykémie byly 15,2 mmol/l, HbA1c 9 % dle IFCC. Vzhledem k neuspokojivé kompenzaci byla zahá - jena léčba inzulinem Levemir v dávkování 0 - 0 - 0 - 24 j. a na - vrácena dávka Glucophage 3× 1 000 mg.

V září 2008 se kompenzace zlepšila - HbA1c 5,4 %, hmot - nost 96 kg.
Při poslední kontrole v březnu 2009 byl HbA1c 5,4 %, pro - fily 6,5... 7,3... 6,5... 7,4... 5,9... 6,9... 5,3, hmotnost 88 kg (při dávkování NovoRapid 19 - 9 - 9 j., Levemir 0 - 0 - 0 - 20 j., Glucophage 3× 1 000 mg).

Diskuse a závěr

U pacienta s diabetem 2. typu dochází po zahájení inzulinoterapie k výraznému zlepšení kompenzace, ale nárůstu hmotnosti při postupném zvyšování celkové dávky inzulinu. Přidání krátkodobého analoga přináší zlepšení kompenzace, ale s narůstající hmotností (během osmi let léčby inzulinem + 13 kg) dochází k opětovnému zhoršení. Dlouhodobější trend ke zlepšení je nastartován až náhradou NPH inzulinu analogem Levemir, kdy dochází při současné léčbě plnou dávkou metforminu k výraznému poklesu hmotnosti (- 12 kg během 10 měsíců) a současně ke zlepšení kompenzace diabetu.

TABULKA: Tab. 1 Klinické studie s detemirem u diabetiků 1. typu

Studie Počet T rvání studie Změny hmotnosti
pacientů (týdny) Detemir (kg) NPH (kg) R ozdíl ve změně hmotnosti p
Vague, et al. 448 24 - 0,2 +0,7 - 0,9 < 0,001
De Leeuw, et al. 316 52 - 0,1 +1,2 - 1,3 < 0,001
Standl, et al. 288 24 - 0,3 +1,4 - 1,7 0,002
Russel-Jones, et al. 747 24 - 0,23 +0,31 - 0,5 0,024
Home, et al. 408 16 +0,02 (S + V) +0,86 - 0,8 0,006
+0,24 (S + N) - 0,6 0,04
Pieber, et al. 400 16 - 0,6 (S + V) +0,7 - 1,3 < 0,001
+0,1 (S + N) - 0,6 0,05
Hermansen, et al. 595 18 - 0,95 +0,07 - 1,02 < 0,001

S + V - bazální inzulin před snídaní a před večeří.
S + N - bazální inzulin před snídaní a na noc.

TABULKA: Tab. 2 Klinické studie s detemirem u diabetiků 2. typu

Studie Počet Trvání studie Změny hmotnosti
pacientů (týdny) Detemir (kg) NPH (kg) R ozdíl ve změně hmotnosti p
Haak, et al. 448 26 +1,0 +1,8 - 0,8 0,017
Rašlová, et al. 316 22 +0,5 +1,13 - 0,63 < 0,038
Hermansen, et al. 475 24 +1,2 +2,8 - 1,6 < 0,001

Zdroj: Medicína po promoci