Léčba mCRC – mírný, avšak setrvalý pokrok

Dobrá spolupráce ovlivní další osud onkologického pacienta mnohdy více než jednotlivý lék nebo jednotlivá terapeutická procedura, byť by byly správně indikované. Právě důraz na multidisciplinární a individualizovaný přístup je hlavním pojícím prvkem konference PragueOnco, jejíž třetí ročník proběhl v lednu v Praze. Už v minulých ročnících se přitom ukázalo, že tato akce má potenciál přitáhnout do České republiky špičkové řečníky jednotlivých onkologických subspecializací.

Z renomovaných odborníků na léčbu kolorektálního karcinomu loni do Prahy přijel prof. Eric Van Cutsem, letos prof. Hans‑Joachim Schmoll z německé Univerzity Martina Luthera v Halle‑Wittenbergu. Ten v rámci úvodního bloku hovořil o změnách ve strategii léčby pokročilého onemocnění. V úvodu svého sdělení zmínil zlepšující se celkové přežití, ke kterému dochází téměř kontinuálně během posledních dvaceti let. Tento pokrok byl zpočátku tažen nástupem cytotoxických léků, především 5‑fluorouracilu, irinotekanu a oxaliplatiny. „Nejlepšího přežití přitom dosahují nemocní léčení všemi třemi léky,“ uvedl prof. Schmoll. V současné době je za tímto pokračujícím zlepšením především vstup cílené terapie do všeobecné praxe a rozšíření chirurgie jaterních a plicních metastáz. Zásadní změnu znamenají zvláště jaterní resekce. „Ty přinášejí vyléčení pro některé pacienty a prodloužení života pro mnohé,“ řekl prof. Schmoll.

Resekce jaterních metastáz je dnes metodou volby

Jaterní metastázy se přitom vyvinou u 60 % nemocných s kolorektálním karcinomem. Přibližně 25 % tvoří synchronní metastázy, tedy ty, které jsou diagnostikovány společně s primárním kolorektálním karcinomem, dalších 30 až 35 % je detekováno v průběhu dalšího onemocnění, většinou během prvních dvou let. Radikální jaterní resekce s podáním protinádorové terapie je dnes metodou volby, která vede v současné době k pětiletému přežití u více než 50 % pacientů.

Současná situace ve farmakoterapii metastazujícho kolorektálního karcinomu je podle prof. Schmolla rozdílná oproti tomu, jak vypadá algoritmus například u pokročilého karcinomu ledviny. „Tam přibývá nová látka pro cílenou terapii každých několik měsíců, u karcinomu kolorekta jsou kromě konvenční chemoterapie k dispozici pouze tři léky – bevacizumab, cetuximab a nejnověji panitumumab.“

Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti VEGR (vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru). „Tento lék více ovlivňuje stromální buňky než buňky samotného nádoru. Mohli bychom jej považovat za chemosenzitizér, který prodlužuje a zlepšuje účinnost chemoterapie s relativně málo nežádoucími účinky.“ Cetuximab a panitumumab jsou pak cíleny proti EGFR (receptoru epidermálního růstového faktoru). Dnes je již nesporné, že účinnost těchto dvou protilátek je podmíněna stavem mutace K‑ras. Anti‑EGFR terapie je účinná pouze u tumorů bez přítomnosti této mutace – tedy tzv. wild type K‑ras nádorů, které se však vyskytují u cca 60 % nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem.

Prof. Schmoll hovořil o některých studiích, jež se týkaly účinnosti cetuximabu v závislosti na stavu K‑ras. Šlo především o studii CRYSTAL. Z počtu 1 198 pacientů v této studii bylo možno vyhodnotit stav mutace K‑ras u 1 063, tedy u 89 procent. Pacienti (316 ve skupině) bez mutace K‑ras dosáhli při terapii cetuximabem v kombinaci s režimem FOLFIRI celkové doby přežití s mediánem 23,5 měsíce a doby do progrese onemocnění s mediánem 9,9 měsíce. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 57,3 % těchto nemocných. Ve druhé skupině zahrnující 350 pacientů rovněž s wild type K‑ras nádorem, ale léčených pouze v režimu FOLFIRI, byl medián celkové doby přežití 20 měsíců a doby do progrese onemocnění 8,4 měsíce. Odpověď na léčbu byla zaznamenána ve 39,7 % případů. U pacientů s mutací K‑ras byly výsledky signifikantně horší. Medián celkové doby přežití byl 16,2 měsíce v režimu cetuximab + FOLFIRI (214 pacientů), resp. 16,7 pouze s FOLFIRI (183 pacientů). Doba do progrese onemocnění byla 7,4, resp. 7,7 měsíce a léčebné odpovědi bylo dosaženo v 31,3, resp. 36,1 % případů.

Studie CELIM byla (vedle studie OPUS) další prací, jež potvrdila klinický benefit přidání cetuximabu k chemoterapii v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Soustředila se na účinnost cetuximabu v kombinaci s režimy FOLFIRI nebo FOLFOX v léčbě pacientů s neresekovatelnými jaterními metastázami. U 79 % pacientů s wild type K‑ras došlo při léčbě cetuximabem k významnému zmenšení velikosti a rozsahu metastáz. To následně umožnilo provést jejich resekci u 43 % pacientů, z nichž 34 % pacientů mohlo dokonce podstoupit resekci kompletní.“

Limity amerických doporučených postupů

Podle prof. Schmolla je pro většinu pacientů nejlepší léčbou první linie kombinovaná terapie. „Není na co čekat. Jen polovina nemocných vůbec pokračuje v druhé linii léčby. Celkový stav pacientů bývá na začátku léčby nejlepší, a tedy dává největší naději, že budou tolerovat více léků a větší toxicitu. Můžeme také více počítat se synergickým účinkem jednotlivých látek, ten může být později ztracen kvůli rozvoji kolaterální rezistence. Ve své denní praxi však řešíme otázku, jakou kombinaci pro jakého pacienta.“ I v této oblasti samozřejmě existují doporučené postupy. „Pokud se ale podíváme na guidelines NCCN (National Comprehensive Cancer Network), mnoho nám nepomůže. Podle mého názoru nejsou příliš použitelné, v podstatě jen vypočítávají, co je k dispozici,“ řekl prof. Schmoll s tím, že větší oporu nyní dává recentní konsensus příslušné pracovní skupiny při ESMO z roku 2011. Z hlediska léčby první linie tento dokument dělí pacienty do čtyř skupin – při této stratifikaci hrají zásadní roli hodnocení celkového stavu pacienta (tedy odhad, do jaké míry bude tolerovat agresivní léčbu) a resekabilita metastáz. V první skupině jsou ti nemocní, u nichž je možné metastázy ihned resekovat. Cílem léčby je v takovém případě vyléčení a v úvahu připadá maximálně středně intenzivní chemoterapie (režimem FOLFOX na základě výsledků klinecké studie EORTC perioperační chemoterapie), případně postup s iniciální chirurgickou resekcí bez úvodní chemoterapie, která je aplikovaná po resekci. V druhé skupině jsou především ti, u kterých je naděje na dosažení resekalibility po indukční (konverzní) léčbě. Cílem je co nejrychlejší zmenšení nádoru za přijatelných nežádoucích účinků, aby byl výkon možný co nejdříve – zejména kvůli nárůstu hepatotoxicity při prolongovaném podání cytostatik. Na místě je zde maximálně aktivní kombinační léčba hned od začátku. U pacientů s mnohočetnými metastázami, jejichž stav však umožňuje intenzivní terapii, je doporučena aktivní kombinační léčba minimálně dvěma léky. Poslední skupinu tvoří nemocní s generalizovaným onemocněním, kde není možné přistoupit k intenzivní terapii. Na místě je zde sekvenční přístup zahájený monoterapií, případně kombinací dvou léků s nízkou toxicitou, alternativou je watchful waiting. Kromě skupiny nemocných vhodných pro okamžitou resekci se všude v tomto algoritmu uplatňují nové cílené léky. Jedním z hlavních faktorů pro volbu mezi nimi je samozřejmě přítomnost K‑ras mutace a také rychlost nástupu účinku. Podle prof. Schmolla například u indukční léčby s cílem dosažení resekability němečtí odborníci upřednostňují při divokém K‑ras cetuximab, právě kvůli rychlému efektu. Při mutaci K‑ras nebo neznámém stavu je základní volbou kombinovaný režim s bevacizumabem. Moderní režimy se zařazením monoklonálních protilátek pro cílenou léčbu umožňují radikálně operovat až o 15 % nemocných více. Jde o pacienty, u nichž by jinak resekce metastáz nebyla možná a kteří by byli bez šance na dlouhodobý efekt. Přežití je přitom srovnatelné s tím, jehož se dosahuje u primárně resekovatelných metastáz.

Otázkou zůstává, jaký je optimální partner pro cílenou biologickou léčbu. Pro bevacizumab je to jak FOLFIRI, tak FOLFOX a součástí režimu může být i perorální fluoropyrimidin (kapecitabin). Pro cetuximab někteří upřednostňují FOLFIRI, ale FOLFOX je podle prof. Schmolla též dobrým partnerem. Součástí kombinovaného režimu s cetuximabem (na rozdíl od bevacizumabu) by neměl být perorální fluoropyrimidin (kapecitabin).

Pipeline u kolorektálního karcinomu není prázdná

I když se nedá říci, že by u kolorektálního karcinomu byl nástup vlny nových léků „na spadnutí“, přece jen pipeline farmaceutických společností není prázdná. V závěru svého sdělení proto prof. Schmoll hovořil také o předpokladech pro nejbližší budoucnost. „Určité naděje jsme spojovali s cediranibem, ty se však nenaplnily. Tento tyrosinkinázový inhibitor byl ve studiích stejně efektivní jako bevacizumab, avšak toxičtější. Určitou alternativou k bevacizumabu může být aflibercept, studie druhé fáze ukazují, že je aktivní i u pacientů bevacizumabem předléčených. Relativně daleko již jsou léky zaměřené na další mutace – ať už jde o vemurafenib, inhibující mutaci BRAF nebo perifosin zacílený na PI3K. Tento vývoj naznačuje, že do budoucna bude stoupat důležitost molekulárně genetické diagnostiky u každého nemocného.“

Zdroj: Medical Tribune