Léčba metforminem z pohledu nefrologa

Metformin je doporučován jako lék první linie k farmakoterapii diabetu 2. typu. Jde o léčivo s dobrým antihyperglykemickým účinkem vedoucím mimo jiné ke snížení rezistence na inzulin. Další výhodou je nízká cena, dlouhá zkušenost, velmi dobrá tolerance u většiny nemocných – zvláště po zavedení forem s prodlouženým uvolňováním, rovněž jsou diskutovány další potenciální přínosy (např. protinádorový účinek). Významné je i to, že metformin v monoterapii nevede k riziku hypoglykémie.

V současnosti jde o jediného zástupce biguanidů, ostatní léky z této lékové skupiny se přestaly používat pro zvýšené riziko laktátové acidózy. Přestože se občas setkáváme s laktátovou acidózou i při terapii metforminem (tzv. MALA – metformin‑associated lactic acidosis), jde o vzácnou situaci, jíž se dá předejít správnou indikací metforminu a dodržením bezpečnostních opatření. Riziko podávání metforminu nemocným s chronickým onemocněním ledvin se přehodnocuje, ještě recentně byl metformin považován za kontraindikovaný v případě odhadované glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² (1 ml/s), aktuálně se považuje pokračování v terapii metforminem za možné až do eGFR 30 ml/min/1,73 m². Je tedy možné pokračovat v léčbě až na hranici stadia CKD G4. Výsledky této praxe, zakotvené již v doporučeních nefrologických a diabetologických společností, byly podpořeny již více výzkumy. Například podle velké nedávné retrospektivní analýzy provedené v USA se nepodařilo prokázat žádnou signifikantní asociaci mezi terapií metforminem a laktátovou acidózou u nemocných s eGFR > 30 ml/min/1,73 m². V kohortě autorů Lazarus a spol. bylo zahrnuto více než 75 000 nemocných s věkovým průměrem 60,4 roku, z toho 51 procent žen. Během téměř šestiletého sledování bylo zaznamenáno 2 335 hospitalizací, což nepředstavovalo nárůst vůči kontrolní skupině nemocných léčených jinými farmakologickými prostředky (deriváty sulfonylurey, inzulinem). Ani podle údajů z databáze Cochrane (2006) není při terapii metforminem zvýšeno riziko oproti antidiabetické léčbě vedené jinými prostředky.

Nejvyšší riziko laktátové acidózy bylo při poklesu eGFR na hodnotu < 30 ml/min/1,73 m². Jako mnohem významnější než aktuální odhadovaná funkce ledvin se zdá dodržení dalších bezpečnostních opatření: správně identifikovat pacienty, kteří jsou ve vyšším riziku laktátové acidózy (jakékoli stavy predisponující k akumulaci laktátu, např. chronická hypoxie při chronickém srdečním nebo respiračním selhání, nádorová onemocnění).

Dále je třeba nemocného poučit, aby přestal užívat metformin v případě horečnatých infektů, exacerbace chronického zánětu, před zvýšenou tělesnou námahou (např. před sportovními akcemi jako delší běh, cyklistický závod) nebo třeba i před plánovaným alkoholickým excesem.

Riziko představuje i dehydratace a opatrnosti je třeba, pokud je zahajováno podávání jiné medikace, např. diuretik nebo gliflozinů nebo je aplikována kontrastní látka při CT nebo např. koronární angiografii. Z nefrologického hlediska je nutné upozornit na dobře známé riziko průjmu v prvních dnech léčby, který vede k přerušení terapie části nemocných. Tomu se dá mnohdy předejít podáváním formy s prodlouženým uvolňováním (XR), přičemž by nemocný měl být upozorněn na možnost pasáže tabletové matrix zažívacím traktem. Další možností, tentokrát off‑label, je podávání přípravku s uhličitanem vápenatým (calcium carbonicum) nebo kombinovaného přípravku s vápníkem a vitaminem D po několik prvních dní terapie metforminem. Jde zároveň o postup využívaný infekcionisty k léčbě průjmu různé etiologie, protože calcium carbonicum vede k zahuštění střevního obsahu. S výhodou je tedy možné tento postup aplikovat při zahájení léčby metforminem, není zde žádné riziko, samozřejmě s výjimkou známé hyperkalcémie.

Jsou však k dispozici nové poznatky týkající se dalších bezpečnostních aspektů metforminu, které jsou nezávislé na funkci ledvin. Jde o riziko centrální a periferní neuropatie, které u nemocných s diabetem někdy vede k mylné diagnóze „diabetická neuropatie“ a k zahájení podávání vitaminů skupiny B, v horším případě antiepileptik typu gabapentinu nebo pregabalinu se všemi důsledky (somnolence, útlum, zvýšené riziko dopravní nehody).

Podkladem tohoto neurotoxického účinku metforminu je deficit vitaminu B₁₂, který je pozorován již po několika měsících léčby u řady nemocných, pokud je na tuto možnost pomýšleno. Lze tedy doporučit starou neurologickou poučku, podle níž je vhodné při jakýchkoli nejasných neurologických symptomech (v tomto případě parestezie, kognitivní dysfunkce) vyšetřit koncentraci vitaminu B₁₂.

Vitamin B₁₂ se velmi špatně vstřebává po perorálním podání (cca 1 %), proto je nutné v případě deficitu zahájit i.m. aplikaci formou injekcí s cyanokobalaminem.

Podkladem popsaného jevu není přímý neurotoxický účinek, ale nepříznivý vliv metforminu na resorpci vitaminu B₁₂.

Metformin je stále častěji předepisován i praktickými lékaři. Je nutné upozornit na nutnost provádění ročních kontrol renálních funkcí, a to nejen pomocí stanovení sérové koncentrace kreatininu, ale i odhadu glomerulární filtrace některým z preferovaných vzorců (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD‑EPI], Lund‑Malmö) atd.

Závěrem lze konstatovat, že metformin představuje nadále první volbu při terapii diabetu 2. typu a že aktuální doporučení zahrnují rozšíření indikací i na stadia chronického onemocnění ledvin CKD G3a a G3b, při dalším poklesu renálních funkcí je již podávání metforminu spojeno s vyšším rizikem laktátové acidózy. Jako nejvýznamnější z hlediska prevence této komplikace se zdají další bezpečnostní opatření a podrobné poučení pacienta.

Literatura

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient‑centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364–1379.

2. Boussageon R, Supper I, Bejan‑Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta‑analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2012;9:e1001204.

3. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta‑analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13:221–228.

Zdroj: MT