Léčba NSCLC se zaměří na genovou mutaci

V režimu vysoce inovativního léčivého přípravku získal od 1. března 2014 úhradu z veřejného zdravotního pojištění nový lék s názvem Xalkori (crizotinib), určený k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů s translokací genu EM L4‑ALK. Jeho výrobce, společnost Pfizer, uspořádala u příležitosti uvedení na český trh odborné sympozium, které se zaměřilo na nejnovější trendy v terapii metastatického NSCLC a na praktická témata z této oblasti.

Crizotinib nabízí novou, personalizovanou léčebnou možnost pacientům s uvedenou speciální mutací genu. Jedná se přibližně o čtyři až pět procent z celkového počtu pacientů s diagnostikovaným nemalobuněčným karcinomem plic. Laboratorní diagnostika pacienta vhodného na léčbu přípravkem Xalkori (tzn. detekce přestavby genu EML4‑ALK) se provádí pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Další vhodnou metodou zejména pro screening je imunohistochemie (detekce cílového proteinu pomocí specifické protilátky).

Co ukázaly studie

Přípravek Xalkori byl zaregistrován na základě dvou jednoramenných studií Profile 1001 a Profile 1005, ve kterých se prokázal dosud nevídaný účinek crizotinibu (ORR 61 %, resp. 53 %), medián PFS byl 9,7 měsíce, resp. 8,5 měsíce. O těchto údajích hovořila prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., přednostka Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno‑Bohunice: „Účinnost crizotinibu se potvrdila srovnávací studií fáze III Profile 1007 (crizotinib vs. chemoterapie ve 2. linii léčby NSCLC). V této studii byla objektivní odpověď crizotinibu více než třikrát vyšší než u chemoterapie. Medián PFS byl více než dvakrát delší, doba do zhoršení příznaků byla u crizotinibu čtyřikrát delší než u chemoterapie.“ Dále také prof. Skřičková uvedla, že Xalkori má standardní dávkování: dvakrát denně 250 mg, které lze snížit na dvakrát denně 200 mg. Nejnižší dávka je jednou denně 250 mg.

Na koho Xalkori míří

Nový lék je určen k terapii dospělých pacientů s dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivitou anaplastické lymfomové kinázy (ALK). Crizotinib je selektivní nízkomolekulární inhibitor receptorové tyrosinkinázy ALK a jejích onkogenních variant (ALK fúze a vybrané ALK mutace). Aktivace ALK genu je popisována u několika druhů lidských nádorů – NSCLC, zánětlivého myofibroblastického tumoru, neuroblastomu a difuzního velkobuněčného B‑lymfomu. Předpokládá se, že ALK zprostředkovaná signalizace by se mohla podílet na progresi těchto nádorů. Nejrozšířenějším ALK fúzním genem u NSCLC je EML4‑ALK, vyskytující se v několika variantách.

Šance i výzva pro moderní patologii

Laboratorní diagnostice ALK pozitivních karcinomů plic věnoval svou přednášku prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., z Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. „Patolog musí být partnerem klinika. Společnost českých patologů ČLS JEP vydala před nedávnem Doporučený postup pro histologické vyšetření karcinomu plic, který zahrnuje i konsensus pro testování ALK: Stanovení ALK bude prováděno pomocí imunohistochemie (IHC) a FISH. Vyšetření pomocí IHC lze dostatečně spolehlivě provádět pouze u histologických vzorků, případně cytobloků. Vyšetření ALK bude prováděno automaticky u stejných typů nádorů jako dosavadní vyšetřování mutací EGFR, tedy u adenokarcinomů, NSCLC (spíše adenokarcinomů) a NSCLC NOS, ve stejných referenčních laboratořích jako EGFR. Při nedostatku vzorku bude upřednostněno vyšetření EGFR. Vyšetření ALK bude provádět výhradně plně kvalifikovaný patolog,“ vypočítává prof. Ryška. Nejčastěji potom přichází na řadu screening metodou IHC a v případě pozitivity konfirmační test metodou FISH.

Současné zkušenosti s crizotinibem v České republice

„Xalkori je vysoce inovativní lék s geneticky přesně vymezenou indikací, patří tedy mezi personalizovanou léčbu,“ řekl prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc, „u této skupiny nemocných je účinný a dobře tolerovaný. Vyšetřování se řídí mezioborovým konsensem. Při rezistenci bude v budoucnu možné podávat další účinné látky. Od letošního března má u nás i v ostatních pneumoonkologických centrech konečně crizotinib stanovenu úhradu. V rámci testování bylo k listopadu minulého roku zjištěno následující: Z 302 vzorků v Plzni bylo sedm pozitivních (léčeni dva nemocní), z 51 vzorků v Brně byly čtyři pozitivní (léčeni dva nemocní), z 256 vzorků u nás v Olomouci jich bylo pět pozitivních (léčíme tři nemocné). Z celkového počtu 609 vzorků jich bylo pozitivních šestnáct (2,6 %) a terapii zatím podstoupilo pouhých sedm pacientů (1,1%). Doposud se netestovali všichni potenciální pacienti. U některých pozitivních pacientů podávání schváleno nebylo. Na podání ve 2. linii NSCLC čekají v ČR další pacienti s prokázanou EML4‑ALK mutací, kteří se zatím léčí v první linii chemoterapie. V České republice bylo zatím léčeno čtrnáct pacientů (devět mužů a pět žen); jejich průměrný věk byl 64 let v rozpětí od 33 do 68 let života. Šest z nich byli nekuřáci, šest bývalí a dva současní kuřáci. U 72 % z nich bylo dosaženo objektivní odpovědi nebo stabilizace nemoci. Střední doba podávání byla 11 měsíců. Vedlejší účinky léčby byly minimální, hodnocené jako stupeň 1 a 2.“

Molekulárně cílená terapie

Prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., přednosta Klinika pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň, hovořil o zkušenostech s crizotinibem na svém pracovišti: „Molekulárně cílená terapie přináší významné zlepšení kvality i délky života u nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic. Kromě již dokumentovaného přínosu erlotinibu a gefitinibu u nemocných se senzitivními mutacemi EGFR se jako další účinný lék prezentuje crizotinib v léčbě nemocných s NSCLC s translokacemi genu ALK. Oba dva naši nemocní v současné době žijí. První žije 5 let a 10 měsíců od stanovení diagnózy adenokarcinom plic stadia IV. Délka trvání léčby byla 22 měsíců, doba do progrese onemocnění 18 měsíců. Pacient dosud žije a doba od zahájené léčby dosud je 32 měsíců. Pro progresi nálezu v CNS podstoupil pacient radioterapeutickou léčbu a chemoterapii. Nyní zvažujeme možnost podání studijního preparátu cílené terapie další generace.

Druhý nemocný žije zatím 2 roky a 11 měsíců od stanovení diagnózy adenokarcinomu plic ve stadiu IV. Léčbou crizotinibem jsme dosáhli parciální remise. Čas do progrese nemoci na léčbě crizotinibem byl 15 měsíců, celkové přežití od zahájení léčby crizotinibem je toho času 26 měsíců. Nemocný je v dobrém stavu s normální kvalitou života, sportuje, přes vědomí nitrohrudní progrese nádoru zatím další navržené možnosti léčby odmítá.“

Vlastní zkušenosti s crizotinibem ukázaly na několika kazuistikách také MUDr. Leona Koubková z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole a prim. MUDr. Marcela Tomíšková z Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno‑Bohunice. MUDr. Koubková informovala o testování ve FN Motol v době od listopadu 2011 do března letošního roku, kdy bylo vyšetřeno 14 pacientů na zlom ALK – FISH. Tři pacienti byli pozitivní. Od dubna 2014 provádějí v této nemocnici screeningové vyšetření zlomu ALK – IHC. U jednoho pacienta byl zjištěn zlom v oblasti genu ROS1. První pacient s translokací genu ALK zahájil léčbu v červnu roku 2012; dle PET/CT bylo v září 2012 dosaženo kompletní remise, která při pokračující léčbě trvá. Primářka Tomíšková referovala o zkušenostech s léčbou crizotinibem v pneumoonkologickém centru FN Brno: „Léčba crizotinibem (Xalkori) je indikována u nemocných s pokročilým nemalobuněčným bronchogenním karcinomem po selhání předchozí onkologické léčby a současně s průkazem mutace genu EML4‑ALK relevantními molekulárněgenetickými metodami (FISH, RT‑PCR). Musíme mít k dispozici dostatečné množství tkáně k morfologické diagnostice, imunohistochemické a mutační analýze. Vyšetření je třeba provést v době diagnózy a v případě nepřítomnosti aktivačních mutací genu EGFR.“

Další pozitiva

Crizonitib funguje rovněž jako inhibitor receptoru pro růstový faktor hepatocytů. V závislosti na koncentraci inhibuje kinázové aktivity ALK a c‑MET. Crizotinib je současně silně selektivním inhibitorem růstu a vyvolává apoptózu buněk s fúzí ALK, EML4‑ALK a NPM‑ALK.

Úhradové podmínky

Přípravek je hrazen pouze při použití ve specializovaných nemocničních centrech ve druhé a další linii léčby NSCLC, a to za těchto úhradových podmínek: léčivý přípravek je indikován u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfomové kinázy a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST a indikován u pacientů v celkovém stavu (PS) 0–2 dle ECOG.

Nejen účinný, ale i bezpečný

Klinické studie potvrdily dobrý bezpečnostní profil crizotinibu, jeho účinnost a schopnost prodloužit dobu přežití bez progrese. Díky svému pozitivnímu bezpečnostně‑rizikovému profilu bude významným přínosem v léčbě NSCLC. V oblasti léčby metastatických NSCLC představuje crizotinib obrovský pokrok. Pacientům přináší orálně aplikovanou léčbu, která je schopná nádor zmenšit a signifikantně tak oddálit progresi onemocnění. Tento přípravek tak přispívá k dalšímu rozvoji personalizované medicíny u ALK pozitivních pacientů.

Zdroj: