Léčba PAH založena na důkazech i zkušenostech

Zůstane-li PAH nerozpoznána a neléčena, velmi rychle progreduje, až nakonec vyústí v pravostranné srdeční selhání a úmrtí. Poslední poznatky ukazují na rychlou progresi – pokud není včas zahájena účinná léčba – dokonce i u nemocných s počáteční pouze mírnou symptomatologií. Trajektorie vývoje choroby se mohou v určitém rozpětí lišit, bez léčby je však nicméně jednoznačně nepříznivá a nezvratná.

Stále hlubší pochopení základních patogenetických mechanismů totiž vedlo i k vývoji několika účinných terapeutických modalit s pozitivním dopadem na vývoj choroby. Vedle počátečních nespecifických přístupů (antikoagulace, blokáda Ca kanálů) jsou to zejména nové, specifické léky – prostacykliny, inhibitory PDE- 5 a zejména antagonisté endotelinových receptorů v čele s duálním antagonistou bosentanem (Tracleer společnosti Actelion). A právě tato společnost také v rámci nedávného Výročního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který se uskutečnil začátkem září 2008 v Mnichově, uspořádala symposium nazvané Optimální péče o nemocné s plicní arteriální hypertenzí: založena na důkazech – podpořena zkušenostmi z klinické praxe. Jeho předsedající – J. Behr z mnichovské univerzity a N. Galiè z univerzity v Bologni – i řečníci – M. Beghetti (Univerzita Ženeva), S. Gibbs (Imperial College v Londýně) a M. Hoeper (Univerzita v Hannoveru) – patří k předním osobnostem této rychle se rozvíjející oblasti medicíny na pomezí kardiologie a pneumologie, která vzhledem ke svým povzbudivým výsledkům vzbuzuje stále větší pozornost na stránkách odborných časopisů i na fórech největších mezinárodních kongresů. Přinášíme tedy hlavní informace a myšlenky, které v rámci tohoto symposia zazněly.

Dosavadní pokroky nestačí – můžeme dosáhnout více

Nové možnosti léčby zásadně změnily kvalitu i délku života nemocných s PAH; stále ale příliš mnoho případů zůstává nediagnostikováno nebo je diagnostikováno pozdě, což zásadně zhoršuje jejich dlouhodobou prognózu (u 80 % pacientů je onemocnění diagnostikováno ve stadiu III nebo IV dle WHO). Ukazuje se přitom – jak upozornil S. Gibbs –, že lehká symptomatologie nemusí ještě vždy znamenat lehký stupeň onemocnění, neboť i při této mírné symptomatologii a relativně dobré toleranci zátěže může být hemodynamika již významně poškozena. I malé opoždění diagnózy a zahájení léčby může mít proto velmi dramatický dopad na prognózu postiženého.

To vše svědčí pro nutnost včasné diagnózy a včasného zahájení účinné léčby, neboť jen tak lze – a to bez ohledu na výchozí funkční třídu – zabránit zhoršování klinického stavu nebo je výrazně oddálit. A také pro potřebu aktivního screeningu mezi rizikovými skupinami populace a pravidelné hodnocení účinnosti léčby, protože to dovoluje přizpůsobovat ji individuálnímu stavu a potřebám pacienta z hlediska symptomatologie, zátěžové kapacity i hemodynamických parametrů (agresivní a progredující charakter onemocnění někdy vyžaduje titraci dávek, zahájení kombinovaných léčebných schémat ovlivňujících různé patogenetické mechanismy atd.). I když žádná metoda přímého měření progrese k dispozici není, k hodnocení závažnosti onemocnění a účinnosti léčby dobře slouží neinvazivní testy jako šestiminutový test chůze, biomarkery jako NT-proBNP a zobrazovací metody v čele s echokardiografií, v některých případech pak i metody invazivní jako katetrizace. V hodnocení vlivu terapie na dlouhodobý osud pacienta je důležitým parametrem doba do klinického zhoršení, odrážející progresi a morbiditu mnohem přesněji než jakýkoli jiný ukazatel. Jde o kompozit úmrtí, hospitalizace pro PAH, nutnosti eskalace léčby pro zhoršení stavu, nutnosti nasazení epoprostenolu a nutnosti transplantace plic. Proto je také právě tento kompozit užíván jako primární hodnotící ukazatel v klinických studiích.

Co ukázala studie EARLY

Významný pokles plicní cévní rezistence, významný trend ke zlepšení zátěžové kapacity a významné prodloužení doby do klinického zhoršení stavu s poklesem počtu nemocných s přechodem do funkční třídy III/IV po šestiměsíčním podávání duálního antagonisty endotelinových receptorů bosentanu (Tracleer společnosti Actelion). To jsou ve zkratce hlavní výsledky prospektivní, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, mezinárodní multicentrické studie EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdly sYmptomatic PAH patients), která byla jako vůbec první a dosud jediná zaměřena na pacienty s PAH ve stadiu II podle WHO a které pro účastníky symposia shrnul N. Galiè. Jejím cílem bylo jednak podrobněji prověřit možnosti léčby tohoto časného stadia, jednak ověřit bezpečnost a účinnost bosentanu u pacientů v této časné fázi onemocnění. Výsledky byly publikovány v Lancetu (2008;371:2093-2100) a diskutovalo se o nich i na mnichovském kongresu ESC.

Východiskem studie EARLY byla hypotéza, podle níž je účinnost a bezpečnost bosentanu prokázána u plicní arteriální hypertenze těžších stupňů (funkční třída WHO III/IV), méně dokladů však bylo pro asymptomatické období (stupeň II).

Do studie byly proto zařazeni výhradně pacienti ve funkční třídě WHO II; studie EARLY byla první randomizovanou studií zabývající se právě touto populací pacientů. Bylo jich celkem 185 v 52 centrech 22 zemí (92 na placebu, 93 léčeno bosentanem); stojí za zmínku, že k pracovištím s největším náběrem účastníků studie patřila i centra dr. Pavla Jansy na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze a pracoviště dr. Al Hiti v IKEM.

Primárními ukazateli byly změny plicní cévní rezistence a tolerance zátěže (6minutový test chůze), progrese choroby byla hodnocena pomocí sekundárních ukazatelů – doby do klinického zhoršení a dosažené funkční třídy podle WHO.

Studie ukázala v aktivně léčené skupině:

-       statisticky vysoce významný pokles plicní cévní rezistence – oproti placebu o 22,6 % (95% interval spolehlivosti -33,5; -10,0; p < 0,0001);

-       trend (byť statisticky nevýznamný) ke zlepšení ve druhém primárním ukazateli – 6minutovém testu chůze (+11 m v aktivně léčené, -8 metrů v placebové skupině, 95% IS -3,6, 41,8; p = 0,076); jen mírné zlepšení se vysvětluje tím, že pacienti zařazení do studie měli dobře zachovanou zátěžovou kapacitu;

-       významné prodloužení doby do klinického zhoršení stavu, které bylo sekundárním hodnotícím ukazatelem (redukce rizika o 77 %; p = 0,0114); to znamená oddálení progrese onemocnění;

-       významné zlepšení kvality života aktivně léčených pacientů;

-       statisticky významně nižší incidence zhoršení funkční třídy, tedy přechodu z třídy II do III/IV (3,4 v aktivně léčené versus 13,2 % v placebové skupině, p = 0,0285);

-       bezpečnost a dobrou toleranci přípravku, které byly konzistentní s dříve provedenými studiemi.

Účinnost, bezpečnost a snášenlivost bosentanu ve studii EARLY tedy byly srovnatelné jako ve studiích předchozích, podstatné bylo ovšem to, že tentokrát byly prokázány u populace pacientů ve funkční třídě II podle klasifikace WHO – a to vedlo i k nedávnému rozšíření indikace tohoto léku právě na časnější stadia plicní arteriální hypertenze (z III. a IV. stadia i na stadium II podle WHO, tedy na nemocné asymptomatické nebo jen mírně symptomatické, s relativně dobře zachovanou zátěžovou kapacitou) jak v USA, tak v Evropě.

Extenzí studie EARLY je nyní nezaslepené sledování vlivu časné intervence na dlouhodobý osud účastníků studie.

Souhrnně lze říci, že studie EARLY prokázala:

§  Že bez léčby dochází k rychlé progresi PAH dokonce i u nemocných, kteří byli zpočátku asymptomatičtí nebo jen s mírnými symptomy.

§  Že vzhledem k tomu je nutno na PAH myslet častěji (při každé jinak nevysvětlitelné dušnosti) a snažit se nemoc nejen včas diagnostikovat, ale také ji cíleným screeningem (kromě echokardiografie je dnes pro něj k dispozici i hodnocení NT-proBNP) vyhledávat u vysoce rizikových populací, jako jsou nemocní se systémovou sklerózou, onemocněními pojiva, s infekcí HIV, jaterním postižením, příbuzní nemocných atd.

§  Že u postižených je třeba co nejdříve zahájit léčbu a poté pravidelně hodnotit její účinnost, neboť to dovoluje přizpůsobovat ji individuálnímu stavu a potřebám pacienta z hlediska symptomatologie, zátěžové kapacity i hemodynamických parametrů (titrace dávek, zahájení kombinovaných léčebných schémat atd.); i když žádná metoda přímého měření progrese k dispozici není, k hodnocení závažnosti onemocnění a účinnosti léčby dobře slouží neinvazivní testy jako šestiminutový test chůze, biomarkery jako NT-proBNP a zobrazovací metody v čele s echokardiografií, v některých případech pak i metody invazivní jako katetrizace.

§  Že podávání bosentanu snižuje plicní cévní rezistenci a hladinu NT-proBNP, zvyšuje zátěžovou kapacitu, prodlužuje dobu do klinického zhoršení a snižuje počet pacientů přecházejících do vyšších funkčních tříd dle WHO.

Dalším cenným přínosem studie EARLY bylo, že dále přispěla k lepšímu porozumění etiopatogenezi plicní arteriální hypertenze a k rozhodování lékařů při její léčbě a ukázala potřebu časné intervence a její přednosti – při časnější diagnostice a léčbě je možné zpomalit její progresi již v raných stadiích; vzhledem k těmto poznatkům lze tvrdit, že léčba plicní arteriální hypertenze byla až dosud většinou zahajována příliš pozdě.

V budoucnu – léčba PAH ve spojení s vrozenými srdečními vadami

Podobně jako u idiopatické PAH došlo v posledních letech k zásadnímu pokroku i v oblasti plicní hypertenze různých etiologií, mj. i plicní arteriální hypertenze související se systémovou sklerózou, chorobami pojiva, infekcí HIV a také s vrozenými srdečními vadami Eisenmengerova typu (se zkratem mezi systémovým a plicním oběhem). Plicní arteriální hypertenze se vyvine asi u pěti až deseti procent těchto pacientů, a protože se během uplynulého půlstoletí díky pokrokům medicíny významně zvýšil počet dětí s vrozenými srdečními vadami, které přežívají do dospělosti (místo někdejších 10 až 20 % je to dnes 80 až 90 %), roste navzdory setrvalé incidenci vrozených srdečních vad počet těch, kdo s nimi dlouhodobě žijí. Rychlé a zásadní proměny epidemiologie vrozených srdečních vad a demografického profilu pacientů kladou vyšší požadavky na výzkum problematiky vrozených srdečních vad v dospělosti, včetně jejich komplikací, jako je plicní arteriální hypertenze.

M. Beghetti shrnul na symposiu výsledky studie BREATHE-5 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy for pulmonary hypertension-5), která byla první multicentrickou, randomizovanou (2 : 1), dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s úkolem zhodnotit účinky bosentanu na systémovou saturaci kyslíkem, plicní a systémovou hemodynamiku a zátěžovou kapacitu u pacientů s Eisenmengerovým syndromem. Pod pojem Eisenmengerův syndrom spadají vrozené srdeční vady s levopravým zkratem, který postupně vede ke zvýšení průtoku krve plicním řečištěm a zvýšené cévní rezistenci, až se nakonec zkrat mění na pravolevý a porucha se projeví v důsledku přítomnosti neokysličené krve v systémovém řečišti cyanózou. Do studie bylo v patnácti centrech Evropy, Severní Ameriky a Austrálie zařazeno 54 pacientů a randomizováno do skupiny léčené bosentanem (n = 37) nebo placebem (n = 17), a to po dobu šestnácti týdnů. Výsledky publikované v časopisu Circulation prokázaly u této skupiny pacientů jednoznačný terapeutický profit. Je to zjištění o to významnější, že poruchy s Eisenmengerovou fyziologií jsou nejpokročilejší formou plicní arteriální hypertenze vyskytující se v souvislosti s vrozenými srdečními chorobami. U těchto nemocných je ve srovnání s pacienty s jinými formami vrozených srdečních vad mimořádně výrazně zhoršena zátěžová kapacita, dochází i k orgánovému poškození a zvyšuje se riziko předčasného úmrtí. Podávání bosentanu vede u těchto velmi těžkých a obtížně léčitelných pacientů k rychlému zlepšení jak zátěžové kapacity, tak funkční třídy podle WHO. Na základě toho se bosentan stal v současnosti v Evropě jediným schváleným přípravkem pro léčbu PAH související s vrozenými srdečními vadami. Studie BREATHE-5 zcela pozměnila nejen představu, že jde o nemocné stabilní, ale i tu, že nejsou přístupní léčbě. To je mimořádně důležité vzhledem k faktu, že díky úspěšnosti medicíny pacientů s tímto typem vad, kteří přežívají do dospělosti, rychle přibývá.

Kdy sáhnout ke kombinované léčbě?

Dnes jsou známy nejméně tři mechanismy, které se mohou podílet na patogenezi plicní arteriální hypertenze – první ve vztahu k prostacyklinům, druhý související s endotelinem a třetí závislý na NO. V první fázi terapie PAH lze vystačit s jediným přípravkem, ovlivňujícím jednu z uvedených drah;  v Evropě jsou v současné době pro léčbu PAH schváleny prostanoidy epoprostenol, treprostinil a iloprost, inhibitor PDE-5 – sildenafil, antagonisté endotelinových receptorů – ambrisentan a sitaxentan a duální antagonista endotelinových receptorů – bosentan. V dalších fázích však může být vzhledem k progresivnímu charakteru onemocnění vhodné volit kombinovanou léčbu působící současně na více mechanismů, s předpokladem komplementárního či synergického účinku. Tento předpoklad je ovšem nutno prokázat v klinických studiích.

Výsledky některých z nich prezentoval v průběhu symposia M. Hoeper. Kombinace bosentanu se sildenafilem byla hodnocena v programu studií COMPASS. Multicentrická, nezaslepená, nekomparativní prospektivní studie COMPASS-1 byla první klinickou studií zjišťující detailně kardiopulmonální hemodynamické efekty kombinované léčby PAH bosentanem a sildenafilem. Zjistila již za 60 minut poté, co byl k bosentanu přidán sildenafil, statisticky významné zlepšení parametrů hemodynamiky, včetně vysoce významné redukce střední hodnoty plicní cévní rezistence (-15,2 %; 95% IS: -20,8, - 9,6; p < 0,0001) a střední hodnoty celkové plicní rezistence (-13,3 %; 95% IS -17,0, -9,6; p < 0,0001). Kombinace byla velmi dobře tolerována a prokázala, že současná léčba dvěma přípravky s odlišnými mechanismy účinku může přinést pacientům s plicní arteriální hypertenzí synergický efekt.

V dosud probíhající studii COMPASS-2 se hodnotí účinnost této kombinace na morbiditu a mortalitu; primárním hodnotícím ukazatelem byla doba do první příhody nebo do úmrtí. Dále se v placebem kontrolované studii STEP ověřuje účinnost a bezpečnost kombinace bosentanu s iloprostem; kombinace je velmi dobře tolerována a vede k dalšímu zlepšení doby do klinického zhoršení i ke zlepšení funkční třídy dle WHO. A nakonec, v dvojitě slepé, placebem kontrolované studii TRIUMPH, bylo cílem zhodnotit přidání inhalačního treprostinilu buď k bosentanu, nebo k sildenafilu. Na konečné výsledky těchto studii si však ještě musíme počkat.

Zdroj: