Léčba postmenopauzální osteoporózy – novinky v principech i postupech
souhrn
Význam postmenopauzální osteoporózy vede k trvalému zájmu o možnosti její zlepšené diagnostiky a léčby. V diagnostice se čím dále tím více objevuje snaha o individualizaci predikce rizika fraktury a tedy nutnosti léčebného zásahu. Vhodným způsobem se zdá být výpočet metodou Frax. Terapie je intenzivně propojena s pokrokem v poznání patofyziologických a patobiochemických dějů v kostní tkáni. přináší to nejen objasnění mechanismu účinku již používaných léků, a tedy i možnosti jejich účelnějšího nasazování, ale i objevy nových léčebných možností a postupů. Základními léky zůstávají bisfosfonáty, spektrum antiresorpčních přípravků je doplňováno selektivními modulátory estrogenních receptorů a kalcitoninem. Stále více se do popředí dostávají léky osteoanabolické, především deriváty parathormonu a stroncium ranelát. Spektrum perspektivních léčebných postupů je mimořádně široké – od inovace dosavadních látek se zlepšenými účinky (Serm, kalcitonin), přes ovlivnění metabolismu osteoklastů (katepsin K, antisklerostin, denosumab) a transdukčních dějů v osteoblastech (Wnt signalizace, β‑catenin), až k propojení poznatků imunologie a osteologie.
Klíčová slova: postmenopauzální osteoporóza ■ terapie ■ farmakoekonomika ■ bisfosfonáty ■ Serm ■ kalcitonin ■ stroncium ranelát ■ deriváty parathormonu ■ Wnt signalizace
Summary
The importance of postmenopausal osteoporosis results in continued interest in improving the diagnosis and treatment of this disease. Regarding diagnosis, there has been an increasing effort at individualizing prediction of fracture risk and, consequently, the need for intervention. Calculation using FRAX seems to be a suitable approach. Therapy is closely related to advances in our understanding of the pathophysiological and pathobiochemical processes in bone tissue. This helps not only to clarify the mode of action of the currently used drugs and, hence, to use them more effectively but, also, to identify novel therapeutic options and approaches. The mainstay drugs continue to be bisphosphonates; the spectrum of antiresorptive drugs has been extended by selective estrogen receptor modulators and calcitonin. Osteoanabolic agents, primarily parathyroid hormone derivatives and strontium ranelate, are becoming increasingly popular.The range of promising therapeutic options is extremely wide, from innovation of current agents with enhanced effects (SERM, calcitonin), through modulation of osteoclast metabolism (cathepsin K, antisclerostin, denosumab), through modulation of transduction processes in osteoblasts (Wnt signaling, βcatenin), to combining knowledge from immunology and osteology..
Klíčová slova: postmenopausal osteoporosis ■ therapy ■ pharmacoeconomics ■ bisphosphonates ■ Serm ■ calcitonin ■ strontium ranelate ■ parathyroid hormone derivatives ■ Wnt signaling
Úvod
Postmenopauzální osteoporóza je stále více sledovanou a diskutovanou chorobou, a to jak z hlediska zdravotního, tak ekonomického a farmakoekonomického, sociálního, ale i z hlediska vývoje nových léčiv a léčebných postupů, a tedy i zájmů farmaceutických a vývojových firem. Údaje o jejím výskytu se liší a naše často prezentované představy, že může ohrožovat 7–8 % populace, bude pravděpodobně nutné přehodnotit se stoupajícím věkem a přibýváním osob, patřících mezi tzv. starší populaci. V České republice bohužel není počet pacientů s osteoporózou sledován a s velkou pravděpodobností se pohybujeme stále jen ve sledování vršku pomyslného ledovce. Údaje National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III uvádějí, že ve Spojených státech amerických má osteoporózu asi 13–18 % žen. Prevalence postmenopauzální osteoporózy přitom s věkem stoupá, od cca 6 % u pacientek v padesáti letech věku až k více než 50 % u žen starších 80 let.1 Tato zvyšující se incidence je samozřejmě provázena i stoupajícím výskytem komplikací, tedy především zlomenin: u zlomenin krčku femuru od 18,1/10 000 osob ve věku 65–69 let až k 345,8/10 000 osob ve věku 90–94 let.
U klinicky zřetelných zlomenin obratlů pak od 68,2/10 000 osob ve věku 65–69 let až k 313,2/10 000 osob starších 90 let.
ekonomika léčby
Ekonomické vyjádření ve Spojených státech amerických je zcela pregnantní, přesně vyjadřující jak vynaložené náklady, tak náklady kvalitní diagnostikou a léčbou ušetřené, až k ohodnocení snížené kvality života v jejím finančním vyjádření. Na takové studie u nás stále ještě čekáme, především proto, že zatímco náklady na farmakoterapii jsou zcela srovnatelné s náklady na léčbu v jiných státech, tak náklady na léčbu zlomenin jsou zkreslené úhradovým sazebníkem a nedostatečným ohodnocením práce zdravotnických pracovníků; především však chybí ocenění kvality lidského života a jejího snížení v důsledku choroby a jejích následků. I tak je však zcela nepochybné, že náklady spojené s kvalitní a účelně aplikovanou léčbou postmenopauzální osteoporózy jsou náklady vynaložené účelně.
Důležitým faktorem zůstává definice kvalitní a účelně aplikované léčby. Česká republika má pečlivě vypracované „doporučené postupy“,2,3 které se detailně věnují především terapeutickým krokům a výhodám či nevýhodám jednotlivých způsobů léčby. Slabším článkem zůstává správná diagnostika a především výběr těch pacientů, kteří potřebují léčbu nejnaléhavěji. Pokud jde o diagnostiku, stále přetrvává, že dominantním rozhodovacím krokem je měření kostní minerální denzity v osovém skeletu metodou dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA).
Je přitom obecně známo, že hodnota T-skóre byla definována a měla by být používána pro epidemiologické účely, zatímco u nás (ale pro objektivnost je třeba přiznat, že i v mnoha dalších zemích) je rozhodovacím limitem pro podání léku a úhradu léčby. Víme, že množství a hustota kostního minerálu je jen jedním z mnoha faktorů, které rozhodují o riziku zlomenin, že jde o mechanistické měření, které v podstatě nijak nehodnotí kvalitu kostní tkáně.
Současně je ale potřeba říci, že prozatím nemáme lepší objektivní měřící metodu pro stanovení rizika zlomenin. Velmi správnou a účelnou snahou International Osteoporosis Foundation a WHO je proto snaha o stanovení individuálního desetiletého rizika zlomeniny metodou FRAX,4,5 která umožňuje nastavení úhrad v každé zemi dle místní situace a ekonomických možností. Současně také umožňuje lépe spolupracovat s pacientkami, blíže jim definovat jejich vlastní situaci a interesovat je na úspěšné léčbě a jejich podílu na ní. Tak vypracovali ve Spojených státech amerických návrh postupu, schválený FDA, který doporučuje léčbu pro každou ženu starší 50 let, pokud má:
v anamnéze frakturu krčku stehenní kosti nebo (klinickou či radiografickou) vertebrální frakturu, nebo
T-skóre kostní minerální denzity v krčku femuru, proximálním femuru nebo bederní páteři < –2,5, nebo
osteopenii (T-skóre mezi –1,0 a –2,5 ve výše uvedených místech skeletu) a kteroukoli z těchto podmínek: – sekundární příčinu osteoporózy (osteopenie), která zvyšuje riziko fraktury, nebo
– desetileté riziko fraktury proximálního femuru > 3 % dle WHO, nebo
– desetileté riziko „velké osteoporotické zlomeniny“ > 20 % dle WHO, nebo
– jakoukoli frakturu v anamnéze.6
Takový postup se zdá být nejen účelnější, ale i racionálnější a detailně propracovaný. Je skutečností, že postup FRAX je ještě stále ve stadiu diskusí a jeho použitelnost v České republice bude třeba ověřit, nepochybně je však snahou o individualizaci medicíny a zavádění principů tzv. personalizované medicíny, která vychází z poznatků medicíny založené na důkazech a současně zohledňuje aktuální a individuální stav každého pacienta. Předpokladem jejího zavedení je ale současně dostatek znalostí o optimálním užití jednotlivých léčiv podle jejich mechanismu účinků, se zohledněním věkových skupin a dalších faktorů.
stručný přehled současných léčebných možností s novějšími poznatky o užívaných lécích
Ponecháme-li pro účely tohoto článku stranou jinak velmi zdůrazňovanou a nezbytnou aktivní spolupráci pacienta, životosprávu, pohyb, dostatek vápníku a vitaminu D v potravě či medikamentózní suplementaci, pak nadále zůstávají dvě hlavní skupiny léčiv, a to látky s účinkem antiresorpčním (antikatabolickým) a osteoanabolickým, podporujícím novotvorbu kosti. K hlavním antikatabolickým skupinám léčiv patří (mimo estrogenní suplementaci) bisfosfonáty, selektivní modulátory estrogenních receptorů a kalcitonin; k lékům osteoanabolickým jsou řazeny deriváty parathormonu a stroncium ranelát.
bisfosfonáty
Patří k velmi dlouho používaným lékovým skupinám a v současnosti jsou pro léčbu osteoporózy používány prakticky jen aminobisfosfonáty. Jde o syntetická analoga pyrofosfátu s velkou afinitou ke kostní tkáni. Bisfosfonáty se po vstupu do organismu naváží na kostní tkáň a při vstupu do osteoklastu zablokují některé jeho metabolické pochody, především endogenní nitrobuněčnou syntézu cholesterolu. To následně vede k hluboké poruše metabolismu osteoklastu a ke ztrátě jeho buněčné architektury s následným zánikem osteoklastu. Takto vyvolaný pokles resorpce je obvykle dostatečně hluboký, aby snížil kostní resorpci a prodloužil dobu možné mineralizace novotvořené kosti a zvýšení kostní minerální denzity. V další fázi je vzájemným ovlivněním aktivit osteoklastů a osteoblastů sice utlumena i aktivita osteoblastů, trvale však převažuje útlum osteoresorpce. Je obecně známo, že hlavním metabolickým efektem bisfosfonátů je útlum aktivity farnesylpyrofostát syntázy, jednoho z klíčových enzymů v syntéze cholesterolu. Doba, po kterou je tento mechanismus účinný, je silně závislá na afinitě bisfosfonátů ke kostní matrix.
Mezi bisfosfonáty jsou v tomto smyslu pochopitelně rozdíly dané především strukturou jednoho z postranních řetězců molekuly látky; obecně lze říci, že alendronát má jednu z nejvyšších afinit ke kostnímu povrchu, zoledronát menší a na téměř opačném pólu stojí ibandronát. Afinita ke kostní struktuře přitom nemusí být a ani není v přímé vazbě ke klinické účinnosti, tedy k efektu na zmíněnou enzymovou blokádu – tady je například zoledronát mnohem efektivnější než alendronát, ibandronát stojí v tomto smyslu mezi nimi. Je však velmi účelné zvažovat, zda je pro konkrétního pacienta optimální mnohaletá vazba léku na kostní povrch a velmi silné utlumení kostní remodelace s dlouhodobým účinkem (např. po podání alendronátu), nebo slabší a kratší dobu trvající vazba na kostní tkáň a uchování určité cykličnosti kostní remodelace.
Inhibice aktivity farnesylpyrofostát syntázy má další mnohočetné účinky. Inhibice tohoto enzymu brání vzniku isoprenoidních lipidů typu farnesylpyrofosfátu a/nebo geranylgeranyl difosfátu, které jsou nezbytné pro posttranslační prenylaci malých GTPáz, jako jsou rodiny Ras, Rho a Rab. Protože prenylace je potřebná pro lokalizaci těchto malých GTPáz na subcelulárních membránách, inhibují aminobisfosfonáty kostní resorpci tímto mechanismem.
V poslední době se však ukazuje, že neprenylované GTPázy jsou v buňce v aktivní formě, hromadí se v cytoplazmě a porušují transdukční děje. Tato cesta také vysvětluje, proč intravenózní podání některých aminobisfosfonátů může vyvolat reakci akutní fáze: vysoká koncentrace aminobisfosfonátu umožní jeho vstup do cirkulujících monocytů, kde vyvolá poruchu prenylace s následnou tvorbou tzv. γδ T-buněk, které zvýšeně produkují prozánětlivé cytokiny typu TNFα a INF-γ.
Bisfosfonáty jsou však vychytávány, byť v daleko menší míře, též jinými buňkami. Nejde jen o buňky imunitního systému, zmíněné výše, ale také o buňky tumorové. I v nich pak porušují prenylační děje a ukazuje se, že bisfosfonáty u nádorových onemocnění účinkují přinejmenším ve dvou oblastech. Jednou z nich je úspěšná léčba kostních metastáz, na které se nepochybně podílí antiresorpční účinek bisfosfonátů. Druhým účinkem je však přímý vliv na nádorové buňky, díky kterému dochází k jejich zániku. Především chemická modifikace molekuly bisfosfonátu a tvorba tzv. fosfonokarboxylátových analog je jednou z možných perspektiv. Tato analoga mají totiž výrazně menší afinitu ke kostní tkáni, výrazně však tlumí jiné enzymy v buňce, především geranylgeranyl transferázu s poškozením tzv. Rab proteinů, které se podílejí na patogenezi některých typů tumorů, především karcinomu prsu.7 Je zřejmé, že bližší poznání účinku bisfosfonátů na buněčný metabolismus může prospět pokrokům nejen v léčbě postmenopauzální osteoporózy, ale i jiných onemocnění. Diskuse o nežádoucích účincích léčby bisfosfonáty se v posledních letech soustřeďovala především na otázku, zda některé typy aminobisfosfonátů netlumí kostní obrat příliš, až do té míry, že by mohly omezit i fyziologicky nezbytné funkce, jako základní remodelaci s odstraněním drobným mikrofraktur a opotřebení kostí a vzniku kosti s nadměrnou depozicí minerálu se ztrátou kvality a základní pružnosti kosti. Diskuse v tomto smyslu není uzavřená, klinické důkazy zatím pro velké riziko v tomto smyslu nesvědčí – otázkou bude důsledek mnohaletého podávání, se kterým zatím nejsou zkušenosti. Ostatní nežádoucí účinky, typu dolní ezofagitidy, fibrilace síní, osteonekrózy dolní čelisti, uveitidy a skleritidy zůstávají velmi vzácné a mnohdy preventabilní správným podáváním a dávkováním.
selektivní modulátory estrogenních receptorů
Výhodou těchto látek je především skutečnost, že sice ovlivňují receptory pro estrogeny, ale samy nejsou přímo hormonální povahy. Selektivita účinku navíc zvýhodňuje pozitivní vliv na kostní tkáň či kardiovaskulární systém a fakt, že SERM nemají negativní vliv na endometrium (ve smyslu zvýšení proliferace a potenciální kancerogeneze) a především na tkáň prsu, kde dokonce prokazatelně snižují riziko vzniku maligního bujení.
Patří mezi antikatabolické, tedy antiresorpční látky, a jejich primární účinek je v útlumu kostní resorpce. Důvodem je především snížená osteoklastogeneze a snížená aktivita osteoklastů. Tento účinek je důsledkem zvýšené produkce osteoprotegerinu v osteoblastech s následným poklesem stimulace osteoklastů a jejich prekursorů. Nejznámější ze SERM – raloxifen – navíc snižuje produkci interleukinu 6 a tumor-nekrotizujícího faktoru α, a to i z pohledu dlouhodobého podávání (i po řadu měsíců).8 Raloxifen má velmi dobré výsledky z hlediska snížení rizika fraktur, především vertebrálních. Novější typy selektivních modulátorů estrogenních receptorů, jakými jsou bazedoxifen, lasofoxifen a další, již mají prokazatelný účinek i na non-vertebrální fraktury.9
kalcitonin
Kalcitonin je klasickým antiresorpčním lékem, používaným z dnes dostupných antiresorpčních látek nejdéle. Jeho účinek na povrchové receptory osteoklastů je dlouhodobě popsán. Jeho odlišnost spočívá v tom, že účinek na osteoklasty je přechodný a léčba není provázena poklesem kostní novotvorby.10 Ovlivňováním CNS vyvolává tvorbu endorfinů, a má tedy centrální analgetický účinek. Má z uvedených látek nejmenší vliv na nárůst kostní minerální denzity, pokles rizika fraktur je však rozhodně vyšší, než by odpovídalo nárůstu kostní minerální denzity. Předpokládá se, že zlepšuje kvalitu a mikroarchitekturu kosti.
Slibné jsou dosavadní výsledky studií s novějšími formami kalcitoninu, které by umožnily perorální podávání. parathormon a jeho deriváty Parathormon je polypeptid s 84 aminokyselinovými zbytky produkovaný příštítnými tělísky především jako odpověď na i relativně velmi malé změny koncentrace kalcia (ionizovaného) v krevním séru. Moduluje kalciovou a fosfátovou homeostázu a především udržuje koncentraci iCa v séru ve velmi úzkých mezích. Hlavními mechanismy, kterými tuto rovnováhu udržuje, jsou renální tubulární kalciová reabsorpce a kostní resorpce.
N-terminální část molekuly, teriparatid, obsahující 1 až 34 aminokyselin, je znám jako látka, která při diskontinuálním podávání (jednou denně, subkutánně) působí jako velmi silné osteoanabolikum. Později se prokázalo, že podobný účinek má i 1-84 parathormon ve stejném způsobu aplikace. Při tomto podávání parathormon stimuluje preosteoblasty k diferenciaci v osteoblasty a zvyšuje i aktivitu osteoblastů. Mechanismus tohoto účinku je stále předmětem mnoha studií. Cestou, kterou je vyvolán, je nepochybně stimulace exprese některých genů. Je prokázáno, že kontinuální aplikace parathormonu (která je obdobou fyziologické produkce z příštítných tělísek) stimuluje expresi velkého množství genů (nejméně stovek, možná i více); diskontinuální aplikace pravděpodobně podstatně menší skupinu. Podstatné však je, že překryv těchto dvou genových aglomerací není velký a při rozdílném způsobu aplikace jsou stimulovány jiné skupiny genů. Diskontinuální aplikace parathormonu snižuje tvorbu RANKL a zvyšuje produkci osteoprotegerinu. Tlumí diferenciaci kmenových mesenchymálních buněk na adipocyty ve prospěch osteoblastů. Dalším účinkem je ovlivnění receptorů pro Wnt, především zásahem do metabolismu Lrp6, ko-receptoru pro Wnt. Tato cesta stabilizuje β-catenin v cytoplazmě osteoblastů s jeho následným vstupem do buněčného jádra a kaskádou genových stimulací a expresí.11 Diskontinuální podávání parathormonu a jeho derivátů stimuluje expresi IGF-I, růstového faktoru TGF-β, amphiregulinu, Runx2 a dalších. Ty následně vyvolávají osteoanabolický účinek s prokazatelným a poměrně rychlým nárůstem kostní novotvorby. Účinek je patrný především v trámčité kosti, přičemž stoupá nejen síla a tloušťka (především horizontálních) trabekul, ale i jejich počet a konektivita. To výrazně zlepší kvalitu i pevnost a strukturální složení kostní tkáně a sníží riziko fraktur. Vzhledem k propojení regulačních dějů mezi osteoblasty a osteoklasty stoupne následně i kostní resorpce (podobně jako u antiresorpční léčby klesá následně i kostní novotvorba), vzestup je ale v pozdější době daleko méně výrazný. Diskontinuální podávání derivátů parathormonu je dosud nejúčinnější osteoanabolickou léčbou s výrazným nárůstem kostní hmoty a pevnosti kostí. Délka podávání je limitována 18, resp. 24 měsíci a účinek léčby není trvalý – po jejím skon-čení je nutno chránit nově vytvořenou kost antiresorpční léčbou.
stroncium ranelát
Tato látka vyvolávala v počátku poněkud rozpaky – jde o zcela nový typ léčivé látky. Stroncium vázané v organické kyselině (ranelové) se v organismu z této vazby uvolní a zabuduje do kostní tkáně, podobně jako vápník. Účinek na metabolismus kostní tkáně je přitom dvojí: dochází k poklesu kostní resorpce a současně ke zvýšení kostní novotvorby. Stroncium ranelát je tedy označován jako látka s duálním účinkem. Klinický účinek je velmi zřetelný, a to především na snížení rizika fraktur obratlů, ale i nonvertebrálních fraktur. Vyšší atomové číslo stroncia oproti vápníku komplikuje posouzení účinku léčby podle vzestupu kostní minerální denzity – ten je částečně vyvolán zabudováním stroncia. Ukázalo se však, že „falešný účinek“ stroncia nevysvětluje celý nárůst kostní minerální denzity; značnou část, v čase narůstající, je nutno přičíst na vrub skutečnému nárůstu množství kostního minerálu.
Stroncium ranelát zvyšuje diferenciaci progenitorů na aktivní osteoblasty s následným nárůstem formačních nodulů a mineralizačních jader. Mechanismy, kterými tento účinek vyvolává, jsou postupně objasňovány: jedním z cílových míst aktivity stroncium ranelátu je calcium-sensing receptor buněk osteoblastické linie s následným zvýšením jejich mitogenní aktivity, druhým uvolnění autokrinních růstových faktorů.12 Stroncium ranelát současně inhibuje diferenciaci osteoklastů a má inhibiční účinek na jejich resorpční aktivitu. Jedním z účinků, který vyvolává, je porušení aktinového kruhu sloužícího k přichycení osteoklastu na kostní povrch.13
novější a potenciální přípravky pro léčbu postmenopauzální osteoporózy
Denosumab
Tímto názvem je označována monoklonální protilátka proti RANKL (ligand receptor-aktivátoru nukleárního faktoru κB), tedy proti látce, která je produkována osteoblasty a stimuluje dozrávání a aktivitu osteoklastů. Denosumab blokuje RANKL dříve, než se může navázat na receptor na povrchu preosteoklastů a osteoklastů, a tlumí tak jak vznik, tak i aktivitu těchto osteoresorpčních buněk. Z dosavadních studií se zdá, že jde o velmi aktivní, dobře tolerovanou látku, podávanou navíc jen v šestiměsíčních intervalech s dobrou snášenlivostí.
protilátky proti sklerostinu
Sklerostin je produktem genu SOST v osteocytech a inhibuje kostní formaci. Mechanická zátěž kosti inhibuje produkci sklerostinu, a přispívá tak k anabolickým dějům v kosti. Podání protilátek proti sklerostinu brání kostní resorpci, dokonce i při imobilizaci a současně zvyšuje kostní novotvorbu. Účinek antisklerostinu je přechodný, což je výhodné z hlediska možnosti regulace; na druhé straně – podobně jako u derivátů parathormonu – implikuje nutnost pokračování terapie antiresorpčními přípravky po vysazení terapie antisklerostinem.
látky ovlivňující přímo či nepřímo Wnt signalizaci v kostní tkáni
Wnt je sekreční solubilní glykoprotein, který se podílí na morfogenezi, regulaci polarity buněk, regulaci buněčné proliferace a diferenciace. Patří k fylogeneticky nejstarším regulačním molekulám a ovlivňuje celou řadu dějů v organismu – tumorigenezi, vznik bipolárních poruch, ale i kalcifikaci aortální chlopně či vznik Alzheimerovy choroby.
V osteoblastech reguluje množství a degradaci β-cateninu, látky, která vstupuje do buněčného jádra a spouští kaskádu genových regulací vedoucích ke vzniku a aktivitě osteoblastů. Porucha vstupu Wnt signálu do buňky vede k osteoporóze s výrazným snížením kostní hmoty. Ta může být vyvolána závažnými vrozenými poruchami, ale poruchu přenosu signálu Wnt do buňky (aktivací inhibiční molekuly Dkk) působí pokles kostní formace například nadbytek glukokortikoidů. Možnost ovlivnit signalizační cestu Wnt je v současnosti studována mnoha vědeckými a farmaceutickými skupinami.
blokátory aktivity katepsinu k
Katepsin K je proteolytický enzym (cysteinová proteáza) produkovaný osteoklasty, zprvu v inaktivní formě. Pokles pH v resorpční jamce katepsin K aktivuje. Selektivní inhibitory katepsinu K (odanacatib, balicatib) zvyšují kostní minerální denzitu u estrogen-deficitních pokusných zvířat. Tato látka přitom nevyvolává pokles kostní formace, a mohla by tedy být pro terapii postmenopauzální osteoporózy přínosem. Dosavadní klinické studie potvrzují vzestup kostní minerální denzity v páteři i kyčelní oblasti, spojený se snížením markerů kostní resorpce bez ovlivnění markerů kostní novotvorby.
některé potenciální směry
Zájem vývojových firem je dále směřován k ovlivnění vakuolární ATPázy, tyrosinových kináz, inhibici glykogenfosfokinázy- 3β, aktivinových fúzních proteinů a ovlivnění genů podílejících se na kostní formaci či resorpci. Jejich aplikace však zůstává otázkou dalšího vývoje. Velmi zajímavé jsou především studie, zabývající se společnými faktory metabolismu kostní tkáně a imunitního systému. Samotná menopauza, ať již fyziologická či iatrogenní, je provázena výraznou imunologickou reakcí organismu se vzestupem produkce prozánětlivých cytokinů, jako IL-6, IL-1 a TNFα. Tyto prozánětlivé cytokiny posilují tvorbu a aktivitu osteoklastů s následnou zesílenou kostní resorpcí. Jedním z faktorů, který by mohl být přímým pojítkem mezi poklesem produkce estrogenů a vzestupem transkripční aktivity prozánětlivých cytokinů, je faktor inhibující migraci makrofágů. Jde o solubilní faktor pro dukovaný aktivovanými T buňkami, který je řazen mezi zánětlivé cytokiny. Protilátka proti faktoru inhibujícímu migraci makrofágů snižuje aktivitu revmatoidní artritidy a zabraňuje u pokusných zvířat poklesu kostní minerální denzity po ovarektomii. Vzhledem k tomu, že tvorbu této protilátky lze vyvolat podáváním vhodné vakcíny,14 objevuje se mírně provokativní, ale velmi zajímavá otázka: Budeme v budoucnosti proti vzniku osteoporózy očkovat?
Zdroj: