Léčba RS nejen za velkou louží aneb čerstvá porce novinek z AAN 2022

Farmakoterapeutická paleta roztroušené sklerózy (RS) je široká a možnosti stále přibývají. Stejně tak se rozšiřují znalosti etiopatogeneze a zdokonaluje se sledování či predikce průběhu nemoci. Otázka volby, případně změn léčby je tak stále komplexnější. O terapeutických strategiích a posloupnosti chorobu modifikujících léků (disease modifying drugs – DMD) se proto hovořilo i na letošním kongresu American Academy of Neurology (AAN). V této souvislosti zazněla také klíčová data z reálné klinické praxe. Nezapomnělo se ani na nové nadějné biomarkery a bohužel stále aktuální téma covid‑19.

Kladribin potvrzuje své kvality v reálné klinické praxi

Jedním z DMD využívaných v terapii relaps‑remitentní RS je kladribin. Působí neúplnou deleci aktivovaných i klidových T i B lymfocytů s repopulací, která vytváří dlouhodobou změnu funkce imunitního systému včetně změny cytokinové produkce. Doporučené dávkovací schéma zahrnuje dva léčebné pulsy podané ve dvou po sobě následujících letech. Kromě svého využití v rámci indukční strategie léčby je specifický i svou pro pacienty přívětivou perorální formou podání. A právě porovnáním dostupných perorálních DMD se zabývala práce profesora H. Butzkuevena a kol.¹ popisující výsledky studie GLIMPSE. Ta i vzhledem k absenci klinických studií, které by jednotlivé léky srovnávaly mezi sebou, porovnávala data z reálné klinické praxe. Zdrojem dat byl registr MSBase, který sleduje více než 72 000 pacientů z celého světa. Do analýzy bylo zařazeno celkem 633 pacientů na terapii kladribinem, 1 195 na terapii fingolimodem, 912 na terapii dimethyl fumarátem a 735 pacientů užívajících teriflunomid. Podmínkou byla dostupnost dat v registru alespoň 12 měsíců před zahájením léčby. Kladribin prokázal ve srovnání s fingolimodem o 35 procent vyšší účinnost v redukci roční frekvence relapsů (annual relapse rate, ARR), současně bylo u pacientů léčených kladribinem pozorováno delší setrvání na léčbě a delší čas do prvního relapsu. Podobně příznivé pro kladribin bylo i srovnání s dimethyl fumarátem a teriflunomidem, a to jak v perzistenci na léčbě, tak v míře redukce ARR a době do prvního relapsu (viz graf 1). Vzhledem k relativně krátké době sledování (medián v jednotlivých skupinách byl 1–1,5 roku) bude velmi důležité pokračování tohoto sledování a porovnání výsledků i v delším časovém úseku..

Efektivitu kladribinu ve srovnání s fingolimodem potvrdila i multicentrická retrospektivní studie MERLYN.² Ačkoli studie porovnávala 485 pacientů léčených fingolimodem s 610 pacienty po pouze prvním pulsu kladribinu, ARR byl po roce sledování u obou léků srovnatelný. Zajímavé bude ale jistě i srovnání po dosažení doporučené kumulativní dávky kladribinu a potenciálně plného efektu terapie – tedy po dvou pulsech.

A konečně problematikou posloupnosti DMD se zabývala prezentovaná práce amerických autorů³ vycházející z poregistračních studií CLIC‑MS a MASTER‑2. Pacienti s relaps‑remitentní (87,2–92,9 %), ale i sekundárně progresivní RS zařazení do těchto studií suboptimálně odpovídali na terapii jinými DMD (jak injekčními – zatím 56 pacientů ve studii CLIC‑MS, tak perorálními či infuzními – 87, resp. 47 pacientů ve studii MASTER‑2). Nejčastějším injekčním DMD předcházejícím kladribinu byl glatiramer acetát (48,6 %), nejčastějšími perorálními dimethyl fumarát (35,4 %) a fingolimod (35,4 %) a infuzním okrelizumab (60,0 %) (viz graf 2). Výchozí demografické charakteristiky pacientů ve všech skupinách byly porovnatelné (věk 47–51 let, doba trvání nemoci 11–13,5 roku). Závěry se zdají být nadějné. Adherence k léčbě kladribinem během prvního roku léčby byla uváděna u více než 97,5 procenta pacientů a ani bezpečnostní sledování nepřineslo žádné nepříjemné překvapení.

Obdobnou problematikou se zabývali i další američtí autoři, klinická data však získávali prostřednictvím dotazníkového šetření přímo od pacientů z programu pacientské podpory MS LifeLines.⁴ Zařazeno bylo 616 pacientů (průměrný věk 47,8 roku) zahajujících terapii kladribinem, kterému předcházelo v průměru užívání 3,6 jiného DMD. Celkem 38,4 procenta pacientů před zahájením nové terapie užívalo perorální lék, 25,9 procenta infuzní a 22,1 procenta injekční (viz graf 3). Nejčastějším důvodem pro změnu léčby bylo doporučení lékaře (71,6 %), důležitým faktorem se ukázala být také forma podání, dávkovací schéma (49,8 %) a schopnost snížit pravděpodobnost výskytu relapsu (49,5 %) a progresi disability (48,5 %).

Co znamená covid‑19 pro pacienty s RS?

Letošní kongres AAN byl organizován hybridně, kromě přímých účastníků v samotném Seattlu v USA se mohli virtuálně připojit i odborníci z jiných koutů světa. Důvodem byla bohužel stále pokračující pandemie covidu‑19. A na covid‑19 se samozřejmě nezapomnělo ani v odborném programu. Zdrojem zajímavých dat o přístupu pacientů s RS k této infekci byl již zmiňovaný podpůrný program MS LifeLines.⁵ Celkem 616 v něm zařazených amerických pacientů na terapii kladribinem a 479 na terapii subkutánním interferonem β‑1a odpovídalo na dotazy týkající se preventivních opatření. Zdá se, že chování pacientů v době pandemie je relativně zodpovědné. Nošení ochrany dýchacích cest potvrdilo 79,7 procenta z nich, pečlivé sledování možných symptomů 68 procent, mytí rukou 66,9 procenta, dodržování bezpečné vzdálenosti od jiných osob 56,5 procenta, izolaci v domácím prostředí 51,5 procenta a dezinfekci povrchů 35,5 procenta dotázaných. Vakcinaci podstoupilo 74,6 procenta, covid‑19 prodělalo 7,8 procenta pacientů.

Kromě dodržování preventivních opatření je samozřejmě zásadní i informace týkající se možného vlivu DMD na rozvoj těžkého průběhu covidu‑19. Výskyt a závažnost této infekce u pacientů léčených kladribinem jsou monitorovány v rámci studií CLARIFY‑MS a MAGNIFY‑MS.⁶ K 31. červenci 2021 covidem‑19 onemocnělo 30 (28 laboratorně potvrzených) z celkového počtu 755 sledovaných pacientů. Těžký průběh byl u jednoho, středně těžký u osmi pacientů. Žádný pacient nepotřeboval umělou plicní ventilaci a žádný nezemřel. Vztah mezi posledním podáním tablety kladribinu a začátkem či tíží infekce nebyl pozorován. Všichni pacienti byli v době prezentování výsledků již uzdraveni.

Závažností covidu‑19 u pacientů léčených subkutánním interferonem β‑1a se zabýval profesor Freedman a kol.⁷ K 4. lednu 2022 bylo nahlášeno prostřednictvím databáze společnosti Merck 1 259 laboratorně potvrzených případů této infekce. Jen u 137 z nich byla nutná hospitalizace a u osmi z nich pobyt na jednotce intenzivní péče. Covidová pneumonie byla příčinou úmrtí pěti těchto pacientů (viz schéma).

Růstový diferenciační faktor 15 – nový marker stability nemoci?

Biomarkery u RS jsou v současnosti intenzivně studovaným tématem. Identifikace vhodného biomarkeru indikujícího aktivitu onemocnění na individuální úrovni se však bohužel stále plně nezdařila. Jednou z nadějných možností je využití růstového diferenciačního faktoru 15 (growth differentiation factor 15, GDF‑15).⁸ Jedná se o protein patřící do cytokinové skupiny transformujícího růstového faktoru beta. Jeho koncentrace se zvyšuje vedle poškození jater, ledvin, srdce nebo plic i při poškození centrálního nervového systému a pravděpodobně omezuje další destrukci tkáně prostřednictvím regulace metabolismu, zánětlivé reakce, reparace a růstu buněk a řízením apoptózy. Předpokládá se proto, že koncentrace GDF‑15 v séru by mohla odrážet i subklinické poškození tkání u RS.

Coray a kol. se zaměřili na pacienty původně s klinicky izolovaným syndromem ve studii REFLEX léčené buď subkutánním interferonem β‑1a v dávce 44 µg třikrát týdně (n = 162), jednou týdně (n = 157), nebo placebem (n = 161) a po dobu dvou let porovnávali sérové koncentrace GDF‑15 u pacientů stabilních a pacientů, kteří během sledování naplnili definici definitivní RS. Nejvíce takových pocházelo z placebové skupiny. Sérové koncentrace GDF‑15 byly obecně výrazně vyšší u pacientů se stabilním průběhem onemocnění a během sledování významně vzrostly u pacientů léčených subkutánním interferonem β‑1a třikrát týdně (viz graf 4). Tyto výsledky jednak naznačují efektivitu zmiňované terapie, jednak ukazují možné budoucí využití GDF‑15 jako markeru stabilní RS. 

Zdroje:

1. Butzkueven H, Spelman T, Ozakbas S et al. Real‑World Comparative Effectiveness and Persistence of Cladribine Tablets and Other Oral Disease‑Modifying Treatments for Multiple Sclerosis from GLIMPSE: Results from the MSBase Registry. P11.4‑005.
2. Brownlee W, Haghikia A, Hayward B et al. Comparative Effectiveness of Cladribine Versus Fingolimod in the Treatment of Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis: The MavEnclad Real worLd comparative efficacY non‑iNterventional (MERLYN) study. P7.4‑005.
3. Miravalle AA, Katz J, Robertson D et al. Cladribine Tablets in Patients With Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis or Active Secondary Progressive Multiple Sclerosis After Suboptimal Response to a Disease‑Modifying Therapy (CLICK‑MS and MASTER‑2): Interim Baseline and Safety Review. P1.296.
4. Nicholas J, Mackie sMS, Costantino H et al. A Cross‑Sectional Survey Evaluating Cladribine Tablets Treatment Patterns Among Patients with Multiple Sclerosis Across the US Enrolled in the MS LifeLines Patient Support Program. P1.340.
5. Nicholas J, Mackie sMS, Costantino H et al. Patient Practices and Experiences During COVID‑19 Among Individuals Across the United States Enrolled in MS LifeLines Patient Support Program. P1.338.
6. Yavorskaya V, Karan R, Borsi L et al. Clinical Outcomes in Patients With COVID‑19 During Two Phase IV Studies of Cladribine Tablets for Treatment of Multiple Sclerosis: An Update. P11.4‑005.
7. Freedman MS, Todorović M, Murgašová Z et al. Post‑Approval Safety of Subcutaneous Interferon β‑1a in the Treatment of Multiple Sclerosis, with Particular Reference to Respiratory Viral Infections. P8.4‑005.
8. Coray M, Seitzinger A, Roy S et al. Exploratory Analysis of Serum GDF‑15 Levels in Patients Receiving Subcutaneous Interferon β‑1a in the REFLEX Trial. P2.4‑007.