Léčba seniorů s revmatoidní artritidou biologickými a cílenými léky

SOUHRN

Prevalence revmatoidní artritidy (RA) v populaci starší 65 let se odhaduje na 2–3 %. Často se vyskytují pokročilé formy s destrukcemi a pacienti mají zhoršenou funkci, dále pak je častý výskyt komorbidit a nutnost podávání dalších léků. Evidence o účinnosti a bezpečnosti biologické léčby pochází především z otevřených extenzí a observačních kohortových studií. Většina studií prokázala stejnou účinnost léčby anti‑TNFα u seniorů ve věku nad 65 let oproti mladším pacientům, i když jedna studie doložila účinnost asi o 20 % nižší. Příznivě je ovlivněna především aktivita onemocnění, nejednoznačný bývá vliv na zlepšení funkce. Výskyt nežádoucích účinků u seniorů s RA je vyšší než u mladších pacientů, a to především závažných infekcí a přerušení léčby. Některé studie však prokazují, že tento výskyt není vyšší než u stejně starých pacientů léčených konvenčními léky. Jedna studie prokázala nižší účinnost tocilizumabu u starších než u mladších pacientů. Metaanalýzy dvou studií s Janusovými kinázami prokázaly stejnou účinnost a mírně zvýšený výskyt závažných infekcí, a to včetně výskytu herpes zoster. Lze uzavřít, že biologická léčba u pacientů s RA starších 65 let má pozitivní poměr účinnost/riziko a věk by neměl být limitujícím faktorem k použití této léčby. Každý pacient by měl být hodnocen individuálně a přísně monitorován.

Klíčová slova: revmatoidní artritida, biologická léčba, senioři

SUMMARY

The prevalence of rheumatoid arthritis (RA) in the population over 65 years is estimated at 2‑3%. There are often advanced forms with destructions and patients have impaired function, as well as the high incidence of comorbidities and the need for additional medication. Evidence on the efficacy and safety of biological therapy comes primarily from open extensions and observational, cohort studies. Most of them showed that the efficacy of anti‑tumor necrosis factor alpha (anti‑TNFα) antibodies in patients older than 65 years compared with younger is the same, only one study has demonstrated efficacy in the elderly versus younger 20% lower. The activity of the disease is favorably influenced, the effect on improving function is ambiguous. The incidence of adverse events in seniors with RA is higher than in younger patients, particularly severe infections and discontinuation of treatment. However, some studies show that this incidence is not higher than in patients of the same age treated with conventional medicines. One study showed lower efficacy of tocilizumab in the elderly than in the younger patients. A meta‑analysis of two studies with Janus kinases showed the same efficacy and slightly increased incidence of serious infections, including herpes zoster. It can be concluded that biological treatment in patients with RA over 65 years has a positive efficacy / risk ratio and age should not be a limiting factor in the use of this treatment. Each patient should be evaluated individually and closely monitored.

Key words: rheumatoid arthritis, biological therapy, seniors

ÚVOD

Pokroky medicíny různých specializací prodloužily život v západních populacích o několik let. Prevalence revmatoidní artritidy (RA) se zvyšuje a odhadovaný výskyt v populaci ve věku nad 65 let je 2–3 %. Přibližně jedna třetina pacientů s RA je starších 60 let.¹ K vyšší prevalenci RA u seniorů přispívá jednak fakt, že více pacientů se vznikem RA ve středním a nižším věku déle přežívá, jednak přibývá pacientů se vznikem RA ve vyšším věku. RA ve stáří, a to především forma s pozitivitou revmatoidních faktorů, má u nemocných starších 65 let závažnější průběh než u mladších pacientů.2 Ve stáří se vyskytují pokročilé formy onemocnění s četnými deformitami, náhradami kloubů a osteoporózou. Pacienti mají časté komorbidity, užívají četné léky a mají zhoršenou funkci. Snížená výkonnost imunitního systému může zvyšovat u seniorů riziko vzniku infekcí a nádorů. Zhoršená je i compliance seniorů při užívání léků.

IMUNOLOGICKÉ ZMĚNY VE STÁŘÍ

V průběhu stárnutí dochází k poklesu funkce T buněk, a to jak k poklesu jejich počtu, tak ke kvalitativní změně jejich funkce a k posunu v jejich subpopulacích.³ Stárnutí snižuje normální proliferaci naivních T buněk. Změněná funkce stárnoucích T buněk vede k tomu, že dochází ke zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 6 (IL‑6) nebo tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα).² Nová evidence podporuje hypotézu, že molekulární zánět je hlavním biologickým mechanismem zodpovědným za proces stárnutí a vznik na věku závislých onemocnění⁴ (obr. 1). Stárnutí zdravých dospělých je spojeno s proinflamatorním fenotypem vaskulárního endotelu se zvýšenou sekrecí TNFα v endoteliálních buňkách. Zvýšená produkce TNFα v periferních mononukleárních buňkách je asociovaná se zhoršujícím se zdravotním stavem starších osob.⁵

CYTOKINOVÝ PROFIL PACIENTŮ S RA VE STÁŘÍ

Synoviální a sérové koncentrace TNFα pacientů s RA vzniklé ve stáří byly signifikantně vyšší než u stejně starých pacientů s osteoartrózou (OA).⁶ V jedné studii byly nalezeny zvýšené koncentrace IL‑6 v séru a synoviální tekutině nemocných seniorů s RA oproti mladším pacientům s RA.⁷ Zvýšené koncentrace TNFα u seniorů s RA by teoreticky mohly vést k hypotéze, že u seniorů je potřeba intenzivnější anti‑TNF terapie k dosažení stejného účinku jako u mladších pacientů.

ÚČINNOST ANTI‑TNF LÉČBY U SENIORŮ S RA

Účinnost a bezpečnost anti‑TNF léčby byla hodnocena poměrně zřídka v randomizovaných klinických studiích, kam naopak pacienti ve věku nad 65 let nejsou zařazováni buď vůbec, nebo v malých počtech. Více důkazů tedy pochází z registrů a otevřených kohortových studií, jež z určitého aspektu více reflektují běžnou klinickou praxi.

Přehlednou práci o účinnosti a bezpečnosti etanerceptu u seniorů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou a psoriatickou artritidou publikoval Fleischmann.⁸ Ve své práci konstatuje, že účinnost etanerceptu u starších nemocných s RA je podobná jako u mladších pacientů s RA. Určité rozdíly byly nalezeny ve frekvenci nežádoucích účinků, které byly závažnější u starších než u mladších pacientů s RA. Nicméně ve srovnání se stejně starými kontrolami se výskyt nejeví jako zvýšený.

Účinnost anti‑TNF léčby ve švýcarském registru biologické léčby publikoval Genevay.⁹ Hodnotil ji u 1 571 pacientů, z nichž 344 bylo starších 65 let. Přerušení léčby (medián 3 roky) bylo stejné ve skupinách starších i mladších pacientů a průměrná změna na škále posuzující aktivitu nemoci (Disease Activity Score, DAS 28) za dva roky (–0,65 vs. –0,58) byla identická u starších i mladších pacientů. Nicméně funkční schopnost pacientů hodnocená pomocí HAQ (Health Assessment Questionnaire) skóre se zlepšila méně u starších než u mladších pacientů (–0,2 vs. –0,1) a toto bylo zvláště patrné u skupiny pacientů starších 75 let (obr. 2). Tento fakt je ovšem pochopitelný vzhledem k výraznějším strukturálním změnám a většímu funkčnímu postižení u seniorů na začátku léčby.

K poněkud odlišným závěrům dospěl Radovits a kol. při hodnocení výsledků nizozemského registru DREAM. Do studie bylo zařazeno celkem 730 pacientů, kteří byli rozděleni podle věku do skupin 45 let, 45–65 let a více než 65 let. Šlo o pacienty léčené anti‑TNF přípravky na konci roku 2007. Autoři prokázali, že věk má vliv na průběh aktivity hodnocené pomocí DAS (Disability Assessment Schedule, dotazník určený k hodnocení funkčních schopností, disability a zdraví).¹⁰ I po adjustaci na bazální DAS, užití metotrexátu (MTX) a trvání choroby, pohlaví a léčbu perorálním prednisonem bylo zlepšení u seniorů ve věku nad 65 let menší než u mladších pacientů (p = 0,022) a než u nejmladší skupiny (< 45 let) (p = 0,001) (obr. 3).

Zlepšení bylo stejné během prvních tří měsíců, pak již bylo výraznější v mladší věkové skupině. Procento pacientů, kteří dosáhli dobré odpovědi dle Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) nebo remise, bylo u seniorů rovněž nižší. Signifikantně méně časté bylo u seniorů také zlepšení funkce (p = 0,005). Na druhé straně nebyl zjištěn rozdíl mezi skupinami v přežívání při léčbě daným přípravkem. V diskusi autoři uvádějí, že v této studii byla výrazně vyšší aktivita na začátku léčby u seniorů než u mladších pacientů, u kterých je obecně těžší dosáhnout terapeutického cíle, a i když došlo při statistickém hodnocení k adjustaci na bazální aktivitu, stále byl výskyt remise nižší.

ZÁVĚR K HODNOCENÍ ANTI‑TNF LÉČBY U SENIORŮ

Velmi dobré zhodnocení pozice anti‑TNF léčby u seniorů provedl Radovits; hodnocení již není úplně recentní, ale novější studie byly realizovány jen zřídka a nepřinesly žádná nová data.² Autor rozdělil poznatky, jež se dají chápat i jako určitá doporučení, do skupiny, která podporuje podávání anti‑TNF léčby u seniorů, a na doporučení, která užití anti‑TNF přípravků u seniorů spíše nepodporují (tab. 1).

Ve skupině argumentů pro léčbu přípravky anti‑TNF uvádí evidenci o klinické účinnosti s trvajícím zmírněním kloubních symptomů, zlepšením funkčních parametrů a zpomalením rentgenové progrese, příznivé účinky na snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění včetně infarktu myokardu, evidenci o zvýšené kostní denzitě a o preferenci seniorů užívat biologické léky oproti konvenčním syntetickým chorobu modifikujícím antirevmatickým lékům (csDMARD). Dále pak fakt, že není prokázán jednoznačně vyšší výskyt závažných infekcí než při užití csDMARD.

V argumentech proti léčbě uvádí, že efekt anti‑TNF léčby u seniorů je méně robustní ve stáří, zvláště při použití přísných ukazatelů, jako je ACR70 (70% zlepšení dle kritérií Americké revmatologické společnosti). Určitá evidence o zvýšeném výskytu závažných nežádoucích účinků ve stáří existuje. Ve většině registrů je popisováno spíše zkrácené přežívání při podávání léčby u pacientů starších 65 let. Zhoršení srdečního selhávání jako důsledek anti‑TNF léčby u pacientů ve věku nad 65 let léčených především infliximabem bylo rovněž dokumentováno.

ÚČINNOST A BEZPEČNOST LÉČBY TOCILIZUMABEM U SENIORŮ S RA

Problematikou účinnosti inhibitoru IL‑6 tocilizumabu se zabývala práce francouzských autorů, kteří retrospektivně vyhodnotili data z pěti francouzských univerzitních center. Pacienty rozdělili do věkových skupin pod 65 let a nad 65 let. Zařadili celkem 222 pacientů, z nichž 61 (27,8 %) bylo starších 65 let. Remise bylo docíleno méně často u starších než u mladších nemocných (27,8 % vs. 45 %, p = 0,02) a rovněž dobrá odpověď dle EULAR byla méně častá u starších (40,7 % vs. 61,0 %, p = 0,001) (obr. 4). Při provedené multivariantní analýze a po adjustaci na počáteční hodnotu C‑reaktivního proteinu (CRP) měli starší pacienti pravděpodobnější nižší odpověď dle EULAR než mladší (poměr šancí [OR] = 3,63; interval spolehlivosti [95% CI] 1,86–7,06; p = 0,001). Nicméně frekvence nežádoucích účinků a přerušení léčby tocilizumabem byly v obou věkových skupinách stejné. Tato data však bude nutné ověřit v dalších studiích.

ÚČINNOST A BEZPEČNOST LÉČBY INHIBITORY JANUSOVÝCH KINÁZ U SENIORŮ

Inhibitory Janusových kináz (JAK) představují novou třídu léků pro léčbu autoimunitních, revmatických onemocnění. Mechanismem jejich účinku je intracelulární inhibice JAK dependentní signální transdukce a aktivace prozánětlivé cesty IL‑6 a interferonu gama (IFNγ). Jde chemicky o malé molekuly a celá skupina těchto přípravků je označována jako cílené syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky (tsDMARD). Výhodou jejich aplikace je možnost perorálního podávání. V klinické praxi jsou již dostupné inhibitor JAK 1,3 tofacitinib a inhibitor JAK 1,2 baricitinib. Oba léky prokázaly velmi dobrou účinnost u celého spektra pacientů s RA.^12,13

Problematice účinnosti a bezpečnosti léčby tofacitinibem ve stáří se věnoval ve své přehledné práci Curtis a kol.¹⁴ Do této analýzy bylo zahrnuto celkem pět studií fáze III klinického zkoušení tofacitinibu a dvě dlouhodobé otevřené extenze. Jednalo se jak o studie v kombinaci s MTX, tak o monoterapii tofacitinibem. Byly hodnoceny jednak studie s dávkou 5 mg podávanou dvakrát denně (BID), jednak studie s dávkou 2× 10 mg denně. Do studie bylo zařazeno celkem 3 111 pacientů, z nichž 1 216 dostávalo dávku tofacitinibu 2× 5 mg, 1 214 užívalo 10 mg BID a 681 pacientům bylo podáváno placebo. Celkem 475 pacientů (15,3 %) bylo starších 65 let. Účinnost léčby byla po třech měsících stejná u skupin pacientů starších i mladších než 65 let (obr. 5).

Rozdíly však byly patrné v bezpečnosti léčby tofacitinibem, a to ve prospěch mladších pacientů, u nichž bylo menší riziko závažných infekcí a menší riziko přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům. Když se však srovnal výskyt závažných infekcí u pacientů léčených tofacitinibem se stejně starými pacienty léčenými placebem, žádný inkrementální vliv tofacitinibu nebyl signifikantní. Nicméně výskyt závažných infekcí byl při podávání tofacitinibu vyšší u seniorů než u mladších pacientů. Zvláště to bylo patrné v případě infekcí herpes zoster, kde je vyšší věk jasným rizikovým faktorem. V poslední době se diskutuje i riziko vzniku tromboembolické nemoci, a to zvláště u starších 50 let s kardiovaskulárnimi rizikovými faktory a při léčbě 10 mg dvakrát denně (dávka 10 mg není pro RA indikovaná).

Bezpečnost a účinnost baricitinibu vyhodnotil Fleischmann,¹⁵ který do své práce zahrnul dvě studie s baricitinibem fáze III klinického zkoušení (RA BUILD a RA BEAM) u pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX. V obou případech šlo o monoterapii baricitinibem v dávce 2 a 4 mg denně, nebo placebem, ve studii BEAM byla ještě skupina léčená adalimumabem. Pacienti byli rozděleni podle věku do skupin 50 let, 50–65 let a nad 65 let. Primárním cílem bylo dosažení ACR20 v týdnu 12. Mezi jednotlivými věkovými skupinami nebyl při léčbě baricitinibem v dávce 4 mg zjištěn žádný signifikantní rozdíl (obr. 6).

Závažné nežádoucí účinky, závažné infekce a přerušení léčby byly častější u starších než u mladších pacientů. U starších pacientů byl také výraznější výskyt infekce herpes zoster. Nicméně pokud se srovnával výskyt závažných nežádoucích účinků včetně infekcí u seniorů léčených baricitinibem se stejně starými pacienty, jimž bylo podáváno placebo, výskyt nebyl častější. Lze ale také namítnout, že tříměsíční délka studie nemusí být pro sledování závažných nežádoucích účinků dostatečná.

Analýza devíti studií s baricitinibem ukázala možné mírné zvýšení rizika hluboké žilní trombózy a embolie u nemocných léčených dávkami 4 mg denně.¹⁶ Vliv věku na vznik této nežádoucí příhody nebyl zatím hodnocen.

DISKUSE

Seniorů starších 65 let, kteří trpí revmatoidní artritidou, stále přibývá. Mají často dlouhotrvající RA s četnými komplikacemi jak vlastní choroby, tak dlouhodobě podávané léčby. Navíc mají časté komorbidity a používají četné léky na jejich léčbu. Proto také existuje představa, že biologická a cílená léčba není u těchto seniorů vhodná. Pacienti pak mají často vysokou aktivitu onemocnění, která je kompenzována především glukokortikoidy, u nichž jsou dlouhodobě prokázány výrazné nežádoucí účinky, především u starších pacientů, a to zvláště závažné infekce a osteoporóza.

Jaká je ale evidence o účinnosti biologické léčby u seniorů? Objektivně vzato není příliš velká a v minulosti jí nebyla věnována dostatečná pozornost. Je to dáno tím, že do randomizovaných kontrolovaných studií jsou zařazováni pacienti ve věku do 65 let, a tak většina evidence o účinnosti této léčby u seniorů pochází z malých podskupin těchto studií nebo z otevřených kohortových studií a registrů.

Analýzy účinku inhibice TNFα přinesly rozporuplné výsledky. Zatímco studie Fleischmanna prokázala podobnou účinnost etanerceptu u starších i mladších,8 studie z dánského registru prokázala nižší účinnost u seniorů.10 Převažuje však evidence o stejné účinnosti inhibitorů TNFα u starších i mladších, přičemž však je u seniorů méně ovlivněna funkce, což je při existujícím větším strukturálním postižení logické. U seniorů je také obtížnější dosažení vysokých cílů léčby, jako je ACR70 a remise. Druhou otázkou zůstává bezpečnost anti‑TNF léčby ve stáří. Většina studií prokázala kratší přežívání při léčbě a vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků, a to především závažných infekcí. Například výskyt infekcí po léčbě přípravky anti‑TNFα byl vyšší u starších pacientů s léčbou etanerceptem než u mladších. Nicméně pokud se srovnával výskyt závažných infekcí u nemocných léčených přípravky anti‑TNFα s jejich výskytem u stejně starých pacientů, jimž bylo podáváno placebo, přídatný rizikový efekt anti‑TNF léčby nebyl potvrzen.

Překvapivě málo je studií s inhibitory IL‑6. Studie s tocilizumabem prokázala nižší účinnost u starších než u mladších pacientů ve švýcarském registru. Bezpečnost léčby byla identická. Výsledky této studie je však nutné potvrdit v dalších studiích.

Byly rovněž provedeny analýzy inhibitorů JAK u starších a mladších pacientů. Účinnost tofacitinibu i baricitinibu byla v obou věkových skupinách stejná, opět zde byl signál mírně zvýšeného výskytu závažných infekcí a infekcí herpes zoster u starších pacientů oproti mladším.

ZÁVĚR

Závěrem lze tedy říci, že biologická léčba seniorů je opodstatněná a poměr přínos/ riziko je stále na skupinové úrovni podobný a kladný, stejně jako u mladších pacientů s RA. Nicméně každý senior by před zahájením biologické či cílené léčby měl být ohodnocen individuálně a komplexně a všechna rizika by měla být zvážena. Je nutné akceptovat také fakt, že compliance pacientů ve věku nad 65 let nemusí být vždy optimální. Je ale možné prohlásit, že věk v principu není omezujícím faktorem biologické léčby.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace Revmatologický ústav 00023728 a subkatedrou revmatologie IPVZ.

LITERATURA

1. Papadapoulos IA, Katsimbri P, Alamanos Y, et al. Early rheumatoid arthritis patients “relationship of age”. Rheumatol Int 2003;23:70–74.

2. Radovits BJ, Wietske K, Laan FJM, et al. Tumor necrosis factor‑alfa antagonists in the management of rheumatoid arthritis in the elderly. Drugs Aging 2009;26:647–664.

3. Makinodan T, Kay MMB. Age influence on the immune system. Adv Immunol 1980;29:287–330.

4. Weng NP. Aging of the immune system how much can the immune system adapt? Immunity 2006;24:495–499.

5. Mysliwska J, Bryl E, Foerster J, et al. The upregulation of TNF alpha production is not a generalised phenomenon in the elderly between their sixth and seventh decades of life. Mech Ageing Dev 1999;107:1–14.

6. Cutolo M, Montecucco CM, Cavagna L, et al. Serum cytokines and steroidal hormones in polymyalgia rheumatica and elderly‑onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1438–1443.

7. Punzi L, Bertazzolo N, Pianon M, et al. Synovial fluid levels of proinflammatory interleukins and their interrelationships in elderly vs younger onset rheumatoid arthritis. Aging Clin Exp Res 1996;8:277–281.

8. Fleischmann R, Iqbal I. Risk: Benefit profile of etanercept in elderly patients with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis. Drugs Aging 2007;24:239–254.

9. Genevay S, Finckh A, Ciurea A, et al. Tolerance and effectiveness of anti‑tumor necrosis factor α therapies in elderly patients with rheumatoid arthritis: a population‑based cohort study. Arthritis Rheum 2007;57:679–685.

10. Radovits BJ, Kievat W, Fransen J, et al. Influence of age on the outcome of antitumour necrosis factor α therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rhem Dis 2009;68:1470–1473.

11. Pers YM, Schaub R, Constatnt E, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2015;8:25–30.

12. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al., for the ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;370:2377–2386.

13. Taylor P, Keystone EC, ven der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med Overseas E3d 2017;376:652–662.

14. Curtis JR, Schulze‑Koops H, Takiya L, et al. Efficacy and safety of tofacitinib in older and younger patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2017;35:390–400.

15. Fleischmann R, Alam R, Arora V, et al. Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open 2017;3,e 000546.doi:10.1136/rmdopen‑2017‑000546

16. Taylor P, Weinblatt ME, Burmester G, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71:1042–1055.

Zdroj: MT