Léčbu anginy pectoris je třeba personalizovat

Volit u pacientů se stabilní anginou pectoris perkutánní koronární intervenci, nebo optimální medikamentózní léčbu? Z řady provedených klinických studií vyplývá, že signifikantní část nemocných má i po kompletní úspěšné revaskularizaci myokardu stále problémy. Tato otázka zatím tedy zůstává v klinické praxi stále nedořešena a byla i žhavým tématem na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který se konal od 25. do 29. srpna v Mnichově. Věnovalo se mu i sympozium, které podpořila společnost Servier.

Jak by měl vypadat management kontroly onemocnění u pacientů se stabilní formou ischemické choroby srdeční? Existují dostatečné důkazy, že včasná revaskularizace zlepšuje prognózu ve srovnání s optimální medikamentózní léčbou (OMT), a jaké jsou důkazy, že perkutánní koronární intervence (PCI) je nadřazena OMT v případě léčby anginy pectoris? To byly otázky, kterými se ve své přednášce zabýval prof. William Boden, Albany Medical College, USA. Jak uvedl, v případě stabilní ischemické choroby srdeční doporučují guidelines ACC/AHA a ESC jako první léčebný přístup optimální medikamentózní léčbu. Ani na základě šestnácti klinických studií zatím totiž neexistují žádné důkazy, že by PCI měla být tomuto přístupu nadřazena.

Domněnky versus evidence z kardiologie

Podle prof. Bodena přetrvává od objevu PCI v roce 1977 až do současnosti paradigma, že k angině pectoris dochází hlavně na základě obstrukce aterosklerotického plaku v epikardiální koronární arterii. Přitom je dnes již zřejmé, že příčinou je široká škála poruch, včetně neobstrukční koronární aterosklerózy, spasmů, mikrovaskulární dysfunkce a jiných poruch či jejich kombinací. Jak se již ukázalo, většina pacientů s ICHS nemá koronární aterosklerotickou obstrukci a většina pacientů s koronární stenózou netrpí ischemickou chorobou srdeční. Je tedy zřejmé, že od odstranění obstrukce aterosklerózy nelze očekávat zlepšení úmrtnosti a nemocnosti na ICHS.

Má tedy OMT, jejíž nedílnou součástí je vedle farmakoterapie i změna životního stylu, zahrnovat PCI, či nikoli? V této souvislosti bylo připomenuto několik studií, např. studie COURAGE z roku 2007, do níž bylo zařazeno 2 287 nemocných buď s více než 70procentní stenózou v proximálním úseku jednoho z hlavních kmenů věnčitých tepen společně s objektivně prokázanými známkami koronární ischémie, nebo stenózou přesahující 80 procent a typickou anginou pectoris. „Věřilo se, že bude snadné demonstrovat pozitivní efekt PCI oproti OMT, co se týče mortality, ale ve studii jsme zjistili, že po sedmi letech sledování nebyl žádný rozdíl v kardiovaskulární ani celkové mortalitě, dokonce ani v incidenci recidiv akutních koronárních příhod,“ uvedl prof. Boden. Lepších výsledků, co se týče úmrtí nebo infarktu myokardu, nebylo dosaženo ani u nejrizikovějších pacientů (např. diabetiků, diabetiků s vysokým rizikem angiografických příznaků, pacientů s extenzivní myokardiální ischémií, starších pacientů či pacientů s chronickým onemocněním ledvin), u nichž se předpokládalo, že by z PCI mohli profitovat.

Obdobně tomu bylo i u studie FAME2 publikované v roce 2012, porovnávající PCI a OMT u 1 220 pacientů. V analýze jednotlivých složek primárního ukazatele byla totiž incidence dalšího infarktu myokardu mezi oběma skupinami stejná a ani z hlediska mortality nebyl zjištěn žádný zásadní rozdíl.

Ukazuje se tedy, že použití invazivních metod nevede vždy automaticky ke snížení morbidity a mortality, naopak v určitých případech může být spojeno s dalšími akutními komplikacemi. Oproti tomu optimální farmakoterapie spojená s režimovými opatřeními má pro zlepšení prognózy komplexnější a prokazatelný význam. Avšak i přes důkazy výhodnosti OMT, potvrzené např. studiemi COURAGE, BARI‑2D či ORBITA, podle prof. Bodena stále pokračuje všeobecné odmítání přijmout výsledky těchto studií jako definitivní zjištění. „Je‑li evidence v konfliktu s naším klinickým úsudkem nebo koliduje‑li s existujícím systémem víry, máme tendenci se těmto důkazům bránit a odmítat je. Ale jsou‑li nové důkazy v souladu s našimi dosavadními úsudky a dosavadními léčebnými postupy, bez problémů je ihned přijímáme. PCI neredukuje úmrtí, infarkt myokardu nebo nazajistí trvalé zlepšení anginy pectoris, ačkoli po více než 40 let jsme o převaze PCI pro úlevu anginy pectoris byli implicitně přesvědčeni,“ shrnul prof. Boden s tím, že ICHS je systémovým onemocněním, pro něž je k redukci kardiovaskulárních příhod účinná optimální medikamentózní léčba, avšak tento postup zůstává v praxi nedostatečně využíván.

Každodenní management u pacientů po PCI

Na rozdíl od velmi rozpačitých výsledků PCI byl opakovaně prokázán pozitivní vliv farmakoterapie na prognózu pacientů s ICHS. Prof. Yuri Lopatin, Cardiology Centre, Medical University Volgograd, Rusko, v této souvislosti připomněl efekt trimetazidinu u mikrovaskulární anginy s tím, že dosavadní léčba je založena převážně na tradičních postupech, a nikoli na nových datech podložených klinickými studiemi. Navíc při současné léčbě často není náležitě zvažován ani pacientův profil a komorbidity (tabulka).

Jak zdůraznil prof. Lopatin, cílem managementu stabilních forem ICHS je redukce symptomů a zlepšení prognózy nemocného. Léčba těchto pacientů zahrnuje změnu životního stylu, kontrolu rizikových faktorů, na důkazech založenou farmakoterapii a vzdělávání pacientů. Doporučení životního stylu jsou podrobně popsána i v posledních guidelines ESC.

Za významnou považuje prof. Lopatin mezinárodní multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii ATPCI (n = 6 000), jež se zaměřuje se na pacienty s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstoupili PCI a farmakologickou léčbu. Cílem studie je zhodnotit dlouhodobou účinnost a bezpečnost trimetazidinu oproti placebu, je‑li podán spolu s další důkazy prověřenou kardiovaskulární terapií u pacientů po PCI. Důvody této studie vycházejí hned ze tří důležitých okruhů poznatků:

• Ani přes široké použití PCI u pacientů s chronickou nebo akutní anginou není jasné, zda tato intervence vede ke zlepšení výsledků ve srovnání s OMT.

• Bere v úvahu jedinečné antiischemické a antianginózní účinky trimetazidinu, který se zdá být po prodělané PCI ideálním lékem. Jeho antianginózní účinek u stabilní anginy pectoris je dokumentován 25 studiemi na více než 4 000 pacientech, kde byl trimetazidin porovnáván s placebem nebo s aktivním komparátorem a jeho účinnost byla posuzována na základě ergometrických kritérií a příznaků.

• Narůstá síla důkazů o tom, že mikrovaskulární dysfunkce je příčinou anginy pectoris. Právě zde by mohl být trimetazidin díky zlepšení energetického metabolismu obzvláště užitečný. Jde o cytoprotektivní, antiischemický přípravek indikovaný pro léčbu stabilní anginy pectoris. Je prvním klinicky použitelným zástupcem nové skupiny antianginózních léčiv, tzv. metabolických modulátorů. Selektivně blokuje jeden z klíčových enzymů beta‑oxidace mastných kyselin – 3‑ketoacyl‑CoA‑thiolázu (3‑KAT). Na rozdíl od klasických antianginózních léčiv neovlivňuje hemodynamické parametry.

Podle prof. Lopatina dává shromáždění všech charakteristik pacientů po PCI nejen kompletní obraz nemoci, ale také pomáhá v rozhodování o volbě správné strategie léčby. Angina a bolest na prsou jsou častým jevem u pacientů po PCI vedoucí ke zvýšené potřebě diagnostických testů, včetně opakované srdeční katetrizace, hospitalizace a ve výsledku ke značně vyšším nákladům na léčbu. „Terapeutická setrvačnost a deeskalace antianginózních léků jsou spojeny s rostoucím rizikem anginy a horším zdravotním stavem u pacientů s PCI. Pokračující studie ATPCI poskytne odpovědi na otázky o účinnosti trimetazidinu v prevenci anginy pectoris a redukci srdečních příhod u pacientů, kteří PCI podstoupili,“ je přesvědčen prof. Lopatin.

Budoucnost léčby anginy pectoris

Léčba anginy pectoris farmaky začala v roce 1983, kdy byly objeveny verapamil a nifedipin, první klinicky dostupní antagonisté kalcia. Hlavní milníky v léčbě anginy pectoris:

1867 – aktivní léčba anginy amylnitrátem,

1965 – dobré výsledky v dlouhodobé léčbě anginy užitím propranolol hydrochloridu, prvního dostupného beta‑adrenergního blokátoru,

1967 – trimetazidin (metabolický modulátor),

1981 – nicorandil (vazodilatancium),

1983 – objev verapamilu a nifedipinu, prvních klinicky dostupných blokátorů kalciových kanálů,

1990 – ivabradin (inhibitor kanálu If),

2006 – ranolazin (inhibitor pozdního sodíkového kanálu).

Uvedený stručný výčet vyčerpává dosavadní úspěchy. Vyvstává tak otázka dalšího budoucího vývoje, jelikož v současnosti není žádný nový vývoj léků v této oblasti na obzoru. Výzvou a směřováním tedy je efektivní využití současných léků v návaznosti na danou patofyziologii a komorbidity. Zejména proto, že je třeba vzít v úvahu, že všichni pacienti trpící anginou pectoris nejsou stejní a dále že ne všechny ataky anginy mají stejnou patologii.

Jak uvedl bývalý prezident ESC prof. Roberto Ferrari, University of Ferrara, Itálie, dosavadní vývoj a znalosti o léčbě anginy se odrážejí v evropských guidelines, které doporučují pro léčbu v 1. linii nitráty s krátkou působností v kombinaci s betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů pro snížení srdečního tepu. Dále je třeba zvažovat kombinaci dihydropyridinu s blokátory kalciových kanálů v případě nízkého tepu, intolerance či u kontraindikací. Pro 2. linii léčby je doporučeno přidat nebo zaměnit (v 1. linii v některých případech) za následná farmaka: ivabradin, dlouhodobě působící nitráty, nicorandil, ranolazin a trimetazidin.

Klíčová role prevence Pro prevenci příhod guidelines jednoznačně doporučují úpravu životního stylu a snižování rizikových faktorů, a to společně se vzděláváním pacientů. Jako preventivní přípravky k užívání jsou doporučeny kyselina acetylsalycilová, statiny a ke zvážení též inhibitory ACE nebo blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II (ARB). Společně pro léčbu i prevenci je ke zvážení doporučen angiologický zákrok: PCI, stenty nebo CABG (aortokoronární bypass).

Nicméně klíčová role zůstává přisuzována prevenci. Výsledky z randomizované studie Mendelian ukazují, že ischemickým nemocem srdečním může být prevencí zabráněno. A to zejména úpravou životního stylu, což je logické a srozumitelné, ale s obtížemi proveditelné. Kardiologové by v tomto ohledu měli vést pacienty, stanovit jim cíle, seznámit je s tabulkou rizik, hodnotit jejich pokrok atd. Jako prospěšné se jeví programy pro změnu životního stylu pro veřejnost. Do povědomí veřejnosti se pak dostávají obecné a stručně formulované a lehce zapamatovatelné rady, např. z oblasti stravování zásada čtyř F (fresh, fish, fruit and vegetables, few quantities). Zdůrazňována je důležitost pohybu, kdy je třeba předejít sedavému způsobu života, a naopak se snažit o soustavnou mírnou fyzickou aktivitu, která přináší lepší výsledky než nedostatečné či naopak namáhavé cvičení. Jak se potvrdilo, cvičení brání mozkové příhodě, ale nikoli infarktu myokardu.

Jak prof. Ferrari připomněl, u pacientů trpících anginou pectoris (častá tzv. J‑křivka) by krevní tlak neměl být snižován pod 130/80 mm Hg. V oblasti medikace je nutno pamatovat, že antagonisté kalcia nezlepšují automaticky výsledky léčby, dále, že betablokátory (což je v současnosti předmětem zkoumání) zlepšují kardiovaskulární stav do jednoho roku, ale ne poté, a nakonec i to, že se zdá, že celý mechanismus léčby nepůsobí na snížení aterosklerotické progrese.

Studie EUROPA potvrdila, že inhibitory ACE jsou kardioprotektivní, konkrétně perindopril vedle snižování krevního tlaku snižuje progresi aterosklerózy a dále snižuje endoteliální apoptózu a zlepšuje regeneraci zvýšením bradykininu. Výsledky jsou zřejmé u perindoprilu, ne však u valsartanu. Řada klinických studií prokázala kardioprotektivitu statinů – vedle snižování koncentrace cholesterolu snižují progresi koronární aterosklerózy, snižují apoptózu inhibicí kaspázy a zlepšují endoteliální regeneraci. Dále pak statiny v kombinaci s inhibitory ACE (konkrétně s perindoprilem) jsou synergické a jinak užitečné. Pro užití v sekundární prevenci se objevil na trhu nový přípravek kanakinumab vhodný pro personalizovanou medicínu.

Systematické přezkoumání studií za 50 let léčby anginy pectoris však ukázalo podstatné nedostatky pro výběr optimální léčby, způsobené zejména nedostatkem srovnávacích důkazů. Pouze u ivabradinu byla prokázána ekvivalence k betablokátorům a blokátorům kalciových kanálů ve dvou správně řízených studiích na 2 300 pacientech.

Podle prof. Ferrariho byla farmaka první linie schválena před několika lety na základě kritérií, která jsou dnes nedostatečná. „Není žádný důkaz, který by podpořil názor, že první linie léčby je nadřazena druhé linii. Léčba anginy pectoris potřebuje být personalizovaná a aplikovaná ‚na míru‘ pacienta podle patofyziologie a komorbidit. Je nutné mít na mysli, že ne všechny anginy jsou stejné, mají rozdílné patofyziologie. Ischemické choroby srdeční lze dělit na stabilní anginu pectoris, vazospastickou anginu a mikrovaskulární anginu,“ připomněl s tím, že budoucnost léčby spočívá v „diamantovém“ přístupu, který bere v úvahu komorbidity a patofyziologii, se všemi léky ve stejné linii.

Co přinese rok 2020?

Nová data jsou ale již na obzoru. V roce 2020 se očekávají výsledky studie ATPCI, první studie, co se týká rozsahu, která se zabývá tvrdými a měkkými endpointy u látky působící na kardiometabolismus. Osou studie je jedinečná hypotéza, a to snížit riziko ischemické choroby srdeční nezávisle na tom, co ji způsobuje: epikardiální obstrukce, mikrovaskulární poškození nebo vazospasmus. Dosavadní výzkum ukazuje, že trimetazidin není ani prvoliniový, ani druholiniový lék, ale stojí mimo toto dělení. Nemění totiž hemodynamiku a zlepšuje energetický metabolismus.

V oblasti symptomatické léčby zatím platí:

• existuje málo komparativních dat týkajících se léčby anginy pectoris, která jsou navíc zastaralá,

• mezi třídami léků nebyla prokázána žádná nadřazenost,

• data v oblasti ekvivalence ivabradinu vůči betablokátorům a/nebo blokátorům kalciových kanálů jsou dosud nejpočetnější a získaná správnou metodologií,

• „diamantový“ přístup může být praktickou cestou k personalizované léčbě s ohledem na patofyziologii a komorbidity.

Cílem léčby chronické ICHS by podle prof. Ferrariho mělo sice být prodloužení přežití a zabránění nepříznivým příhodám (IM, HF), ale hlavní pozornost by měla směřovat především ke zlepšení kvality života. Jak však uvedl, v našich znalostech stále zůstává řada mezer. Nevíme například, kolik pacientů trpí anginou podle GDMT (guideline determined medical therapy), kolik pacientů s refrakterní anginou pectoris má koronární anatomii vhodnou pro PCI či u kolika nemocných přetrvává angina i po PCI. V tomto směru proto zdůraznil obrovskou roli registrů.

„Je třeba mít na paměti, že chronická ischemická choroba srdeční je multifaktoriální syndrom, jehož diagnóza a léčba spočívá ve vícenásobném mechanismu. Jde o celoživotní stav, jeho léčba by měla být zahájena okamžitě a pokračovat po celý život. Trimetazidin nabízí v tomto případě nejlepší kombinaci účinnosti a tolerance léčby,“ uzavřel prof. Ferrari.

Zdroj: MT