Léčebné kontinuum aneb čím léčit po čem

S příchodem nových terapeutických možností se postupně prodlužuje doba přežití pacientů s nádorovým onemocněním. Stále více z nich je kandidáty pro terapii druhé, třetí a vyšších linií. O léčebném kontinuu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) a karcinomu pankreatu se hovořilo na letošním PragueONCO. Tuto část programu podpořila společnost Servier. „Karcinom pankreatu je příkladem onemocnění s velmi špatnou prognózou, u většiny nemocných je navíc diagnostikován až v pokročilé fázi. Na druhou stranu i zde se v poslední době objevují nové přípravky a celá řada pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu je léčena sekvencí terapeutických linií právě v souladu s principem kontinua péče,“ uvedl na setkání prof. Dr. Gerald Prager, PhD, z Lékařské univerzity ve Vídni v Rakousku.

Prof. Prager upozornil, že incidence karcinomu pankreatu poměrně rychle stoupá a křivka mortality tento trend spíše kopíruje: „Ačkoli mortalita příliš neklesá, i zde dochází k určitému posunu. Letos jsou navíc očekávána nová doporučení ESMO, která již novinky na trhu plně zapracují. Obecně se v první linii podává většinou nab‑paklitaxel s gemcitabinem nebo FOLFIRINOX, respektive modifikovaný mFOLFIRINOX. Podle dat ze studií MPACT a PRODIGE a dalších nepřímých srovnání, včetně metaanalýzy Pusceddu et al. z roku 2019, mají oba režimy přibližně stejnou účinnost, FOLFIRINOX je ale toxičtější. Tento fakt je v případě nevyléčitelného onemocnění s velmi špatnou prognózou velmi podstatný, neboť cílem léčby by mělo být nejen prodloužení celkového přežití, ale také udržení dobré kvality života. Nab‑paklitaxel s gemcitabinem má navíc další velmi podstatnou výhodu – po jeho selhání doporučení na základě dostupné klinické evidence přímo zmiňují léčbu následné linie – jedná se o pegylovaný lipozomální irinotekan v přípravku Onivyde, jehož účinnost a bezpečnost potvrdila velká randomizovaná klinická studie NAPOLI‑1. V případě, že je v první linii nasazen režim FOLFIRINOX, jsou data pro výběr terapie druhé linie velmi omezená a další léky musejí být podávány off‑label,“ upozornil.

Své sdělení prof. Prager ilustroval kazuistikou 67letého pacienta, stále fyzicky velmi aktivního, hypertonika s dobře kontrolovaným diabetem, kterému byl diagnostikován karcinom pankreatu s metastatickým rozsevem na peritoneu. Jeho symptomy byly velmi typické tím, že byly v čase diagnózy vyjádřeny jen mírně a nespecificky, na onemocnění upozornila zvýšená koncentrace onkomarkeru CA19‑9. Histologicky se jednalo o adenokarcinom s mutací RAS. „V souladu s klinickými doporučeními byl v první linii léčen nab­‑paklitaxelem s gemcitabinem, tato možnost byla zvolena právě s ohledem na dostupnou léčbu další linie. Jednalo se o pacienta ve velmi dobrém klinickém stavu ECOG 0, a byl tak důvod více léčebných linií s vysokou pravděpodobností očekávat. Léčba druhé linie v kontinuu péče zlepšuje prognózu nemocných, je ale závislá na volbě první linie a ověření celé sekvence v klinických studiích. Klíčové tak je zvažovat další krok už před nasazením úvodní léčby, ne až po jejím selhání,“ komentoval a pokračoval: „To reflektují také data z našeho pracoviště, která srovnávala terapii pacientů mezi roky 2011–2013 s přístupem mezi roky 2014–2017. Mezi těmito obdobími došlo k výraznému posunu na základě zveřejnění dat ze studií MPACT a PRODIGE. Implementací nab‑paklitaxelu a gemcitabinu do první linie se těmto pacientům otevřela do druhé linie možnost pegylovaného lipozomálního irinotekanu. Tato změna následně vedla k tomu, že poměr nemocných, kteří obdrželi léčbu třetí linie, se zvýšil z 29 na 37 procent. Zároveň došlo k prodloužení mediánu celkového přežití (OS) z 8,89 na 11,9 měsíce s tím, že největší rozdíl byl pravděpodobně způsoben změnami v léčbě druhé linie, ve které nově asi třetina pacientů dostávala pegylovaný lipozomální irinotekan. Kromě toho stoupl také poměr pacientů, kteří přežívali po delší dobu. Dva roky nově přežilo 17,3 procenta, ve srovnání s 8,3 procenta v období 2011–2013,“ komentoval.

Modelový pacient z kazuistiky na léčbě první linie nab‑paklitaxelem a gemcitabinem progredoval po devíti cyklech. Rychlá progrese s dosud udrženým skóre ECOG je pro pacienty s metastatickým karcinomem pankreatu poměrně typická, k léčbě druhé linie se dostanou asi dvě třetiny z nich. Jako léčba druhé linie byl zvolen pegylovaný lipozomální irinotekan s 5‑fluorouracilem (5‑FU) a leukovorinem. Tento režim vykázal ve studii NAPOLI‑1 ve druhé linii po selhání terapie na základě gemcitabinu signifikantní a klinicky významnou účinnost za zachované uspokojivé kvality života, kdy oproti samotnému 5‑FU a leukovorinu prodloužil medián OS ze 4,24 na 6,24 měsíce, rok přežilo ve větvi s pegylovaným lipozomálním irinotekanem 26 procent pacientů, ve větvi jen s 5‑FU a leukovorinem jen 16 procent. Signifikantně superiorní byl kombinovaný režim také z hlediska času do progrese (PFS), celkové míry odpovědi (ORR) a míry kontroly onemocnění (DCR). Po selhání režimu s gemcitabinem je tak pegylovaný lipozomální irinotekan doporučen jak v guidelines NCCN, tak v aktualizaci doporučení ESMO. „To potvrzuje také retrospektivní analýza z našeho pracoviště, ve které jsme porovnávali dvě kohorty nemocných. Jinak srovnatelní pacienti léčení pegylovaným lipozomálním irinotekanem vykazovali signifikantně delší PFS oproti těm, kteří dostávali oxaliplatinu. Pegylovaný lipozomální irinotekan se navíc jevil účinnější, pokud byl nasazen již v druhé linii, ve srovnání s nasazením v liniích následujících,“ upozornil prof. Prager a dodal: „Modelový pacient z kazuistiky vykázal na pegylovaném lipozomálním irinotekanu s 5‑FU a leukovorinem částečnou odpověď, toxicita režimu byla dobře zvladatelná podpůrnou léčbou – pacient užíval loperamid na průjem a neutropenie byla řešena pomocí G‑CSF. Tímto postupem se podařilo onemocnění stabilizovat po dobu dalších šesti měsíců, a to i přes čtvrté klinické stadium. Po progresi následovala diskuse o dalším postupu, standardní léčba zde již není stanovena. Nemocnému byl nabídnut režim třetí linie založený na oxaliplatině, pacient se ale rozhodl další linii již nepodstoupit a užívat pouze podpůrnou léčbu.“

Léčebné kontinuum u mCRC

Princip léčebného kontinua je hojně diskutován také u nemocných s mCRC. Na rozdíl od karcinomu pankreatu se jedná o onemocnění, u kterého se prognóza v posledních dekádách dramaticky proměnila a medián OS se prodloužil z asi 12 měsíců na 2,5 roku. Tématu se na setkání věnoval MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně: „Situace u mCRC je složitější, protože zejména v časnějších liniích lze vybírat z podstatně širší palety léčebných možností, včetně chemoterapie, cílené léčby nebo imunoterapie. Zohlednit je nutné nejenom vlastnosti pacienta a léčby, ale i nádoru, jeho molekulárních znaků a histologického typu. Asi polovina nemocných vykazuje mutace genu RAS, které predikují rezistenci k inhibitorům EGFR, mezi další geny, jejichž mutace ovlivňují výběr terapie, patří BRAF nebo HER2, při přítomnosti mikrosatelitové nestability, označované jako MSI‑high, se potom nasazuje imunoterapie. Většina pacientů tak dostane v první a druhé linii dublet nebo triplet chemoterapie s vhodnou cílenou léčbou. I zde se ale s prodlužováním OS stále více pacientů dostane až k léčbě třetí linie, kterou je dle platných doporučení bez ohledu na profil mutací kombinace trifluridin/tipiracil nebo regorafenib. Zatímco u léčby první linie je nejdůležitějším cílem prodloužení OS a vliv na ORR a zmenšení nádoru, v dalších liniích je vhodné se zaměřit především na prodloužení PFS a s tím související udržení uspokojivé kvality života. Jak trifluridin/tipiracil, tak regorafenib dokáží nádorové onemocnění stabilizovat, na regresi nádoru v této vysoce předléčené populaci ale mají jen omezený vliv,“ shrnul.

Účinnost a bezpečnost trifluridin/tipiracilu ve třetí linii u mCRC popsala randomizovaná klinická studie RECOURSE. Ve dvojitě zaslepené studii III. fáze bylo randomizováno celkem 800 nemocných v poměru 2 : 1 buď k trifluridin/tipiracilu, nebo k placebu. Podávání aktivní látky prodloužilo v této vysoce předléčené populaci primární sledovaný parametr OS z 5,3 měsíce na 7,1 měsíce a HR pro úmrtí v aktivní větvi bylo 0,68 (p < 0,001). Medián času do zhoršení skóre PS byl 5,7 vs. 4,0 měsíce (HR = 0,66, p < 0,001). Podávání regorafenibu ve stejné indikaci se věnovala randomizovaná, placebem kontrolovaná studie CORRECT. Aktivní látka v ní prodloužila medián OS z 5,0 na 6,4 měsíce. „Obě látky tak prodlužují celkové přežití a jsou zcela v souladu s filosofií dlouhodobého kontinua péče o nemocné s mCRC. Rozdílný je ale jejich profil nežádoucích účinků. Regorafenib má klinicky hmatatelnou toxicitu s kožními reakcemi, průjmy a celkovou slabostí, které výrazně zasahují do kvality života nemocných. Léčbu trifluridin/tipiracilem provází spíše hematologická toxicita s neutropenií a anémií, která je dobře řešitelná růstovými faktory a podpůrnou léčbou,“ řekl MUDr. Němeček.

Ačkoli bylo prodloužení OS ve studii RECOURSE v řádu nízkých jednotek měsíců, na individuální úrovni u některých pacientů vedlo podávání trifluridin/tipiracilu k poměrně zásadnímu prodloužení přežití. V tomto smyslu MUDr. Němeček přiblížil exploratorní post‑hoc analýzu kohorty této studie, která stratifikovala nemocné podle prognostických faktorů. Pacienti byli rozděleni na ty s dobrými prognostickými charakteristikami, s maximálně dvěma metastatickými lokalizacemi a časem od diagnózy do prvních metastáz přesahujícím 18 měsíců (n = 386), a na ty se špatnými prognostickými znaky, kteří měli metastáz více a objevily se rychleji (n = 414). Ze skupiny s příznivými znaky byla ještě vyčleněna skupina s nejlepšími znaky, u kterých nebyly přítomny žádné jaterní metastázy (n = 153). „Zatímco ve skupině se špatnými prognostickými znaky byl rozdíl mezi aktivní léčbou a podáváním placeba relativně malý (5,3 vs. 4,4 měsíce), ve skupině s dobrými znaky se křivky začaly mnohem více separovat (9,3 vs. 6,8 měsíce) a u pacientů s nejlepšími znaky se délka mediánu OS při podávání trifluridin/tipiracilu i v této pokročilé linii téměř zdvojnásobila (16,4 vs. 8,6 měsíce). Již dopředu tak lze na populační úrovni predikovat, kteří nemocní budou z léčby trifluridin/tipiracilem profitovat nejvíce, i nemocní ve špatné prognostické skupině ale vykázali signifikantní prodloužení OS,“ vysvětlil MUDr. Němeček a pokračoval: „Konzistentní výsledky přinesla také jednoramenná kohortová studie španělských autorů ROS, která retrospektivně hodnotila efektivitu trifluridin/tipiracilu u 379 předléčených nebo k jiné léčbě nevhodných pacientů s mCRC. Medián OS dosáhl v této kohortě 7,9 měsíce, medián PFS potom 3,2 měsíce. Po stratifikaci podle stejných kritérií jako ve studii RECOURSE se demonstrovaly podobné výsledky – zatímco skupina se špatnou prognózou dosáhla mediánu OS jen 7,7 měsíce, skupina s nejlepšími prognostickými znaky 12,4 měsíce.“

Z českého prostředí potom pochází práce prof. Grella a kolektivu, která byla prezentována na loňském ASCO GI. Ta retrospektivně hodnotila charakteristiky 160 pacientů s mCRC léčených trifluridin/tipiracilem a 80 pacientů, kteří dostávali regorafenib, celkem ve čtyřech onkologických centrech. Cílem bylo odhalit prognostické znaky, které by bylo možné využít při výběru terapie tak, aby měl konkrétní pacient z léčby co největší benefit. Nejsilnějšími protektivními faktory ve smyslu delšího OS se ukázaly doba od diagnózy mCRC více než 24 měsíců, odstup od léčby 5‑FU nebo kapecitabinem více než tři měsíce (respektive od anti‑VEGF terapie u regorafenibu), skóre ECOG PS 0 nebo 1, normální koncentrace CRP a koncentrace leukocytů pod 8 × 109/l. Specificky pro trifluridin/tipiracil potom byly příznivými prognostickými faktory normální koncentrace monocytů a přítomnost trombocytopenie a neutropenie grade 2 a vyšší během léčby. Autoři zároveň na základě zjištěných dat vyvinuli skórovací systém TASREG, kdy za každý protektivní faktor obdržel nemocný jeden bod. Vysoce riziková skupina měla 0–1 bod, středně riziková 2–3 body a skupina s nízkým rizikem 4 a více bodů. „Skupina s nízkým rizikem dle skóre TASREG bez ohledu na podávanou léčbu dosáhla mediánu OS 11,8 měsíce, ve srovnání se 4,6 měsíce ve skupině s vysokým rizikem,“ uvedl MUDr. Němeček.

Své sdělení dr. Němeček ilustroval kazuistikou, která se týkala 63letého muže. Tomu byl v březnu roku 2013 diagnostikován RAS mutovaný adenokarcinom colon transversum s metastatickým rozsevem na peritoneu. O měsíc později byla provedena resekce primárního nádoru a mnohočetná peritoneální metastazektomie. „V první linii obdržel v roce 2016 šest sérií režimu XELOX. Po progresi následovala druhá linie, od června do září 2014 dostával FOLFIRI s bevacizumabem, dále do února 2015 jen FOLFIRI a v období od února 2015 do dubna 2016 kapecitabin v monoterapii. Po opětovné progresi se přešlo do třetí linie, zvolen pro ni byl trifluridin/tipiracil, na kterém bylo dosaženo stabilizace refrakterního onemocnění s metastázami peritonea. Pacient spadal do nejlepší prognostické skupiny – měl jen jednu metastatickou lokalitu, neměl metastázy do jater a od diagnózy první metastázy uběhlo více než 18 měsíců, v tomto případě tři roky. Látka byla podávána po celkem 38 sériích v období od června 2016 do srpna 2019. Celková délka léčby ve třetí linii tak přesáhla neuvěřitelné tři roky a byla velmi dobře tolerována, pacient k nám byl schopen dojíždět až z Mostu,“ uvedl dr. Němeček.

Další kazuistika popisovala 52letou ženu v dobré kondici s KRAS mutovaným mucinózním mCRC a metastázami peritonea a retroperitonea. Diagnóza byla stanovena v roce 2009, pacientka byla velmi výrazně předléčena především na bázi oxaliplatiny v první a irinotekanu ve druhé linii. Ve třetí linii byl zvolen trifluridin/tipiracil, pacientka opět spadala do nejlepší prognostické skupiny. I zde léčba trifluridin/tipiracilem byl dlouhá, nemocná obdržela celkem 53 sérií a terapii tímto přípravkem dostávala mezi roky 2016 a 2021. Podáváním trifluridin/tipiracilu došlo ke stabilizaci onemocnění a přípravek byl velmi dobře tolerován. Třetí kazuistika se potom týkala 62letého muže s ECOG PS 1, kterému byl v roce 2012 resekován karcinom rekta. Lokální relaps byl odhalen v roce 2017 s následnou diagnózou metastáz do plic, mediastina a retroperitonea. V první linii byl rovněž léčen na bázi oxaliplatiny, ve druhé na bázi irinotekanu, následovaným rechallenge FOLFOX. Ve třetí linii byl zvolen trifluridin/tipiracil, a to i přes přítomnost jednoho nepříznivého prognostického faktoru – tří metastatických lokalizací. I u tohoto nemocného, který spadal do prognosticky nepříznivé skupiny, se nicméně podařilo dosáhnout stabilizace onemocnění při kontrole po třech měsících, po šesti měsících již byla bohužel pozorována progrese a léčba byla přerušena.