Přeskočit na obsah

Léčíme duši, respektujeme tělo

Pod tímto názvem zaznělo na letošní 62. česko‑slovenské psychofarmakologické konferenci v Lázních Jeseník sympozium společnosti Angelini, v jehož rámci bylo představeno nové psychofarmakum k léčbě schizofrenie, které se nyní dostává i na český trh.


Po několika předchozích letech převládajícího skepticismu nad tím, že objevy nových psychofarmak dosáhly svých limitů, se zdá, že se blýská na lepší časy. Nastává doba, kdy se začínají objevovat léky s novým mechanismem účinku, které jsou navíc k organismu mnohem šetrnější než ty dosavadní.

„Procházíme obdobím, kdy se snažíme měnit systém psychiatrické péče, a příchod nových psychofarmak je jednou z cest, jak otevírat dveře pro to, aby naši pacienti mohli žít ve svém a dobře známém prostředí,“ uvedl doc. MUDr. Martin Anders, Ph.D., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jak dodává, život člověka trpícího duševním onemocněním je třeba vnímat komplexně a uvědomit si i to, do jaké míry duševní onemocnění ovlivňuje jeho osobní život, vzdělání nebo zaměstnání.

Koncept vnímání duševních chorob se měnil spolu s politickou situací. Zatímco v 60. letech minulého století bylo cílem řešit zejména snížení agresivity a sebepoškozování, v 70. letech převládla snaha o izolaci. V 80. letech bylo cílem snížení relapsů a řešení pozitivní symptomatiky a v 90. letech pak posílení stabilizované fáze a ovlivnění negativních příznaků choroby. Od roku 2000 se pozornost soustřeďuje na funkčnost remise a v současné době dominuje snaha o tzv. recovery, tedy vrátit nemocného zpět do normálního života a jeho přirozeného prostředí, a to zejména vytvořením vhodných podmínek, i přes to, že stále trpí některými příznaky onemocnění.

I když počet léčených pacientů se schizofrenií mírně narůstá, na což může mít vliv např. rozšiřující se nabídka ambulantní péče, stále ne všichni nemocní s touto diagnózou jsou léčeni. Důvodem zůstává stále značná stigmatizace tohoto onemocnění. V roce 2017 bylo v ČR se schizofrenií léčeno 51 000 osob, což zdaleka neodpovídá očekávané prevalenci, která se pohybuje okolo jednoho procenta. V ČR by se tedy mohlo jednat až o 100 000 pacientů.


Sounáležitost duševního a fyzického zdraví

Léčbu tohoto onemocnění určitě pozitivně ovlivnilo úspěšné zvládnutí přechodu od klasických antipsychotik k antipsychotikům 2. generace, která začala od roku 2005 převažovat a dnes je jimi léčeno 60–80 procent pacientů. „To, že jde o léčbu šetrnější, stejně účinnou, jsme akcentovali a nyní jsme na prahu období, kdy máme k dispozici další nové přípravky, které se možná stanou léky nové generace, jež budou ještě daleko bezpečnější než generace druhá,“ říká doc. Anders s tím, že u mnoha dosavadních farmak byla často jejich účinnost vykoupena množstvím nežádoucích účinků.

Dnes je již zřejmé, že např. schizofrenie je spojena se zvýšenou mortalitou a zkrácenou předpokládanou délkou života. Jedinci s diagnostikovanou schizofrenií mají přibližně o 15–20 let kratší předpokládanou délku života než zbytek populace a mají třikrát vyšší riziko úmrtí než populace zdravá. Zatímco předpokládaná délka života v obecné populaci se v posledních letech prodlužuje, v populaci pacientů se schizofrenií tomu tak není. Jednou z příčin je i skutečnost, že psychicky nemocným se nedostává somatické péče v takové kvalitě jako zbylé části obyvatel. Data ukazují, že např. ženy trpící schizofrenií mají nižší přístup k některým základním vyšetřením, jako je mamografie, která má přitom zásadní preventivní dopad.

Somatické zdraví psychiatrických pacientů je přitom velmi důležité. Jak potvrdila i řada studií, pokud se pacienti léčí na jiná onemocnění a řádně užívají potřebné léky (hypertenze, diabetes, hypercholesterolémie), dochází k výrazné redukci v počtu hospitalizací, sebevražedných pokusů a dalších negativních jevů. I proto by podle odborníků bylo třeba zabývat se tím, jaký právě tyto tak často užívané léky mohou mít dopad na možné potlačení duševních chorob, jako je např. schizofrenie. V souvislosti s duševním onemocněním se v poslední době často hovoří i o zánětu, kdy např. u nemocných se schizofrenií byla prokázána zvýšená aktivita mikrogliálních buněk. Ale dozvídáme se i takové věci, jako že např. statiny dokáží potlačit zánět v cévní stěně, snižují zánětlivou aktivitu, jejich řádné užívání může dokonce snižovat riziko pro vznik demence.

„V jiných oblastech medicíny investujeme obrovské částky, abychom mohli prodloužit život pacienta o několik málo měsíců. V oblasti léčby schizofrenie dokážeme antipsychotiky ovlivnit délku života pacientů za podstatně nižší částky, je otázka, jak se k tomu do budoucna systém zdravotní péče postaví. Naštěstí dnes, i díky práci na reformě, má česká psychiatrie možnost předepisovat prakticky všechny dostupné léčivé přípravky,“ říká doc. Anders.

Recentní studie potvrzují, že užívání antipsychotik konzistentně snižuje mortalitu pacientů. Vedle krátkodobých hodnocení přibývá počet dlouhodobých studií a metaanalýz, které hodnotí i takové parametry, jako je sociální fungování. Rozsáhlá práce (Pillinger et al., 2019) se zaměřila např. na nežádoucí účinky antipsychotik. Jako důležitý se ukazuje význam léčby nežádoucích účinků zejména v oblasti nárůstu tělesné hmotnosti. I v této oblasti jsou již k dispozici několikaletá pozorování. Předmětem zkoumání je např. i vliv novějších generací antipsychotik na bílou a na hnědou tukovou tkáň.

Jak doc. Anders zdůraznil, dnes se tedy dostáváme do situace, kdy již dokážeme u pacientů léčit pozitivní příznaky, avšak nemělo by to být na úkor somatického zdraví, k čemuž bohužel občas dochází. Jednou z nadějí, která by v budoucnu mohla tento problém pozitivně ovlivnit, je např. oblast monoklonálních protilátek, které jsou zřejmě budoucností léčby některých onemocnění. V léčbě duševních poruch by mohly ovlivnit zejména léčbu rezistentní deprese a schizofrenie. „Do budoucna proto bude třeba individualizovat léčbu a optimalizovat využívání finančních zdrojů, tedy využívat nákladné léčebné postupy pro ty pacienty, kteří mají největší šanci z nich profitovat. Bez změny sociálního prostředí a komunity, v níž pacient žije, se ale současná péče neobejde,“ uzavřel doc. Anders.


V čem se lurasidon odlišuje?

Na farmakokinetiku nového antipsychotika se ve své přednášce Lurasidon: tak trochu jiné SDA antipsychotikum zaměřil prof. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., z Národního ústavu duševního zdraví v Klecanech, 3. LF UK Praha. Věnoval se zejména rozdílům mezi tímto lékem a ostatními přípravky ze skupiny serotonin dopaminových antagonistů (SDA).

Antipsychotika pomáhají v léčbě duševních chorob již téměř 65 let. Ačkoli je dnes k dispozici řada metaanalýz založených na randomizovaných kontrolovaných studiích, situace v reálné praxi může být rozdílná. Dobrou zprávou ale je, že tato hodnocení potvrzují, že antipsychotika konzistentně fungují lépe než placebo, i když při pohledu na velikost účinku (effect size) je ale zřejmý spíše střední efekt. „Dobře na tom jsou tyto léky zejména u zlepšení celkových příznaků a pozitivních symptomů, ale je zde i řada nenaplněných potřeb, které vidíme hlavně v oblasti negativních příznaků, deprese a dopadu na reálné fungování našich pacientů,“ hodnotí prof. Mohr.

Vývoj lurasidonu, který řadíme mezi atypická antipsychotika 2. generace, začal již v 90. letech v Japonsku. Lék prošel extenzivním testováním a od roku 2010 je schválen v USA a Kanadě k léčbě schizofrenie, následně od roku 2012 i pro léčbu bipolární poruchy. V Evropě byl registrován v roce 2014 a v letošním roce vstupuje konečně i na český trh, kde je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých ve věku 18 let a starších.

Jak prof. Mohr vysvětlil, lurasidon je stejně jako jiná antipsychotika skupiny SDA antagonistou dopaminových receptorů D2 a serotoninových receptorů 5‑HT2A, což je spojováno s jeho antipsychotickým působením a zmírněním extrapyramidových symptomů. Na rozdíl od ostatních je však také parciálním agonistou receptorů 5‑HT1A, díky čemuž dochází i k antidepresivnímu a anxiolytickému účinku. Důležitou vlastností je i antagonismus na receptor 5‑HT7, kde se ukázal potenciál ke zlepšení kognitivních funkcí (u animálních modelů) a také antidepresivní účinek. Působí i na adrenergní receptory α2C, s nimiž je také spojován kognitivní účinek.

Naopak žádnou afinitu nemá na muskarinové a histaminové receptory a receptory 5‑HT2C, což jsou farmakologické cíle spojované s nežádoucími metabolickými účinky. To je předzvěstí toho, že tento lék by mohl být pro organismus velmi šetrný.

Farmakokinetika lurasidonu je úměrná dávce v celkovém dávkovacím rozmezí od 18,5 mg do 148 mg. Maximálních sérových koncentrací je dosaženo zhruba za jednu až tři hodiny. Jeho doporučená zahajovací dávka je 37 mg/den, maximální doporučená dávka 148 mg/den. Pozitivní je, že není potřeba titrace. Poločas vylučování se pohybuje mezi 20–40 hodinami po podání léku. Rovnovážné koncentrace je dosaženo během sedmi dnů po nasazení tohoto farmaka.

Zajímavý u tohoto léku je efekt jídla. Jak ukazují výsledky studie, je‑li lurasidon podáván s jídlem, je jeho maximální koncentrace trojnásobná oproti stavu nalačno. Nemění se, je‑li kalorický obsah jídla zvýšen z 350 na 1 000 kcal, nezávisí ani na obsahu tuku v jídle.

Lurasidon je metabolizován v játrech prostřednictvím cytochromového systému P450, izoenzymem CYP3A4, N‑dealkalyzací, S‑oxidací a hydroxylací na dva metabolity neaktivní (ID20219, ID20220) a dva aktivní (ID14283 – 3 % aktivity, ID14326 – 25 % aktivity). Za většinu aktivity je nicméně odpovědná vlastní mateřská látka.

Jak prof. Mohr upozornil, nezbytné je myslet na případné interakce, především na induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, rifampicin, prednison, fenytoin, třezalka, které mohou koncentraci lurasidonu snižovat. Naopak inhibitory CYP3A4, např. fluvoxamin, fluoxetin, diltiazem, ketokonazol, klaritromycin nebo grapefruitový džus, ji mohou zvyšovat.


Příznivější NÚ a nižší nárůst hmotnosti

„Dnes již existuje poměrně velký klinický program využívající výsledky akutních i dlouhodobých (udržovacích) klinických studií s lurasidonem v léčbě schizofrenie. Jeho účinnost prokázalo pět randomizovaných kontrolovaných studií, které ukazují, že efektivita léčby rostla s dávkou pohybující se od 37 mg do 148 mg bez nutnosti titrace minimální účinné dávky,“ uvedl prof. Mohr. Dále zmínil i výsledky metaanalýzy osmi klinických studií u akutní schizofrenie, které potvrdily výrazně vyšší účinnost lurasidonu oproti placebu. V udržovací dlouhodobé léčbě pak potvrdilo jeho účinnost pět dlouhodobých studií, které ukazují, že oproti placebu došlo k redukci relapsů o celou jednu třetinu (33,7 %). Důležitým zjištěním je i zlepšování kognitivních funkcí, a to hned v několika měřených oblastech. Prezentováno bylo i několik registračních studií, které ukazují rychlejší nástup účinku ve srovnání s placebem nebo jiným antipsychotikem.

K základním parametrům každého léku patří jeho snášenlivost a výskyt nežádoucích účinků. I v tomto směru je na tom lurasidon oproti dosavadním lékům lépe. Jak potvrzují výsledky studií, je dobře snášen a jeho nežádoucí účinky byly obdobné v akutních i dlouhodobých klinických hodnoceních. K nejčastějším patří somnolence, akatizie, nauzea, parkinsonismus a sedace. Z neurologických NÚ byl zaznamenán tremor, bradykineze a akutní dystonie. Kromě primárních antipsychotických účinků studie ukázaly i jeho příznivé ovlivnění kvality života a dodatečné analýzy svědčí o jeho potenciálu kontrolovat agitovanost. Další pozitivní vlastností potvrzenou ve studiích je, že lurasidon nezvyšuje koncentraci prolaktinu. Ve srovnání s jinými antipsychotiky je zde i nižší riziko nárůstu hmotnosti, menší zvýšení koncentrace lipidů a glukózy. Naopak může vést k relativně častějšímu výskytu akatizie nebo úzkosti. V porovnání s jinými antipsychotiky je metabolicky obdobně šetrný jako ziprasidon a má i nižší váhový přírůstek a méně metabolických příznaků než brexpiprazol.


Metabolicky šetrný lék

„Somatická morbidita u závažných duševních onemocnění, jako je schizofrenie, bipolární porucha nebo depresivní porucha, je vyšší. Vůbec nejvyšší je u kardiovaskulárních a metabolických onemocnění, včetně obezity. To úzce souvisí s mortalitou, která je u závažných psychických poruch dvakrát až třikrát vyšší než u běžné populace, a s podstatně kratší délkou života těchto pacientů,“ uvedl ve své přednášce Kardiometabolické riziko: opravdu nedílná součást schizofrenie? prof. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D., z Psychiatrické kliniky a Neurologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

Celé tři čtvrtiny úmrtí pacientů s duševním onemocněním jsou z přirozené příčiny. Jedná se zejména o kardiovaskulární, cerebrovaskulární a respirační onemocnění. Jak prof. Masopust připomněl, vznik kardiometabolických onemocnění je spojen s řadou rizikových faktorů, z nichž je ale značná část ovlivnitelných (kouření, obezita, nedostatek pohybu, diabetes mellitus, vysoká koncentrace cholesterolu, hypertenze). K neovlivnitelným faktorům patří věk, pohlaví a srdeční onemocnění v rodinné anamnéze.

Mezi příčiny somatické morbidity u závažných duševních poruch se řadí vedle samotné duševní poruchy (negativní příznaky, kognitivní příznaky, nedostatečný náhled, chronický stres atd.) i některá psychofarmaka a kombinace léků (antipsychotika, antidepresiva, thymoprofylaktika, polypragmazie), omezená zdravotní péče, životní styl (kouření, dietní návyky, nedostatek pohybu) a genetické/ biologické faktory (metabolické, imunitní a endokrinní změny, zkrácené telomery chromozomů).

Pozornost prof. Masopust věnoval metaanalýze působení 32 antipsychotik, která mimo jiné potvrzuje, že i výskyt kardiometabolických NÚ, mezi něž patří nárůst hmotnosti, dyslipidémie, indukce vzniku diabetu a časná inzulinová rezistence a hypertenze, se u jednotlivých farmak zásadně liší. Většina psychofarmak se potýká s problémem nárůstu hmotnosti. „Pomineme‑li antidepresiva, z antipsychotik k nejšetrnějším patří ziprasidon nebo lurasidon. Rizikovým faktorem váhového přírůstku je mladší věk, pravděpodobně ženské pohlaví, nižší základní BMI, obezita v rodinné anamnéze, dávka a délka léčby. Varovným signálem je více než pětiprocentní nárůst hmotnosti hned v prvním měsíci léčby,“ uvedl prof. Masopust.

Prezentována byla i metaanalýza (Correll et al., 2015) hodnotící účinnost antipsychotik, antidepresiv a stabilizátorů nálady na riziko fyzických onemocnění u pacientů se schizofrenií, depresí a bipolární poruchou. Ta ukázala, že pacienti užívající psychofarmaka mají vyšší riziko morbidity a mortality. V oblasti vlivu medikace na tělesné zdraví se jako nejvíce škodlivá ukázala být antipsychotika, následovaly stabilizátory nálady a antidepresiva. Zřejmé byly i rozdíly mezi jednotlivými léky, kdy horších výsledků bylo dosahováno u pacientů na vyšších dávkách, s polypragmazií a u rizikových jedinců s dispozicí k somatickému onemocnění.

Jak prof. Masopust zdůraznil, prezentovaná data sice potvrzují, že antipsychotika mají určitý negativní vliv, zároveň se ale poznatky z velkých studií shodují v tom, že vůbec nejhorší (z pohledu mortality) je psychózu neléčit, a tudíž i užívání metabolicky nešetrných antipsychotik je vždy výhodnější než žádná léčba.

 

Doporučené postupy psychiatrické péče

Všechny dosavadní poznatky se odrážejí v doporučených postupech psychiatrické péče stanovujících, že u pacientů se závažnými neorganickými duševními poruchami (psychózy, bipolární porucha, depresivní porucha) je nutné sledovat tělesné zdraví. Není přitom nezbytné, aby sledování bylo prováděno přímo psychiatrem, svoji roli zde může mít praktický lékař či jiný ambulantní specialista, dle managementu a domluvy. Doporučení uvádějí i parametry, které je třeba sledovat, a obsahují i část popisující, jak stanovit riziko fatální kardiovaskulární příhody v příštích deseti letech a jaký na základě tohoto rizika zvolit další postup. Součástí je vedle doporučení změny životného stylu i změna frekvence monitorování určitých parametrů, včetně doporučené změny antipsychotika za metabolicky šetrnější.

Definice vysokého kardiometabolického rizika zahrnuje:

  • pacienty s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním,
  • pacienty s diabetes mellitus,
  • pacienty s chronickým onemocněním ledvin,
  • pacienty s familiární hypercholesterolémií,
  • pacienty s obezitou při BMI ≥ 35,
  • asymptomatické jedince, u kterých je vysoké nebo velmi vysoké (≥ 5 %) riziko fatální kardiovaskulární příhody v příštích deseti letech podle systému SCORE,
  • pacienty se zvýšenými hodnotami izolovaných rizikových faktorů (celkový cholesterol 8 mmol/l, LDL cholesterol 6 mmol/l, krevní tlak 180/110 mm Hg a vyšší).


Značný význam zde má edukace (strava, pohyb, stop kouření), změna monitorování, vyšetření specialistou, specifická léčba a změna antipsychotika.

„Somatická morbidita a mortalita je u nemocných schizofrenií významně vyšší než u obecné populace. Kardiometabolické riziko je sice součástí schizofrenie, lze je ale výrazně ovlivnit. V praxi je proto nutné pacienty monitorovat, sledovat jejich tělesný stav, provádět intervence např. v oblasti hmotnosti nebo kouření a sledovat nežádoucí účinky psychofarmak. Zejména v období prvního roku, kdy jsou změny největší, je třeba případně přistoupit ke změně medikace na metabolicky šetrné léky. Je nutné si uvědomit, že mezi antipsychotiky jsou podstatné rozdíly v ovlivnění hmotnosti, srdečních funkcí a metabolických parametrů, podle toho musíme postupovat a využívat látky s nízkým rizikem,“ uzavřel prof. Masopust.



MĚLI BYSTE VĚDĚT…
Shrnutí a základní charakteristika lurasidonu
  • antagonista receptorů D2, 5‑HT2A, 5‑HT7 a α2C, parciální agonista 5‑HT1A
  • v akutní léčbě schizofrenie je konzistentně účinnější než placebo, prověřeno desetiletou praxí např. v USA
  • účinný v udržovací léčbě schizofrenie v prevenci relapsu
  • prokognitivní a antidepresivní účinky – v USA indikován i k léčbě bipolární deprese
  • nejčastějším nežádoucím účinkem je somnolence, akatizie, nauzea, parkinsonismus a sedace
  • nízké riziko metabolických nežádoucích účinků, nezpůsobuje významný váhový přírůstek, neprodlužuje interval QTC, minimálně ovlivňuje koncentraci prolaktinu
  • podává se s jídlem o obsahu min. 350 kcal
  • iniciální dávka je 37 mg 1× denně, maximální dávka 148 mg 1× denně
  • u pacientů se středně těžkým postižením ledvin a jater redukce dávky 18,5–74 mg/den (u těžkého postižení jater max. 37,5 mg/den)

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Nejen ukolébavky

7. 12. 2021

Na svět ročně přichází asi 15 milionů předčasně narozených dětí. Různou, někdy dlouhou dobu žijí na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče.…

Krátce

7. 12. 2021

Co je nového u nealkoholické steatohepatitidy? Vzhledem k rostoucímu významu nealkoholického ztukovatění jater (NAFLD) a jeho zánětlivých projevů …

Dum spiro, spero…

7. 12. 2021

Jeden kongres, jedno sympozium, ale hned dvě témata – jednak CHOPN, jednak deprese. To, co je spojuje, jsou třeba smutná čísla ze statistik. Podle…