Lék na karcinom pankreatu může pomoci v léčbě rezistentního karcinomu plic
Nová experimentální léčba by mohla nabídnout novou možnost pro pacienty s pokročilým karcinomem plic spojeným s mutacemi RAS. FDA nedávno schválil daraxonrasib (Rasonque) pro některé pacienty s metastatickým karcinomem pankreatu, současně však probíhá jeho výzkum také u karcinomu plic. V časné fázi klinického hodnocení vedla léčba ke zmenšení nádorů u více než 30 procent účastníků. V menší exploratorní skupině dosáhla objektivní odpověď 42 procent, k potvrzení přínosu léčby je však zapotřebí kontrolovaná studie. Studie byla publikována 2. 9. v New England Journal of Medicine.
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje nejčastější typ plicního karcinomu tvořící přibližně 85 procent všech případů. Přibližně třetina pacientů s NSCLC má nádor s mutací v některém z genů rodiny RAS (KRAS, NRAS a HRAS), jejichž proteiny se podílejí na regulaci buněčného růstu a proliferace. Mutace RAS mohou vést k trvalé aktivaci příslušné signální dráhy, což podporuje nekontrolovaný růst a šíření nádorových buněk. Přestože u některých specifických mutací, například KRAS G12C, již existuje cílená léčba, pro většinu mutací RAS zatím schválené cílené terapie k dispozici nejsou.
Daraxonrasib cílí na aktivní RAS
Daraxonrasib je perorální cílený léčivý přípravek označovaný jako multiselektivní inhibitor RAS(ON). Na rozdíl od léčiv zaměřených na konkrétní mutaci nebo na určitou neaktivní formu proteinu RAS působí na aktivní RAS napříč více proteiny a mutacemi. Přípravek je v současnosti studován u různých nádorových onemocnění s mutacemi RAS. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jej nedávno schválil pro určitou skupinu pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. U nemalobuněčného karcinomu plic zůstává jeho použití předmětem klinického výzkumu.
Pro studii fáze I/II výzkumný tým zařadil dospělé pacienty s dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutací RAS, u nichž došlo buď k progresi onemocnění, nebo se u nich během předchozí léčby objevily „nepřijatelné nežádoucí účinky“. Výzkumníci testovali daraxonrasib v denních dávkách od 10 do 400 mg. Vzhledem k častým úpravám dávkování při dávce 400 mg v 21denních cyklech omezili hlavní analýzu na 136 pacientů, kteří dostávali dávku 300 mg nebo nižší.
Primárně byla hodnocena bezpečnost léčby. Výzkumníci dále sledovali odpověď nádoru na léčbu a parametry přežití. Odpovědi na léčbu bylo dosaženo u 31 procent pacientů léčených daraxonrasibem v dávce ≤ 120 mg, u 34 procent pacientů při dávkách 160–220 mg a u 37 procent pacientů při dávce 300 mg.
Téměř u všech účastníků studie se během léčby objevil alespoň jeden nežádoucí účinek (NÚ), přičemž ne všechny byly považovány za související s daraxonrasibem. Více než polovina pacientů zaznamenala NÚ stupně 3 nebo vyšší. Patřily mezi ně zejména pneumonie, průjem, vyrážka a anémie. NÚ této závažnosti byly výzkumníky přisouzeny léčbě daraxonrasibem přibližně u 30 procent účastníků. Mezi časté NÚ patřily také vyrážka, stomatitida, průjem, nauzea a zvracení. Část toxicity bylo možné zvládnout úpravou dávkování a podpůrnou léčbou.
V exploratorní skupině dosáhl lék odpovědi 42 procent
Analýza účinnosti, která informovala o vývoji fáze III, se zaměřila na 38 pacientů dosud neléčených docetaxelem, kteří byli léčeni dávkou 160–220 mg jednou denně. V této podskupině vedl daraxonrasib k potvrzené objektivní míře odpovědi 42 procent a míře kontroly onemocnění 89 procent. Medián přežití bez progrese byl 8,3 měsíce, zatímco medián celkového přežití dosáhl k datu uzávěrky dat v červenci 2025 16,0 měsíce. Nežádoucí účinky 3. stupně související s léčbou se vyskytly u 25 procent pacientů, přičemž nejčastějšími byly vyrážka a průjem; při těchto dávkách nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky 4. nebo 5. stupně související s léčbou.
Výsledky poskytují klinický základ pro studii RASolve 301 , randomizovanou studii fáze III porovnávající daraxonrasib s docetaxelem u dříve léčeného lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC s mutací RAS. Tato studie otestuje, zda se aktivita pozorovaná v relativně malé podskupině fáze I/II promítá do výhody přežití oproti zavedené léčbě druhé linie.
Potenciál pro pacienty bez dostupné cílené léčby
Potenciál daraxonrasibu spočívá především v jeho odlišném mechanismu účinku. Zatímco většina současných cílených léčiv zaměřených na KRAS cílí na konkrétní mutaci, daraxonrasib působí na aktivní formu proteinů RAS a jeho mechanismus umožňuje zasáhnout více proteinů a mutací RAS. Tento přístup by tak mohl rozšířit možnosti cílené léčby také u pacientů s nádory, pro které v současnosti není k dispozici odpovídající cílená terapie.
Dosavadní výsledky jsou v tomto ohledu povzbudivé, jejich klinický význam je však třeba posuzovat v kontextu charakteru studie a absence kontrolní skupiny. Samotná míra objektivních odpovědí v časné fázi klinického vývoje neumožňuje stanovit, zda daraxonrasib přináší ve srovnání se současnou standardní léčbou významný přínos v přežití nebo kvalitě života. Výzkumníci považují výsledky za povzbudivé, protože by potenciálně mohly přinést další nástroj ke zlepšení kvality i délky života pacientů s nádorovým onemocněním. Pro další hodnocení léčby bude proto zásadní přímé srovnání se současným standardem. Důležité bude přímé srovnání daraxonrasibu se současným standardem léčby v klinické studii fáze III. Takové přímé srovnání bude důležité pro posouzení, zda tento přístup přináší významný přínos ve srovnání s aktuálně používanou léčbou.
Pokud se výsledky potvrdí v dalších klinických studiích, mohl by tento mechanismus představovat cestu k rozšíření cílené léčby u pacientů s RAS-mutovaným NSCLC, kteří v současnosti nemají k dispozici odpovídající molekulárně cílenou terapii. Z pohledu klinické praxe však zatím zůstává daraxonrasib ve fázi klinického hodnocení pro tuto indikaci a rozhodující bude potvrzení jeho účinnosti a bezpečnosti v kontrolované studii fáze III.