Léky pro kardiologii - nové registrace 2008–2009

Poslední léta byla při zavádění nových molekul ve skupině kardiovaskulárních léků nebývale chudá. Jen pár léků se skutečně inovativním charakterem účinku bylo úspěšně zavedeno do praxe a nelze je nezmínit: inhibitor reninu (proteázy i hormonu) – aliskiren, první představitel skupiny inhibitorů sinusového uzle (bradinů) – ivabradin či inhibitor transportního systému pro cholesterol, snižující jeho resorpci ve střevě a zvyšující jeho exkreci do žluče – ezetimib. Nadějných molekul bylo sice více, ale pro nežádoucí účinky byl vývoj ukončen a léky staženy z trhu. Uveďme jen ximelagatran, nadějné perorálně působící antikoagulans, či rimonaband, blokátor cannabinoidních receptorů CB₁ působící jako antiobezitikum, hypolipidemikum a látka usnadňující odvykání kouření.

Máme-li v posledním roce před sebou několik velmi nadějných molekul, působí to velmi osvěžujícím způsobem. Díky centrální registraci v EU vstupuje na trh několik antitrombotik – prasugrel ze skupiny protidestičkových léků a nová perorální antikoagulancia dabigatran a rivaroxaban. Antiischemický účinek s velmi zajímavým mechanismem účinku pak má ranolazin.

Nadějné antitrombotikum

Podívejme se nejprve na inhibitor trombocytárních receptorů ADP typu P2Y₁₂ – prasugrel (Efient^®, Eli Lilly a Daiichi Sankyo). Nejedná se sice o představitele inovativního přístupu blokády primární hemostázy, ale významný přínos pro zlepšení prognózy nemocných s aterotrombotickým postižením je nepochybný. Účinek je dán blokádou receptoru P2Y₁₂, jedná se tedy o stejný mechanismus účinku jako u clopidogrelu. Proč zavádět nový lék, máme-li jiný dostupný? Clopidogrel je bohužel proléčivo s nízkou konverzí na aktivní metabolit, většina léku je degradována esterázami a jen 10–15 % je oxidázami CYP biotransformováno na účinný metabolit. Při jakémkoli snížení aktivity řetězce isoenzymů CYP (2C19, 1A2, 3A4 aj.) podíl léku degradovaného esterázami stoupá a výsledná koncentrace aktivní látky je pod terapeutickou koncentrací. Bohužel v praxi je toto snížení aktivity časté, plná třetina nemocných je geneticky pomalým metabolizátorem na úrovni CYP2C19 či k blokádě konverze vedou lékové interakce s inhibitory některého ze zúčastněných isoenzymů. Nejvýznamnější pak je inhibice CYP2C19 omeprazolem – inhibitorem protonové pumpy, který je velmi často užíván k prevenci krvácení do trávicího traktu. Jak polymorfismus metabolismu (tj. přítomnost inaktivní alely pro CYP2C19), tak současné podávání inhibitorů systému má významný praktický dopad – zvyšuje mortalitu a morbiditu nemocných s protrombotickými stavy, tj. např. s akutními koronárními příhodami, asi o polovinu.

Prasugrel je sice též proléčivo s nutností konverze, nicméně nepodléhá inaktivaci esterázami a polymorfismus isoenzymů CYP či jeho inhibice pouze zpomalí biotransformaci, ale nedojde k degradaci na metabolity neúčinné. První předností prasugrelu je tak jeho spolehlivější protidestičkový účinek bez výskytu nemocných neodpovídajících na léčbu. Druhou, stejně důležitou výhodou je – při srovnání s clopidogrelem či s ticlopidinem – významně rychlejší nástup účinku (C_max je pouze 30–60 min). Rychlý efekt oceníme v zatím jediné schválené indikaci, tj. v prevenci trombotických komplikací u nemocných s akutními koronárními příhodami ošetřených koronární angioplastikou (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou). V registrační megastudii TRITON-TIMI 38 došlo v této indikaci k poklesu akutních koronárních příhod (typu STEMI i non-STEMI) o pětinu proti kontrolní větvi léčené klasicky kombinací clopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové (obr. 1). Téměř o třetinu vyšší výskyt krvácení ve srovnání s clopidogrelem je logický: odpovídá-li o třetinu více nemocných na léčbu, musí se dopad na větší část léčené populace projevit odpovídajícím nárůstem nežádoucích příhod (obr. 1). Výrazná převaha příznivého účinku nad rizikem krvácení se odráží v poměru počtu nemocných, které je nutno léčit k zabránění jedné kardiovaskulární příhody (NNT [number needed to treat] je pouze 42 léčených) proti počtu nemocných, u kterých dojde k významnému krvácení (NNT je 162 léčených).

Přímý reverzibilní inhibitor trombinu

Převratnou a inovativní lékovou skupinou jsou nová perorálně účinná antikoagulancia založená na přímé inhibici klíčových uzlů koagulační kaskády. Proti zatím jedinému perorálně účinnému antikoagulanciu – warfarinu – mají výhodu menší inter- i intraindividuální variability efektu, menšího rizika lékových a potravinových interakcí, rychlého nástupu účinku, definované délky působení nevyžadující monitorování účinku a spolehlivějšího dosažení účinné a bezpečné úrovně antikoagulace. Nevýhodou obou nových skupin antitrombotik je nedostupnost testů k monitorování úrovně antikoagulace a antidota při potřebě rychlého ukončení efektu i významně vyšší cena.

Dabigatran (Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim) je představitelem nové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů trombinu – gatranů (obr. 2). Jeho výhodnou je ximelagatranu nezpůsobuje zvýšení jaterních enzymů. Schválenou indikací je zatím jen prevence tromboembolických příhod u operací velkých kloubů, kdy byla doložena srovnatelná účinnost a bezpečnost jako při podávání nízkomolekulárního heparinu – enoxaparinu (obr. 3). Pro další potenciální indikace (akutní koronární syndromy a prevence tromboembolických, zejména mozkových příhod u fibrilace síní) probíhá klinické hodnocení.

Nový inhibitor aktivovaného faktoru X

Prvním představitelem zcela nové lékové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů aktivovaného faktoru X – xabanů je rivaroxaban (Xarelto^®, Bayer). Blokáda faktoru Xa je výhodná, jedná se o poslední krok aktivace trombinu (obr. 2), nicméně efekt trombinu zůstává v malém množství zachován k aktivaci trombomodulinu a zajištění aktivity antikoagulačně působících proteinů C a S. Výhodou rivaroxabanu je též perorální podávání. Dostatečná doba účinku (t_1/2 je 5–9 h) umožňuje podávání jednou, či lépe dvakrát denně. Další předností je rychlý nástup účinku (C_max je 2–4 h) a renální i hepatální vylučování. Díky více cestám bioeliminace (oxidázami CYP i hydrolázami) zůstává minimální prostor pro uplatnění lékových interakcí. V zatím jediné schválené indikaci – v profylaxi tromboembolických komplikací v rámci operací velkých kloubů byla dokumentována asi o polovinu větší účinnost proti „zlatému standardu“ enoxaparinu, při stejné úrovni výskytu významných krvácivých příhod (obr. 4). Též u rivaroxabanu probíhají registrační studie u nemocných s akutními koronárními příhodami a s fibrilací síní.

Příslib pro pacienty s anginou pectoris

Poslední ze čtveřice nově registrovaných léků je lék určený k profylaxi anginy pectoris a ke zmírnění důsledků ischémie myokardu – ranolazin (Ranexa^®, Menarini). Ranolazin je inovativní lék s mechanismem účinku zcela odlišným od dosud užívaných léků: specificky inhibuje pozdní sodíkový kanál (). Tento kanál, který je pouze v myokardu komor (nikoli v převodním systému), je fyziologicky krátce aktivován během systoly, kdy udržuje trvání akčního potenciálu. Ischémie myokardu vede k jeho aktivaci a ke zvýšení cytosolické koncentrace sodíku. Nefyziologická intracelulární koncentrace natria aktivuje sodíkovápníkovou pumpu (Na/Ca exchanger), která umožní eliminaci sodíku za cenu vstupu iontů vápníku. Bohužel každý vzestup cytosolické koncentrace vápníku zvyšuje kontraktilitu, zhoršuje relaxaci myokardu a stimuluje dráždivost. Významné zvýšení elektronestability myokardu a vzestup energetických nároků na eliminaci natria (aktivací Na/K ATPáza) i kalcia (aktivací sarkoplazmatické ATPázy – SERCA) jsou jedním z metabolických důsledků myokardiální ischémie (obr. 5). Trvá-li ischémie déle než několik málo minut, vyčerpají se zásoby makroergních fosfátů a jak kontraktilita, tak aktivace ATPáz se snižují, regulační mechanismy selhávají a elektronestabilita se prohlubuje. Blokáda pozdního sodíkového kanálu I_NaL ranolazinem tak příznivě ovlivní metabolické nároky ischemického myokardu a snižuje dráždivost myokardu. Ke klasickým cestám profylaxe myokardiální ischémie (zlepšením perfuze, snížením nároků a převedením metabolismu na glykolýzu) tak přistupuje další možnost metabolicko-elektrofyziologické léčby myokardiální ischémie.

Ranolazin má krátkou dobu působení, podáván je proto ve formě s prodlouženým uvolňováním umožňujícím podávání dvakrát denně. Eliminován je ledvinami po biodegradaci isoenzymy CYP (zejména CYP3A4). Vzhledem k tomu, že ve vyšších dávkách vzrůstá riziko prodloužení intervalu QT_c s rizikem život ohrožujících arytmií, je nutná redukce dávky při renálním selhání a je nutno se vyhnout současnému podávání inhibitorů CYP3A4 (např. verapamilu, amiodaronu, řady makrolidových antibiotik či azolových antimykotik).

S velmi zajímavým a racionálním vysvětlením působení ranolazinu kontrastuje relativně málo dokladů o zlepšení tolerance zátěže u nemocných s anginou pectoris. Odečteme-li efekt placeba, pak prodloužení doby do vzniku myokardiální ischémie se pohybovalo jen kolem 10 % (obr. 6). Efekt byl aditivní k léčbě beta-blokátory či blokátory kalciového kanálu. Klinicky zajímavější byl pokles epizod komorové tachykardie či fibrilace síní u nemocných s anginou pectoris. Jedinou schválenou indikací ranolazinu je profylaxe stenokardií u nemocných s anginou pectoris. V případě nedostatečné kontroly výskytu stenokardií klasickou antianginózní léčbou by metabolická léčba měla doplnit spektrum hemodynamicky působících léků.         

Summa summarum máme před sebou tři velmi nadějná antitrombotika, která mají skutečně reálnou naději na ovládnutí primární i sekundární hemostázy. Prasugrel má potenciál nahradit clopidogrel či ticlopidin v indikaci sekundární prevence kardiovaskulárních příhod. Dabigatran a zejména rivaroxaban mohou zastoupit hepariny či antagonisty vitaminu K zatím v profylaxi tromboembolické nemoci u ortopedických operací, později však i u akutních kardio- a cerebrovaskulárních příhod nebo fibrilace síní. Ranolazin je zatím jen zajímavý lék z hlediska mechanismu působení, jeho skutečný význam však bude dle mého názoru nutno ještě lépe doložit.   

Zdroj: