Přeskočit na obsah

Léky s prodlouženým účinkem usnadňují hemofilikům život

U málokterého onemocnění dochází k tak rychlému vývoji nových terapeutických možností jako u hemofilie. Do tohoto trendu patří i nástup přípravků s prodlouženým účinkem. O tom, jaký dopad mají takové změny na kvalitu života pacientů, se hovořilo i na sympoziu společnosti Sobi, které bylo součástí letošní Konference o trombóze a hemostáze v Hradci Králové.



Sympozium otevřel doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové. Rekapituloval obrovské pokroky v léčbě hemofilie v posledních desetiletích – byla zavedena substituce pomocí koncentrátů, domácí léčba a také profylaktická terapie. Vyjmenoval některá úskalí, s kterými se hemofilici a jejich lékaři potýkají – patří sem suboptimální adherence k primární profylaxi, nepohodlí spojené s častými aplikacemi koncentrátu (většina pacientů aplikuje 3× týdně), náročné zajišťování opakovaného žilního přístupu a značné interindividuální rozdíly ve farmakokinetice. Tyto problémy doc. Dulíček ilustroval na případu muže ve věku 45 let, který na terapii on demand patnáctkrát do roka krvácel, po zavedení profylaktického režimu se frekvence krvácení snížila na čtyři epizody ročně, nicméně musí aplikovat léčbu 3× týdně a těžko se s takovým léčebným schématem vyrovnává.



Na definici prodlouženého účinku záleží

Přípravky s prodlouženým poločasem (extended half‑life, EHL) jsou vyvíjeny tak, aby měly potenciál snížit frekvenci aplikace léku. Při jejich vývoji se využívá Fc fúze, pegylace či konstrukce jednořetězcového FVIII. „Je potřeba definovat, co je standardní přípravek a co je přípravek EHL. K tomu není vhodné porovnávat absolutní hodnoty biologického poločasu z různých studií, neboť jsou odlišnosti v testování, v pacientských populacích a ve statistických analýzách. Doporučuje se tedy porovnávat poločas nového (EHL) rFVIII a podobného standardního rFVIII u téhož pacienta s hemofilií těžkého typu bez inhibitorů,“ uvedl doc. Dulíček s tím, že těmto kritériím vyhovuje z 339 relevantních referencí v databázích Medline a Embase pouze 31 publikací zahrnujících 11 farmakokinetických studií. Výstupem je definice, podle které se přípravek nazývá EHL, pokud se k jeho výrobě použilo technologie navržené pro prodloužení poločasu, splňuje absenci bioekvivalence, má prodloužený poločas vůči komparátoru na základě zkřížené studie u téhož pacienta, a to více než 1,3×, s možným prodloužením doby mezi dávkami o minimálně jeden den. Definici EHL v současnosti splňují pouze dva přípravky rFVIII – Elocta (rFVIIIFc) a Adynovi (pegylovaný rFVIII). Další přípravky (Kovaltry, Nuwiq, Afstyla) mají v některých parametrech nedostatky.



Prodloužení účinku není na úkor účinnosti a bezpečnosti

Elocta je rekombinantní faktor VIII s Fc doménou (rFVIIIFc), vzniká fúzí s Fc fragmentem protilátek na lidských buněčných liniích. Jedná se tedy o přípravek obsahující pouze přirozené složky a vznikající přirozenou cestou, používanou i u jiných chemoterapeutik. Analogicky se připravuje i Alprolix – rFIXFc. Tato fúze chrání faktor před degradací, a tak prodlužuje jeho poločas ve srovnání se standardními faktory 1,5× (rFVIIIFc), respektive 4,8× (rFIXFc), má potenciál prodloužení účinku a nižší imunogenicity. Přípravek prochází bohatým klinickým zkoušením, v r. 2018 byla na kongresu Americké hematologické společnosti prezentována finální studie ASPIRE navazující na studii A‑LONG a Kids A‑LONG. Bylo do ní zahrnuto 132 pacientů starších 12 let a 54 dětí do 12 let. Sledování trvalo necelé čtyři roky. Dospělí byli rozděleni do několika ramen podle typu režimu – na individuální profylaxi, týdenní profylaxi vyššími dávkami, modifikovanou profylaxi, léčbu on demand. Hodnotilo se krvácení a kloubní stav pomocí skóre HJHS (Hemophilia Joint Health Score). Studie ukázala, že krvácivost při léčbě byla nízká. Tato terapie byla doprovázena vylepšením skóre zdravotního stavu kloubů – skóre HJHS se během trvání studie změnilo o –2,5 u dospělých a adolescentů, resp. o –0,5 u dětí. Týdenní spotřeba faktoru se u dospělých, adolescentů ani u dětí během studie nezměnila. Ve skupině dospělých a adolescentů (n = 128) 71 procent pacientů aplikovalo léčbu beze změny intervalu, 21 procent s prodloužením intervalu dávek a osm procent se zkrácením intervalu dávek. U dětí (n = 61) pak 88 procent aplikovalo beze změny intervalu dávek, sedm procent s prodloužením intervalu dávek a pět procent se zkrácením intervalu dávek. Z toho vyplývá, že většina pacientů si zachovala či mohla prodloužit interval profylaktických dávek, a to při zachování celkové týdenní spotřeby faktoru. Během studie nebyl hlášen rozvoj inhibitoru ani výskyt s léčbou spojené nežádoucí příhody či smrti.



Přípravky EHL rozšiřují možnosti léčby i dětských pacientů s hemofilií

Zkušenosti s pediatrickými pacienty představila MUDr. Ester Zápotocká z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha. Ideální nová léčba by podle ní měla reflektovat zájem pacienta o co nejpohodlnější režim aplikace léčby a zároveň by měla přispět k tomu, aby se pacient nedostával do období, kdy klesne koncentrace koagulačního faktoru pod bezpečnou úroveň.

Podle MUDr. Zápotocké jsou zatím zkušenosti s rFVIIIFc dobré, což také ilustrovala třemi kazuistikami. V první se jednalo o chlapce narozeného v roce 2014 s těžkou hemofilií A, manifestovanou v novorozeneckém věku tvorbou hematomů. Od devíti měsíců byl léčen profylakticky rFVIII nejdříve 1× týdně, v deseti měsících 2× krvácel do levého lokte, a tak byl režim intenzifikován na 2× týdně, od 14 měsíců opakovaně krvácel do obou loktů navzdory poměrně intenzivní terapii, profylaxe byla proto dále navýšena na podávání obden v dávce 35 IU/kg. V roce 2018 bylo pro nespolupráci chlapečka podávání léků velice obtížné i s asistencí domácí služby. Měl za sebou 14 léčených krvácení, z toho šest do pravého lokte, což vedlo k omezené hybnosti. Farmakokinetická studie u něj stanovila poločas rFVIII 12 hodin. Přestože po 48 hodinách od aplikace léčby byla koncentrace faktoru VIII větší než 1 procento, krvácel. Proto byl převeden na rFVIIIFc podávaný v dávce 22 IU/kg obden, po pěti měsících nebylo zaznamenáno žádné krvácení, kloubní nález byl s méně výrazným zduřením, dítě bylo čilejší a nestěžovalo si na bolest, rodina spokojená. Druhá kazuistika se týkala šestiletého chlapce, velmi aktivního, s opakovaným krvácením, potřebou obdenní profylaxe, ta však byla neproveditelná pro špatný cévní přístup. Východiskem bylo opět převedení na rFVIIIFc, farmakokinetické nastavení režimu a úprava dávkování je teprve v plánu. Třetím pacientem bylo sedmileté dítě s opakovaným krvácením, a to i přes obdenní profylaxi. Farmakokineticky byl naměřen poločas 7,3 hodiny, tedy suboptimální, po 48 hodinách už byla koncentrace faktoru VIII pod jedno procento. Proto byl převeden na rFVIIIFc v dávkování 1× za 3 dny. Také v tomto případě je měření farmakokinetiky teprve v plánu.

Podle MUDr. Zápotocké je tedy možno říci, že EHL přípravky jsou v praxi vítány, rozšiřují spektrum použitelných léčiv pro profylaxi, ulehčují úpravu léčby na míru s ohledem na žilní přístup, krvácivost a adherenci. Díky nim je možné léčebné navýšení tzv. trough koncentrace (tedy koncentrace faktoru těsně před aplikací další plánované dávky), a to zejména u pacientů, kteří mají cílové klouby. Před převedením na novou léčbu je vhodné provést farmakokinetickou studii s původním lékem, po převedení s novým lékem a podle potřeby upravit dávkování. Je dobré rodinu informovat, že nové léky mohou, ale také nemusejí naplnit očekávané léčebné cíle.



Hemofilie A a B jako jedna diagnóza?

Tématem přednášky prof. MUDr. Angeliky Bátorové, PhD., z Bratislavy byly zkušenosti s podáváním rFIXFc pacientům s hemofilií B na Slovensku. První část přednášky však věnovala rozdílům mezi hemofiliky A a B. Upozornila, že někteří odborníci hovoří o tom, zda se nejedná o jednu diagnózu. Jsou hemofilici, kteří mají dlouhodobě potíže, a na druhé straně hemofilici, kteří mají koncentraci faktoru pod jedno procento a obtíže nemají žádné. Připomněla některé rozdíly mezi faktory VIII a IX. Tyto molekuly patří do odlišné proteinové skupiny a liší se velikostí. Faktor VIII je podobný faktoru V, faktor IX patří mezi faktory vitamin K dependentní. Obě molekuly jsou součástí vnitřního komplexu, který zajišťuje aktivaci faktoru X na Xa, přičemž faktor VIII je pouze kofaktor, kdežto faktor IX je skutečný faktor s enzymatickou aktivitou. Faktor VIII má velkou molekulu (270 kDa), faktor IX má molekulu podstatně menší. Rozdíl je v cirkulaci po aplikaci – faktor VIII se váže na von Willebrandův faktor a zůstává v cirkulaci, zatímco faktor IX uniká z cirkulace a tvoří extravaskulární pool, který může být dvoj‑ až trojnásobný oproti poolu plazmatickému. Váže se na proteiny extracelulární matrix, hlavně na kolagen IV. Faktor VIII má rychlou distribuční, ale pomalou eliminační fázi, faktor IX má dvě distribuční fáze – jednu rychlou a druhou pomalou, po ní nastává rychlejší eliminace faktoru IX z cirkulace. Prof. Bátorová zmínila práce dokládající rozdíl mezi hemofilií A a B. Rozdíly jsou v genetice – u hemofilie A je častá inverze 22, zatímco u hemofilie B dominují missence mutace. Dále bylo prokázáno, že menší část pacientů s hemofilií B má těžší stupeň onemocnění, než mají pacienti s hemofilií A. U hemofilie B je roční výskyt krvácení v porovnání s hemofiliky A přibližně 40%. Ortopedická intervence je potřeba u hemofilie B 3,2× méně často než u hemofiliků A. Dále bylo prokázáno, že v primární a sekundární terapii je profylaxe stejně častá u pacientů s hemofilií A i B, v terciární prevenci je však častější u hemofiliků A, hemofilici B mají vyšší skupinu on demand.



Při volbě nového léčiva je důležitý individuální přístup

Prof. Bátorová zdůraznila nutnost personalizované léčby, tedy výběru terapie pacientovi na míru. „Vždy je potřeba přihlédnout k životnímu stylu, fyzické aktivitě a adherenci. Není vhodné se řídit pouze podle farmakokinetiky. Například někteří pacienti i při nízkém poločasu nekrvácejí a naopak,“ uvedla.

Také prof. Bátorová vycházela z vlastních klinických zkušenosti. Představila dvě kazuistiky, obě popisovaly průběh léčby hemofilie A u mladých nemocných s vysokoškolským vzděláním. První pacient ve věku 38 let si sám kombinoval léčbu on demand s profylaxí. Aplikoval si 20 IU/kg přípravku Nuwiq. Během roku měl 21 krvácení, z toho pět do kloubu, zvládnuté pouze jednou injekcí. Během roku aplikoval celkem 62 injekcí a celkovou roční spotřebu faktoru VIII měl 93 000 IU.

Druhý pacient ve věku 26 let vykazoval velice zodpovědný přístup k onemocnění. Aplikoval přípravek Advate v dávce 25 IU/kg v profylaktickém režimu, ročně 135 injekcí, měl celkovou roční spotřebu 243 000 IU a nemá žádná krvácení. Dostal nabídku přípravku EHL, ale odmítl ji, že je na svou léčbu zvyklý.

Analogicky jako u faktoru VIII se prodloužení poločasu koagulačního faktoru IX dosahuje modifikacemi – vazbou Fc fragmentu, pegylací, fúzí s albuminem. Konkrétně jsou nyní k dispozici na mimořádný požadavek Alprolix (rFIXFc) a Idelvion (rFIX vázaný na rekombinantní albumin), nově se připravuje N9‑GP (pegylovaný faktor IX), který má ještě delší poločas. Zajímavé je, že rFIXFc má větší distribuční objem, patrně kvůli vazbě na extravaskulární kolagen. Bylo prokázáno, že při vysokých dávkách rFIXFc můžeme dosáhnout až 100% koncentrace faktoru a je možné prodloužení dávkovacího režimu, a to i na dávkování 1× za 14 dní. Je třeba si uvědomit, že i přesto to pro některé pacienty nemusí být vhodné, neboť s prodlužující se dobou mezi aplikacemi se prodlužuje i část, kdy je koncentrace faktoru relativně nízká. Např. pacient tanečník bude profitovat spíše z režimu častějších aplikací, kdy si aplikuje vždy před tréninkem. „Podle našich zkušenosti přibližně jedna čtvrtina pacientů přípravky EHL nechce,“ řekla prof. Bátorová.



Jaké mohou být důvody přechodu na přípravky EHL?

U dětí s hemofilií je většina (94, resp. 60 procent) na profylaxi, v dospělosti je to pouze 45 procent hemofiliků typu A a 30 procent hemofiliků typu B. Anamnéza a trvalé riziko život ohrožujícího krvácení, špatný žilní přístup, krátký poločas standardního přípravku, potřeba vyšších dávek, těžká artropatie, nízká adherence – to vše jsou důvody, které stojí za rozhodnutím pro přechod na nový přípravek EHL. Lze se při tom inspirovat doporučením z Velké Británie, podle kterého se vždy provede farmakokinetika předchozího léčiva a porovná se se standardním rFVIII a rFIX. Po nasazení léčby se analyzuje přítomnost inhibitoru a hodnotí se efekt vyjádřený počtem krvácení.



Zkušenosti s léčbou rFIXFc – Alprolix

Alprolix je rekombinantní faktor IX vázající fragment protilátky, doporučené profylaktické dávkování je 50 IU/kg 1× za 7 dní nebo 100 IU/kg 1× za 10 až 14 dní. Prof. Bátorová použití tohoto léku opět přiblížila prostřednictvím kazuistik. V prvním případě se jednalo o muže, absolventa VŠ, nar. 1989, po operaci lokte, kolene, nyní na terciární profylaxi. Tomu předcházela od roku 2005 léčba přípravkem Benefix (rFIX) 2× týdně 200 IU, resp. 24 IU/kg, tedy 104 injekcí za rok, což odpovídá 208 000 IU/rok. Frekvence krvácení je u něj pět až osm ročně, z toho tři až čtyři do kloubů. Při měření farmakokinetiky se poločas prodloužil na 77,6 hodiny, tedy šestkrát. Sedmý den měl pacient koncentraci FIX 2,9 procenta, dávkování bylo upraveno na 3 000 IU/7 dní (37 IU/kg), tedy 52 injekcí za rok, což odpovídá 156 000 IU/rok. Během sedmi měsíců měl jednou drobné krvácení po podvrtnutí kotníku. Ve druhé kazuistice se jednalo o muže, nar. 1978, s anamnézou častého krvácení do kloubů, subdurálního hematomu, krvácení do mozečku, GI krvácení. Od roku 1996 byl na terapii Octanine 1 500 IU 2× týdně, resp. 20 IU/kg, tedy 104 injekcí za rok, což odpovídá 156 000 IU/rok. Krvácení bylo zaznamenáno šestkrát až sedmkrát ročně, do kloubů tři až čtyři. Po převedení na Alprolix se poločas prodloužil 5,6×, sedmý den měl pacient koncentraci FIX 3 procenta. Alprolix užívá 1× týdně 3 000 IU, resp. 40 IU/kg, tedy 52 injekcí za rok, což odpovídá 156 000 IU/rok, trough koncentrace se pohybují v rozmezí 2,7–5,0 procenta. Pacient zatím nemá žádné krvácení (nová léčba trvá pět měsíců). Ve třetí kazuistice byl představen student, narozený r. 2002, s těžkou hemofilií B, pocházející ze špatně spolupracující rodiny, obézní – vážící 120 kg v 15 letech, na vozíku. Údajně přibíral po Octanine, posléze měl nespecifické obtíže po Benefix, nakonec mu byl tedy nasazen Alprolix. Farmakokineticky se poločas faktoru IX prodloužil 5,2×, byla dobrá koncentrace faktoru 7. den, což umožnilo další rozvolnění režimu aplikace léčby – interval podávání léčby byl prodloužen ze sedmi na osm dní, přitom před podáním další dávky byla koncentrace faktoru 3–4 procenta. Pacient je nyní díky lepší léčbě schopen rehabilitace.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…