LEUKÉMIE, MYELODYSPLAZIE A TRANSPLANTACE

Leukémie

Jednoleté a dlouhodobé odpovědi na nilotinib a dasatinib při léčbě nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie: nepřímé standardizované srovnání s korekcí

James E. Signorovitch, Eric Qiong Wu, Keith A. Betts, William M. Reichmann, Darren Thomason, Philip J Galebach, Lei Chen

Analysis Group, Inc., Boston, MA; Analysis Group, Boston, MA; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ

Východiska: Nilotinib a dasatinib jsou inhibitory BCR-ABL, které se významně liší svou selektivitou. V samostatných randomizovaných studiích vedly nilotinib a dasatinib u nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie (chronic myeloid leukemia, CML) v chronické fázi (chronic phase, CP) shodně k hlubší molekulární odpovědi (molecular response, MR) oproti imatinibu. Protože neexistují studie s přímým porovnáním (head-to-head), úřady pro hodnocení léků se při určování lékové politiky spoléhají na nepřímá srovnání. Tato studie porovnává dosažení MR během léčby nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně a dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně v průběhu 12 měsíců a během 48 měsíců pomocí nepřímého srovnání.

Metody: Údaje byly získány od jednotlivých pacientů ve studii ENESTnd (nilotinib vs. imatinib) a z publikovaných výsledků studie DASISION (dasatinib vs. imatinib). Data pacientů ze studie ENESTnd byla znovu statisticky zpracována tak, aby odpovídala vstupním charakteristikám popsaným ve studii DASISION (párování podle věku, pohlaví, stavu výkonnosti dle ECOG, počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček) s využitím modelu propensity skóre. Po párování (matching) byly rozdíly v četnosti velké MR (MMR definovaná jako pokles hladiny transkriptu o 3 log podle mezinárodní škály [IS]), četnosti MR^4.0 (pokles o 4 log dle IS) a četnosti MR^4.5(pokles o 4,5 log dle IS) mezi nilotinibem a imatinibem srovnány s těmito rozdíly mezi dasatinibem a imatinibem. Byly také porovnány kumulativní četnosti MR v průběhu 48 měsíců pomocí korigovaných poměrů rizik (HR) ve srovnání s imatinibem.

Výsledky: Po párování byly četnosti MR během 12 měsíců vyšší u nilotinibu oproti dasatinibu o 11,7 % u MMR (p = 0,045), o 8,2 % v případě MR^4.0 (p = 0,029) a o 8,5 % pro MR^4.5 (p < 0,001). Během 48měsíčního sledování byl korigovaný HR srovnání dosažení MMR léčbou nilotinibem vs. dasatinibem 1,44 (95% CI 1,06–1,94; p = 0,018); odpovídající HR pro MR^4.0 a MR^4.5 byly 1,58 (95% CI 1,10–2,26; p = 0,013), resp. 1,30 (95% CI 0,86–1,99; p = 0,218).

Závěry: Toto nepřímé srovnání naznačilo, že nilotinib v dávce 300 mg dvakrát denně byl spojen s vyšší četností dosažení MMR, MR^4.0 a MR^4.5 po 12 měsících oproti dasatinibu v dávce 100 mg jednou denně při léčbě nově diagnostikované CML-CP. Vyšší četnosti dosažení MR se během léčby nilotinibem udržely také během 48měsíčního sledování.

ENESTnd – aktualizace po 5 letech: dlouhodobé výsledky pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CML-CP) léčených nilotinibem (NIL) ve srovnání s imatinibem (IM) v první linii léčby

Richard A. Larson, Dong-Wook Kim, Saengsuree Jootar, Ricardo Pasquini, Richard E. Clark, Clarisse Lobo, Stuart L. Goldberg, Hirohiko Shibayama, Andreas Hochhaus, Giuseppe Saglio, Hagop M. Kantarjian, Charisse Kemp, Weiping Deng, Hans D. Menssen, Timothy P. Hughes University of Chicago, Chicago, IL; Catholic University of Korea, Seoul St. Mary‘s Hospital, Seoul, South Korea; Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand; Hospital de Clinicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Brazil; Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, England; HEMORIO, Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti, Rio de Janeiro, Brazil; John Theurer Cancer Center, Hackensack, NJ; Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan; Abteilung Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Germany; University of Turin, San Luigi Gonzaga Hospital, Orbassano, Italy; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; South Australian Health and Medical Research Institute, University of Adelaide, Division of Haematology and Centre for Cancer Biology, SA Pathology, Adelaide, Australia

Východiska: Ve studii ENESTnd prokázal NIL vyší účinnost v porovnání s IM. Zde uvádíme aktuální výsledky na základě minimálně 5letetého sledování.

Metody: Pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CML-CP) byli randomizováni do ramen s NIL v dávce 300 mg dvakrát denně (n = 282), NIL v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 281), nebo IM v dávce 400 jednou denně (n = 283). Hodnoty p pro sekundární výsledné ukazatele nebyly korigovány pro mnohočetná srovnání a jsou uvedeny pouze deskriptivně.

Výsledky: V době uzávěrky sběru údajů pokračovalo v původní léčbě 60 %, 62 % a 50 % pacientů v rameni s NIL 300 mg 2× denně, NIL 400 mg 2× denně, resp. IM. Více než polovina pacientů v ramenech s léčbou NIL dosáhla v průběhu 5 let MR^4.5 (BCR-ABLIS ≤ 0,0032 %) a četnosti MR^4.5 byly významně vyšší na NIL vs. IM, a to jak celkově, tak i v každé skupině rizika dle Sokala (tab.). Četnosti velké molekulární odpovědi (MMR; BCR-ABLIS ≤ 0,1%), stav bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize (AP/BC) a celkové přežití (OS) byly vyšší, resp. delší na NIL vs. IM. V důsledku pokročilé CML zemřelo méně pacientů léčených NIL než pacientů léčených IM. Byly pozorovány očekávané profily bezpečnosti NIL a IM. Četnosti sledovaných kardiovaskulárních příhod (CVE) zůstaly nejvyšší na NIL 400 mg 2× denně a nejnižší na IM.

Závěry: NIL je u pacientů s CML-CP nadále spojen s vyšší účinností oproti IM. NIL byl celkově dobře snášen; sledované CVE byly u NIL častější než u IM. Informace o klinické studii: CAMN107A2303.

Myeloproliferativní syndromy

Snížení alelické zátěže JAK2V617F při léčbě ruxolitinibem ve studii COMFORT-II, studii fáze III porovnávající bezpečnost a účinnost ruxolitinibu s nejlepší dostupnou léčbou (BAT)

Alessandro M. Vannucchi, Jean-Jacques Kiladjian, Heinz Gisslinger, Francesco Passamonti, Haifa Kathrin Al-Ali, L. Andres Sirulnik, Viktoriya Stalbovskaya, Matthew Squires, Deborah S. Hunter, Timothy Burn, Laurent Knoops, Francisco Cervantes, Tiziano Barbui, Giovanni Barosi, Claire N Harrison

University of Florence, Florence, Italy; Hôpital Saint-Louis et Université Paris Diderot, Paris, France; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese, Italy; University of Leipzig, Leipzig, Germany; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Incyte Corporation, Wilmington, DE; Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium; Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Spain; A. O. Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; IRCCS Policlinico San Matteo Foundation, Pavia, Italy; Guy‘s and St. Thomas‘ NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

Východiska: Ruxolitinib je silný a selektivní inhibitor JAK1/2 schválený pro léčbu myelofibrózy (MF) na základě výsledků studií fáze III COMFORT. Ruxolitinib prokázal rychlé a trvající zmenšení splenomegalie a zlepšení příznaků spojených s MF a kvality života pacientů s MF. Vzhledem k tomu, že jedním z ukazatelů účinnosti je molekulární odpověď, tato analýza zjišťuje vztah změny v zátěži mutovanou alelou (% V617F) se zmenšením velikosti sleziny ve studii COMFORT-II.

Metody: COMFORT-II je randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající ruxolitinib v dávce 15 mg nebo 20 mg 2× denně s nejlepší dostupnou terapií (BAT). Primárním cílem studie bylo zmenšení objemu sleziny o ≥ 35 % oproti vstupu (BL) po 48 týdnech. Změna v % V617F byla měřena alelově specifickou qPCR. Pacienti byli stratifikováni podle snížení % V617F (< 10 %, 10–20 %, > 20 %) a dosažené výsledky byly dány do vztahu s dosažením primárního cíle.

Výsledky: V rameni s ruxolitinibem mělo ≥ 10% snížení V617F více pacientů v porovnání s ramenem s BAT (41 % vs. 5 %; p = 0,01; tab.). Snížení o > 20 % bylo většinou postupné a nastávalo v průběhu studie; 2 pacienti dosáhli v průběhu 48 týdnů rychlého snížení ze 48 % na 1 % a ze 45 % na 9 %. V rameni s ruxolitinibem dosáhlo primárního cíle významně více pacientů se snížením V617F o > 20 %, než tomu bylo u pacientů se snížením o < 10 % (79 % vs. 30 %; p = 0,004); ve všech skupinách nemělo na odpověď sleziny vliv pohlaví. U pacientů s < 10% snížením (15 mg 2× denně, n = 16; 20 mg 2× denně, n = 24) byla průměrná celková denní dávka (total daily dose, TDD) ruxolitinibu 29,6 mg; pacienti se snížením o > 20 % (15 mg 2× denně, n = 3; 20 mg 2× denně, n = 11) měli TDD 35,3 mg.

Závěry: Pacienti léčení ruxolitinibem dosáhli většího snížení zátěže alelou JAK2V617F v porovnání s pacienty léčenými BAT; % snížení V617F se postupně zvyšovalo v průběhu tohoto 48 týdnů trvajícího sledování; je třeba provést delší sledování ke kvantifikaci snížení zátěže touto alelou.

Vztah mezi koncentrací cytokinů a zmenšením velikosti sleziny ve studii fáze III s názvem COMFORT-II, porovnávající ruxolitinib a nejlepší dostupnou léčbu (BAT)

Vztah mezi koncentrací cytokinů a zmenšením velikosti sleziny ve studii fáze III s názvem COMFORT-II, porovnávající ruxolitinib a nejlepší dostupnou léčbu (BAT)

Claire N Harrison, Jean-Jacques Kiladjian, Heinz Gisslinger, Francesco Passamonti, L. Andres Sirulnik, Ling Wang, Matthew Squires, Laurent Knoops, Giovanni Barosi, Tiziano Barbui, Francisco Cervantes

Guy‘s and St. Thomas‘ NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Hôpital Saint-Louis et Université Paris Diderot, Paris, France; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese, Italy; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novartis Institutes for BioMedical Research Inc., Cambridge, MA; Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium; IRCCS Policlinico San Matteo Foundation, Pavia, Italy; A. O. Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Spain

Východiska: Ruxolitinib je silný a selektivní perorální inhibitor JAK1/2, který byl schválen k léčbě myelofibrózy (MF). Ruxolitinib prokázal rychlé a trvající zmenšení splenomegalie, zmírnění příznaků souvisejících s onemocněním a zlepšení kvality života (QOL) ve 2 studiích fáze III (COMFORT-I a -II) u pacientů s primární MF (PMF), MF po polycythaemia vera (PPV-MF) nebo MF po esenciální trombocytopenii (PET-MF). Tato analýza hodnotila vztah mezi koncentracemi cytokinů a zmenšením velikosti sleziny ve studii COMFORT-II. Metody: COMFORT-II je randomizovaná (2 : 1), otevřená studie fáze III srovnávající bezpečnost a účinnost ruxolitinibu a BAT. Objem sleziny byl měřen pomocí MR jednou za 12 týdnů a délka sleziny byla určena palpací při každé studijní návštěvě. Vzorky plazmy byly vyšetřeny pomocí Rules Based Medicines Human MAP, verze 1.6; bylo stanovováno 89 cytokinů při vstupu (BL) a po 4, 24 a 48 týdnech. Ke stanovení korelace mezi koncentracemi cytokinů při vstupu a jejich změnou oproti BL a % změny velikosti sleziny byla provedena jednoduchá lineární regrese.

Výsledky: V rameni s ruxolitinibem byl zjištěn vztah mezi změnami koncentrací TNFα a leptinu na jedné straně a % zmenšením objemu sleziny na straně druhé, po 24 týdnech (TNFα: N = 93; koeficient korelace [R] = 0,43; hodnota p korigovaná na četnost nesprávně pozitivních [p] < 0,01; leptin: N = 96; R = –0,28; p = 0,09) a také po 48 týdnech (TNFα: N = 86; R = 0,43; p < 0,01; leptin: N = 87; R = –0,34; p = 0,02). Tento vztah byl nezávislý na stavu JAK2V617F a nebyl pozorován v rameni s nejlepší dostupnou léčbou (BAT). U pacientů s JAK2V617F+ léčených ruxolitinibem byly vyšší koncentrace leptinu při BL spojeny s vyšším % zmenšením délky sleziny po 48 týdnech (N = 45; R = –0,44; p = 0,11). Byl pozorován jednoznačný trend ke zvýšeným koncentracím leptinu, které předcházely váhový přírůstek během léčby ruxolitinibem. U pacientů s JAK2V617F+ léčených ruxolitinibem bylo snížení IL-8 po 4 týdnech spojeno s % zmenšením objemu sleziny po 24 týdnech (N = 68; R = 0,28; p = 0,24) a po 48 týdnech (N = 60; R = 0,38; p = 0,15).

Závěry: Tato analýza prokázala statisticky významné vztahy mezi změnami v koncentracích cytokinů a zmenšením velikosti sleziny. Probíhá další analýza s cílem určit vztah mezi koncentracemi cytokinů a QOL nebo příznaky a potvrdit tato pozorování na nezávislém souboru dat.

Explorační analýza účinku ruxolitinibu na morfo logii kostní dřeně u pacientů s myelofibrózou

Hans-Michael Kvasnicka, Juergen Thiele, Carlos E. Bueso-Ramos, Kevin Hou, Jorge E. Cortes, Hagop M. Kantarjian, Srdan Verstovsek

University of Frankfurt, Frankfurt, Germany; University of Cologne, Cologne, Germany; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Incyte Corporation, Wilmington, DE; Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Východiska: Myelofibróza (MF) se vyznačuje splenomegalií, tíživými příznaky, progresí fibrózy kostní dřeně (BM) a zkráceným přežitím. Ruxolitinib (rux), perorální inhibitor JAK1/JAK2 schválený FDA, vedl ke zmenšení objemu sleziny, zlepšení příznaků a prodloužení přežití pacientů s MF. Tato studie byla provedena za účelem výzkumu možného vlivu dlouhodobé léčby rux na morfologii BM u MF.

Metody: Trepanobiopsie kostní dřeně byly získány při vstupu, po 24 (67 pacientů) a 48 měsících (17 pacientů) v kohortě pacientů s MF léčených v MD Anderson Cancer Center, kteří se účastnili studie fáze I/II hodnotící rux (NCT00509899). Klinické výsledky této studie již byly publikovány (Verstovsek, NEJM 2010). Dva autoři (J. T. a H. M. K.) provedli nezávislé hodnocení stupně fibrózy BM (0–3) podle Světové zdravotnické organizace (WHO). Hodnotící neznali charakteristiky pacientů ani výsledky léčby a rozdíly ve skóre byly rozhodnuty na základě konsenzu. Pro potřeby názorné prezentace byl grading fibrózy BM podle WHO určen také v kontrolní kohortě pacientů léčených hydroxyureou (HU) po 24 (31 pacientů) a 48 (20 pacientů) měsících. Byly vypočteny změny stupně fibrózy BM po 24 a 48 měsících oproti vstupu a jednotliví pacienti byli rozděleni do skupin podle zlepšení, stabilizace nebo zhoršení.

Výsledky: Bylo zjištěno, že ke stabilizaci nebo zlepšení fibrózy BM došlo po 24 a 48 měsících u vyššího procentuálního podílu pacientů léčených rux oproti pacientům léčeným HU. Zhoršení bylo v obou časových bodech četnější v kohortě léčené HU.

Závěry: Tato výzkumná analýza dlouhodobé expozice rux u MF poprvé ukazuje, že terapie inhibitory JAK může smysluplně zpomalit progresi fibrózy BM. Srovnatelný účinek nebyl pozorován při dlouhodobé terapii HU. Je třeba pokračovat ve výzkumu k dalšímu objasnění těchto zjištění. Informace o klinické studii: NCT00509899.

Zdroj: Journal of Cllinical Oncology