Liraglutid 3,0 mg v boji s nadváhou a obezitou

V rámci letošního 17. Šonkova dne, který se konal 26. a 27. ledna 2022, zaznělo i několik přednášek na téma využívání analog lidského glukagonu podobného peptidu‑1 (GLP‑1) v léčbě obezity i nadváhy u dospělých a adolescentů.

Z téměř osmi miliard obyvatel na Zemi je přes 801 milionů obézních, více než 1,745 miliardy s nadváhou a téměř 858 milionů podvyživených. „Představa, že většina světa hladoví, je dnes minulostí. Naopak obezita a nadváha jsou tím, co ovlivňuje zdravotní stav světové populace nejvíce,“ uvedl pediatr prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole, který se podělil o své zkušenosti s liraglutidem a o to, proč tento lék může být pro pacienty s obezitou prospěšný. Jak uvedl, v roce 2021 zažívali pediatři výjimečnou situaci danou tím, že se poprvé objevil na trhu lék určený k ovlivnění obezity, byť zatím jen u adolescentů.

Obezita je medicínská diagnóza definovaná jako nahromadění tělesného tuku zhoršující zdravotní stav. Jde o komplexní onemocnění vyvolané souhrou mezi genetickými či epigenetickými faktory a působením prostředí.

„Jako pediatři jsme přesvědčeni, že za obezitu může člověk jen částečně. Do značné míry je na vině genetická výbava předurčující řadu parametrů metabolismu jedince, ale také jeho jídelního chování. Současné možnosti léčby obezity, zejména v pediatrii, byly ještě donedávna velmi omezené,“ uvedl prof. Lebl s tím, že účinnost klasické kombinované konzervativní léčby (dieta, cvičení, úprava životního stylu, neurobehaviorální intervence) je u pediatrické populace maximálně 15 procent. K dalším alternativám patří bariatrická chirurgie a farmakoterapie. Odpověď na současnou léčbu je nejistá, např. po bariatrické chirurgii ustoupí diabetes 2. typu (D2T) u 50 procent dospělých, ale jen u čtvrtiny adolescentů. Časný nárůst tukové tkáně v dětství vede nejen k hypertrofii, ale i k hyperplazii. Navíc akcelerace BMI v časném dětství znásobuje riziko trvalé obezity a pokud nedojde ke změně stravovacích návyků, hrozí selhání léčby. Přitom právě tato změna je vzhledem ke genetické komponentě velmi složitá a obtížně dosažitelná.

Princip kontroly jídelního chování

Jak prof. Lebl vysvětlil, centrem jídelního chování člověka je hypotalamus, který přijímá podněty z organismu. Čtyřmi základními parametry určujícími jídelní chování je glykémie, sekrece ghrelinu ze žaludeční stěny, koncentrace inzulinu a sekrece leptinu z adipocytů. Glykémie a inzulin přinášejí informaci o akutním nutričním stavu organismu, ghrelin o střednědobém – náplni žaludku, leptin o dlouhodobém – tukových zásobách.

Liraglutid jako analog glukagonu podobného peptidu zvyšuje postprandiální koncentraci inzulinu v závislosti na glykémii, snižuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, snižuje chuť k jídlu a energetický příjem. Také zvyšuje pocit sytosti a snižuje pocit hladu cestou neuronů v nucleus arcuatus, působí na neurony GABA a na proopiomelanokortinové neurony. Zvyšuje signalizaci inzulinem a ghrelinem v žaludku, čímž stimuluje aktivitu anorexigenní osy a přes neurony druhého řádu a melanokortinový receptor zvyšuje pocit sytosti. „Tímto způsobem ovlivňuje liraglutid všechny složky jídelního chování. Práce srovnávající pětitýdenní užívání liraglutidu s placebem (van Can et al. Int J Obes 2014;38:284–293) potvrzuje, že ve skupině užívající liraglutid se signifikantně zvýšil pocit sytosti, plnosti a poklesl pocit hladu i faktor PFC (prospective food consumption),“ popisuje prof. Lebl.

Výsledky hubnutí po 56 týdnech užívání liraglutidu 3,0 mg u dospělých ukazuje studie SCALE, kde průměrná změna tělesné hmotnosti činila osm procent ve srovnání se skupinou se stejnou behaviorální terapií, stejnou úpravou životního stylu a stejnou dietou, kde těmito intervencemi poklesla hmotnost pouze o 2,6 procenta. Zároveň liraglutid 3,0 mg po dobu tříletého sledování oddálil rozvoj D2T a vedl k významnějšímu snížení STK ve srovnání s placebem o 4,2 mm Hg. Tento lék také zlepšil lipidové spektrum, takže došlo ke zvýšení koncentrace HDL cholesterolu a k poklesu LDL cholesterolu, triglyceridů, celkového cholesterolu i volných mastných kyselin.

Dosavadní práce ukazují, že liraglutid zlepšuje kardiovaskulární zdraví u dospělých, což dokládají data KV studie LEADER s liraglutidem 1,8 mg u pacientů s D2T ve vysokém KV riziku. Primárním cílem zde byl pokles KV úmrtí, nefatálního IM a nefatální CMP, kde došlo k redukci rizika o 13 procent oproti placebu. Smrt z KV příčin poklesla o 22 procent a úmrtí ze všech příčin o 15 procent. Liraglutid také snižuje objem viscerální tkáně, téměř o 12,5 procenta oproti placebu, a to nezávisle na věku a stupni obezity.

U adolescentů je liraglutid 3,0 mg registrován od roku 2021 jako lék, který je možné používat ve věkové skupině 12–17 let (s BMI > P95). Výsledky studie trvající 56 týdnů (liraglutid 3,0 mg denně vs. placebo) potvrdily pokles BMI u léčené skupiny o pět až šest procent, zatímco u skupiny s placebem ke změně BMI nedošlo.

„Při léčbě však musí jít o adolescenty motivované a spolupracující. Rodiče musejí být motivováni k tomu, aby se podíleli na části úhrady tohoto léku, která činí několik tisíc korun měsíčně. Léčbu je samozřejmě potřeba doprovázet ostatními opatřeními, která pomáhají zvládat obezitu. Zatím máme s tímto lékem na naší klinice zkušenosti u prvních několika pacientů a je pravda, že pokud jsou všechny podmínky dodrženy, pozorujeme výsledky, které se i v reálném životě podobají výsledkům z klinických studií,“ uvedl prof. Lebl.

Kdy poslat obézního pacienta k endokrinologovi

Otázkou, zda by každý obézní člověk měl být vyšetřen endokrinologem, se zabývala doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., z Diabetologického centra Interní kliniky 3. LF UK a FNKV Praha. „Mezi veřejností převládá názor, že za obezitu člověk nemůže, že jde o projev poruchy žláz s vnitřní sekrecí. My lékaři víme, že některé endokrinopatie mohou být opravdu spojeny s nárůstem hmotnosti nebo se změnou distribuce tuku,“ vysvětluje.

Na to, jak častý je výskyt těchto poruch u obézních v reálu, odpovídá rozsáhlá metaanalýza publikovaná v roce 2020, zabývající se prevalencí endokrinních poruch u téměř 20 000 obézních pacientů. Ta ukázala, že u těchto pacientů se vyskytovala hypotyreóza, ať léčená, nově odhalená, nebo subklinická, u 28 procent, výskyt endogenního hyperkortizolismu byl velmi nízký (průměrně 0,9 %), naopak prevalence hypogonadismu hodnoceného na základě koncentrace testosteronu byla poměrně vysoká (43 %) – nicméně nízká koncentrace testosteronu nemusí, zvláště u obézních pacientů a pacientů bez symptomů, nezbytně znamenat hypogonadismus. Z této práce vycházejí aktuálně platná odborná doporučení Evropské endokrinologické společnosti určující, jakým způsobem endokrinologicky vyšetřovat pacienty s obezitou.

Koho poslat k endokrinologovi a koho nikoli, ukázala doc. MUDr. Brunerová na třech dvojicích pacientů z praxe:

Kazuistika č. 1

Muž 35 let, BMI 33 kg/m², stěžuje si na únavu a nedaří se mu hubnout. Jiné příznaky hypotyreózy jako suchou kůži, zácpu, zimomřivost, vypadávání vlasů atd. neguje. PL stanovil zvýšené TSH 13 mIU/l a odeslal pacienta na endokrinologii pro suspektní tyreopatii.

Kazuistika č. 2

Žena 35 let, BMI 33 kg/m², unavená, nedaří se jí hubnout, i ona neguje všechny hypotyreózní příznaky. PL bez odběrů odeslána na endokrinologii k vyloučení tyreopatie jako příčiny obezity.

Komentář ke kazuistice 1 a 2: Jak doc. Brunerová vysvětluje, žena by k endokrinologovi poslána být v této fázi neměla. Podle guidelines by u všech obézních pacientů mělo být nejprve stanoveno TSH. Je‑li normální a pacient je bezpříznakový, o tyreopatii se nejedná. Pokud má příznaky, lze uvažovat o centrální hypotyreóze, která je však velmi vzácná. V případě TSH nad 10 mIU/l a nižšího fT4 je potřeba zahájit substituci tyroxinem, je‑li fT4 v normě, je potřeba vyšetřit protilátky a podle výsledků zahájit substituci.

Kazuistika č. 3

Muž 35 let, BMI 35 kg/m², cítí se dobře, hubnutí pod nátlakem manželky, po sexuální stránce bez problémů, testosteron na dolní hranici normy (8 nmol/l, norma 8–34). Odeslán na endokrinologii pro suspektní hypogonadismus.

Kazuistika č. 4

Muž 35 let, BMI 35 kg/m², ztráta libida, erektilní dysfunkce, snaha zhubnout, testosteron 8 nmol/l, odeslán k endokrinologovi pro suspektní hypogonadismus.

Komentář ke kazuistice 3 a 4: Odeslán by měl být pouze druhý muž, v prvním případě, pokud nejsou žádné příznaky, by vůbec koncentrace testosteronu vyšetřována být neměla. „U mužských obézních pacientů s podezřením na hypogonadismus je zcela klíčové zhodnotit klinické projevy. Pokud u pacienta nejsou, další vyšetření neprobíhá. Pokud ano, stanovíme testosteron, a pokud je nízký, dovyšetřujeme dále, což může být v gesci endokrinologa nebo androloga,“ vysvětlila doc. Brunerová.

Kazuistika č. 5

Žena 36 let, BMI 38 kg/m², snaha otěhotnět, oligomenorea (menses před dvěma měsíci, těhotná není), hirsutismus, bez alopecie, bez akné, bez klinických známek hyperkortizolismu. Odeslána na endokrinologii k diagnostice hyperandrogenního syndromu.

Kazuistika č. 6

Muž 42 let, BMI 38 kg/m², hypertenze (ACEI/Ca blokátor), HLP (statin), diabetes (metformin) – vše kompenzované. Nevypadá jako M. Cushing, odeslán na endokrinologii k vyloučení hyperkortizolismu.

Komentář ke kazuistice 5 a 6: Odeslána měla být pouze žena. Jak lékařka vysvětlila, nemá‑li pacient klinické projevy hyperkortizolismu, neměl by být na tuto dg. vyšetřován a odesílán k endokrinologovi.

„Rozhodně ne všichni pacienti s obezitou by měli být odesláni k endokrinologovi, ale všichni by měli mít vyšetřen TSH k vyloučení funkční periferní tyreopatie. Screening hypogonadismu provádíme pouze u symptomatických mužů. Vyšetření gonadálních funkcí je doporučeno u obézních žen s nepravidelným menses, anovulací, infertilitou a projevy hyperandrogenismu. Toto vyšetření provádí endokrinolog nebo gynekolog. Hyperkortizolismus či deficit růstového hormonu bychom měli vyšetřovat pouze při klinickém podezření,“ shrnula aktuální odborná doporučení doc. Brunerová.

Řešme již nadváhu

Čím dříve řešíme obezitu, tím lépe. Proto bychom měli podle MUDr. Klaudie Hálové Karoliové z Obezitologické ambulance Endokrinologického ústavu v Praze řešit už nadváhu. Jak připomíná, obezita je komplikované a závažné onemocnění spojené s četnými komorbiditami, jako je deprese, úzkost, astma, NAFLD, neplodnost, inkontinence, artróza, spánková apnoe, KV onemocnění, bolesti zad, D2T, trombóza nebo dna.

Zatímco řešení obezity je zřejmé, u nadváhy bývá tato otázka kontroverznější. „Obecně víme, že nadváha způsobuje stejné problémy jako obezita, ale v menší míře. Alarmující ale je, že pouhých pár kilo navíc (BMI 25–27,5 kg/m²) zvyšuje riziko úmrtí již o sedm procent. V případě BMI 27,5–30 kg/m² je riziko úmrtí vyšší již o 20 procent,“ popisuje MUDr. Hálová Karoliová.

Podle Framinghamské srdeční studie zkracuje nadváha ve věku 40 let předpokládanou délku života o tři roky. Zároveň zvyšuje riziko oligospermie a azoospermie u mužů a byla identifikována jako příčina onkologických onemocnění, a to dokonce ve vyšší míře než kouření. V neposlední řadě hraje nadváha významnou roli i u psychické pohody. Zároveň dnes již také víme, že nadváha nezvyšuje úmrtnost u starších lidí (70–75 let). Důvodů, proč řešit kilogramy navíc u lidí s nadváhou, je tedy také celá řada. Navíc nadváhu dnes má každý třetí dospělý, zatímco obezita se vyskytuje u dvou z pěti dospělých a těžká obezita u jednoho z jedenácti.

Kazuistika č. 1

Žena, 49 let, sociální pracovnice, žije s manželem a dvěma psy, nekuřačka, alkohol příležitostně. Léčí se na arteriální hypertenzi (Prestarium), chronickou žilní insuficienci (Detralex), nadváha (BMI 29,3 kg/m²). RA: matka D2T, otec IM ve 45 letech. Vstupní laboratoř 6/21 v normě: TK 136/86 mm Hg, P: 87, výška 168 cm, hmotnost 84 kg, množství tělesného tuku 38 %.

Pacientka by ráda zhubla, stěžuje si na nevýkonnost a nadměrnou únavu. „Víme, že to nejsou jediné důvody, proč se pacientům s nadváhou věnovat. Nad­vá­ha koreluje s vyšším rizikem rozvoje hypertenze, přímo úměrně zvyšuje koncentraci triglyceridů i celkového cholesterolu a dochází k mírnému poklesu HDL‑C. S nadváhou stoupá i incidence srdečního selhání. Varující je i to, že nad­váha je rizikovým faktorem pro vznik prediabetu,“ popisuje situaci MUDr. Hálová Karoliová.

Jak dodává, pohybová aktivita byla u pacientky zajišťována formou rotopedu, stravování 5× denně, avšak někdy i dvojnásobné porce. Při kontrole 7/21 nasazen přípravek Saxenda. „GLP‑1 používáme jak v léčbě diabetu, tak obezity velmi rádi, protože díky jeho multiorgánovému účinku pacienti na léčbu dobře reagují a ovlivňujeme i jejich metabolické parametry,“ říká lékařka. Jak dodává, titrace v tomto případě začínala od nejnižší dávky liraglutidu 0,6 mg, s navýšením minimálně po týdnu na 1,2 mg s tím, že vycházíme z dat, že čím vyšší dávka liraglutidu, tím vyšší účinek, a to i v poklesu tělesné hmotnosti.

Snížení hmotnosti u této pacientky o jakékoli množství znamená do budoucna benefit. Již pokles hmotnosti o 0–5 procent má pozitivní vliv na hypertenzi a hyperglykémii, snížení o 5–10 procent znamená prevenci D2T, NAFLD nebo dyslipidémie, o 10–15 procent KV onemocnění, inkontinence, NASH, spánkové apnoe nebo OA kolene a snížení hmotnosti o více než 15 procent se pozitivně odráží v remisi D2T, KV mortalitě a srdečním selhání. Tato léčba tedy určitě pomáhá i s pozdními komplikacemi.

Kontrola 9/21: TK 129/83 mm Hg, P: 79, hmotnost 81 kg (BMI 28,7 kg/m²), navýšení liraglutidu na 1,8 mg a následně na 2,4 mg 1× denně. Kontrola 1/22: TK 112/70 mm Hg, P: 79, hmotnost 75 kg (BMI 27 kg/m²), množství těl. tuku 34 %. Ponechán liraglutid 2,4 mg zejména pro výbornou snášenlivost a odezvu na léčbu. Během půl roku došlo k uspokojivé hmotnostní redukci (o 9 kg).

Předepsání tohoto léku je podle MUDr. Hálové Karoliové určitě vhodné pro redukci hmotnosti u dospělých, kteří jsou ochotni dodržovat režimová opatření (dieta se sníženým obsahem kalorií a fyzická aktivita) a mají BMI nad 30 kg/m². U pacientů s pouhou nadváhou lze s tímto přípravkem velmi dobře uspět, pokud má pacient alespoň jednu komorbiditu (hypertenze, dyslipidémie, obstrukční spánková apnoe atd.). Další možností je indikovat tuto léčbu i dětem od 12 let. Zde jsou kritéria podobná a platí, že vedle dodržování zdravé stravy a fyzické aktivity je podmínkou preskripce hmotnost nad 60 kg (BMI nad 30 kg/m²).

„Z mého pohledu se liraglutid řadí mezi velice účinné a bezpečné přípravky, o čemž svědčí i indikace u dětí. Výhodou je, že preskripce přípravku není omezena specializací lékaře, takže jej můžeme předepisovat všichni. Navíc od září 2021 je pro pacienty dostupnější i cenově. Balení 1,8 mg nyní na měsíc léčby vyjde na 2 790 Kč. Samozřejmě, čím je dávka nižší, léčba je levnější a naopak. Srovnáme‑li ale tuto léčbu s jinými metodami hubnutí, např. krabičkovými dietami, kde se cena s dovozem pohybuje okolo 430 Kč denně, pacient se stále pohybuje v rozmezí, které je finančně zvládnutelné,“ uzavírá MUDr. Hálová Karoliová.