Losartan známý a neznámý
Úvodní prezentace s názvem Antihypertenzní účinky sartanů/losartanu se ujal prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomenul, že antagonisté angiotensinových receptorů typu 1 (blokátory receptoru AT1, sartany) patří k základním antihypertenzním látkám vhodným jak pro monoterapii, tak pro kombinační léčbu všech stupňů hypertenze. Jejich velkou výhodou je velmi dobrá tolerance a adherence nemocných k léčbě, stejně jako příznivé metabolické účinky (snížení inzulinové rezistence, snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus). Dále se věnoval posouzení antihypertenzního účinku léčby pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku (AMTK). „V tomto kontextu jsou zajímavé výsledky nedávné metaanalýzy (pozn. red.: Fabia MJ, et al. J Hypertension 2007) antihypertenzního účinku sartanů. Podle výsledků této metaanalýzy založené jen na studiích s 24hodinovým monitorováním krevního tlaku se zdá, že mezi sartany mohou existovat při podávání jednou denně určité rozdíly v antihypertenzní účinnosti. Nejvyšší, resp. nejnižší účinnost v této metaanalýze měl olmesartan, resp. eprosartan. Mezi dalšími sartany nebyly zjištěny zjevné rozdíly,“ říká prof. Widimský a dodává: „V naší nedávné práci jsme sledovali vliv šestiměsíčního podávání losartanu na centrální i periferní krevní tlak a aortální rigiditu u mírné esenciální hypertenze. U všech nemocných byl podáván losartan jednou denně v dávce 100 mg, přičemž monoterapie losartanem vedla k významnému poklesu 24hodinového krevního tlaku. Další výhodou losartanu je kromě příznivé klinické evidence, např. ve studiích LIFE, RENAAL, i snížení centrálního krevního tlaku a aortální rigidity. Losartan je tak indikován nejen u mírné, ale i středně těžké a těžké hypertenze.“
Podání sartanů u seniorů se netřeba obávat
V druhé části symposia se prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno věnoval prezentaci subanalýzy studie CORD, která hodnotila léčbu nemocných nad 80 let anebo pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí inhibitorem ACE ramiprilem či blokátorem receptoru AT1 losartanem. V úvodu připomněl design studie. Skupina A randomizovala 4 016 nemocných s dobrou či hraniční kontrolou hypertenze (s krevním tlakem nižším než 160/100 mm Hg), kteří byli léčení inhibitorem ACE více než tři měsíce s tím, že pacienti byli v jeden den převedeni na léčbu losartanem. Ve skupině B byl losartan či ramipril přidán k léčbě 3 813 nemocných s nedostatečnou kontrolou hypertenze (krevní tlak vyšší než 140/90 mm Hg). Jednalo se o léčené či neléčené hypertoniky bez terapie blokátory systému renin‑angiotensin‑aldosteron. Pacienti narození v lichý den dále užívali 50 mg losartanu, narození v sudý den 5 mg ramiprilu. Pro normalizaci krevního tlaku se mohla dávka léků zdvojnásobit, popř. šlo přidat další antihypertenzivum.
V celém sledovaném souboru studie CORD bylo 419 (5,3 %) pacientů starších 80 let (skupina A – 227 nemocných, skupina B – 192 nemocných). Průměrný věk těchto nemocných byl 83,5 roku ve skupině A a 83,1 roku ve skupině B. Průměrný systolický krevní tlak se ve skupině A nelišil u nemocných pod 80 let a u seniorů starších (147,2 mm Hg vs. 146,4 mm Hg, p = 0,48), diastolický krevní tlak byl signifikantně nižší u seniorů starších 80 let (87,7 mm Hg vs. 85,3 mm Hg, p < 0,001). Ve skupině B byl systolický krevní tlak vyšší u nemocných starších 80 let (155,9 vs. 159,9 mm Hg, p < 0,001), zatímco diastolický byl podobný (93,2 vs. 92,5 mm Hg), v obou případech měli tedy senioři vyšší pulsní tlak.
Po 12 měsících poklesl krevní tlak ve skupině A o 13,7/8,8 mm Hg u nemocných mladších 80 let a o 12,2/7,3 mm Hg u nemocných starších 80 let (NS); zatímco u nemocných léčených ramiprilem byl při srovnání mladších a starších nemocných pokles tlaku krve o 21,9/13,7 vs. 21,2/13,8 mm Hg (do 80 let vs. nad 80 let), u nemocných léčených losartanem činil rozdíl 21,8/13,5 vs. 26,7/13,6 mm Hg (p < 0,02 pro sTK u nemocných léčených losartanem). Systolický krevní tlak vestoje se ve skupině A nelišil u osob mladších či starších 80 let (146,3 vs. 146,1 mm Hg, p = 0,48), ale diastolický krevní tlak byl signifikantně nižší u seniorů nad 80 let (87,3 mm Hg vs. 84,7 mm Hg, p < 0,001). Ve skupině B byl systolický krevní tlak vyšší u seniorů nad 80 let (155,3 vs. 159,2 mm Hg, p < 0,001), zatímco diastolický byl podobný (92,4 vs. 91,7 mm Hg), opět byl tedy pulsní tlak vždy vyšší u seniorů nad 80 let. Krevní tlak vestoje poklesl ve skupině A po 12 měsících o 13,1/8,4 mm Hg u nemocných do 80 a o 12,4/7,0 mm Hg u nemocných nad 80 let (vše NS), u nemocných léčených ramiprilem byl zaznamenám pokles o 21,4/13,1 vs. 20,6/12,7 mm Hg, u pacientů léčených losartanem byl dokumentován pokles o 21,6/12,8 vs. 24,4/11,9 mm Hg (vše NS). Pacienti nad 80 let měli častěji zvýšený kreatinin (11,2 % nad normou ve skupině A, 14,2 % ve skupině B) a zvýšenou glykémii (21,3 % ve skupině A, 31,1 % ve skupině B). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách stejný. Výsledky lze tedy podle prof. Špinara uzavřít tak, že u nemocných nad 80 let ve skupině A je náhrada inhibitoru ACE losartanem bezpečná, přičemž pokles krevního tlaku je dán především užitím vyšší dávky losartanu. U pacientů s nedostatečnou kontrolou hypertenze starších 80 let ve skupině B je rovněž přidání losartanu či ramiprilu k antihypertenzní terapii účinné a bezpečné, investigátoři nepozorovali případy posturální hypertenze.
Izolovaná systolická hypertenze (ISH) byla diagnostikována u 1 541 nemocných z celkového souboru studie CORD (19,7 %) – 870 pacientů ve skupině A a 671 nemocných ve skupině B. Průměrný věk těchto nemocných byl 64,9 roku ve skupině A a 62,5 roku ve skupině B. Z výsledků analýzy vyplývá, že ve skupině A je u nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí náhrada inhibitoru ACE losartanem bezpečná, přičemž pokles systolického tlaku je pětkrát větší než pokles diastolického tlaku. Také přidání losartanu či ramiprilu v léčbě pacientů s ISH ve skupině B je podle prof. Špinara bezpečné a účinné (pokles sTK je pět‑ až šestkrát větší než dTK). U nemocných s ISH v obou skupinách je pokles sTK srovnatelný s pacienty bez ISH, ale snížení dTK je i u nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí jen minimální.
Dokončení na str. B4
„Lze tedy shrnout, že ani sartany, ani inhibitory ACE u pacientů nad 80 let, kteří mají zpravidla zvýšený kreatinin, nezhoršují renální funkce, takže se z tohoto pohledu nemusíme obávat jejich podání. Druhým podstatným závěrem studie bylo, že u izolované systolické hypertenze je ovlivnění diastoly minimální, ale pokles systolického tlaku obrovský, což je přesně typ účinku, který je u izolované systolické hypertenze žádoucí. Jde sice o poněkud překvapivý závěr, ale díky tomu, že do subanalýzy bylo zařazeno téměř 900 pacientů, je velmi pravděpodobné, že tento výsledek odpovídá realitě. Zdá se, že se jedná o jeden z prvních důkazů účinnosti inhibitoru ACE, v tomto případě ramiprilu, u izolované systolické hypertenze, u níž byly dosud doporučovány hlavně kalciové blokátory a diuretika,“ zakončil své vystoupení prof. Špinar.
Jediné antihypertenzivum s výrazným urikosurickým účinkem
V poslední části symposia společnosti Zentiva se prof. MUDr. Václav Monhart, CSc., z Interní kliniky ÚVN v Praze věnoval losartanu z pohledu jeho možných nefroprotektivních účinků. Připomněl, že pod pojmem renoprotekce si lze představit zpomalení progrese či stabilizaci choroby. V nejlepším případě, který ovšem v praxi není příliš častý, by renoprotektivní účinky léků měly za následek regresi chronického ledvinného onemocnění.
Mezi hlavní faktory progrese chronického onemocnění ledvin se řadí systémová, ale hlavně intraglomerulární hypertenze a vylučování bílkoviny do definitivní moči, ať už ve formě mikroalbuminurie nebo proteinurie. Podle prof. Monharta je základem renoprotekce farmakologická blokáda systému renin‑angiotensin‑aldosteron, přičemž snížení renálního rizika příznivě ovlivňuje také celkové kardiovaskulární riziko. Proto se někdy také hovoří o kardiorenoprotekci.
Kritériem úspěšnosti intervence ve vztahu k renálním onemocněním je posuzování ztrát bílkovin, zdvojnásobení výchozí hodnoty sérového kreatininu a vznik terminálního selhání ledvin s nutností dialyzační terapie a transplantační léčby. Dále prof. Monhart ve stručnosti připomněl všechny studie týkající se možné renoprotektivity blokátorů receptoru AT1.
Ze studie RENAAL například vyplynulo, že v populaci hypertoniků s diabetem 2. typu a proteinurii větší než 0,5 gramu za den snížil losartan oproti placebu proteinurii o 35 procent. Podobně byl v aktivně léčené větvi patrný pokles počtu zdvojnásobení sérového kreatininu (o 25 %) a selhání ledvin (o 28 %), a to nezávisle na antihypertenzním účinku.
Ve studii IDTN, v níž byli randomizováni hypertenzní diabetici 2. typu s proteinurií větší než 0,9 gramu za den k léčbě irbesartanem nebo amlodipinem či placebem, došlo ve skupině nemocných léčených sartanem ke snížení výskytu sdruženého ukazatele (zdvojnásobení sérového kreatininu, selhání ledvin nebo úmrtí) o 23 %, resp. 20 % v porovnání s amlodipinem, resp. placebem.
Ve studii MARVAL byl opět na populaci diabetiků s mikroalbuminurií a hypertenzí testován účinek blokátoru kalciových kanálů a sartanu – konkrétně amlodipinu a valsartanu. Po šesti měsících vedlo podání valsartanu ke snížení mikroalbuminurie o 44 %, zatímco u amlodipinu to bylo jen o osm procent a k regresi mikroalbuminurie do normoalbuminurie došlo po valsartanu ve 29,5 %, zatímco v amlodipinové skupině to bylo jen ve 14,5 % případů.
Studie CALM srovnávala v podobné populaci nemocných účinek blokády systému renin‑angiotensin‑aldosteron. Randomizovala 199 hypertoniků s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií na podání lisinoprilu, candesartanu či kombinační terapii obou léků. Největšího snížení poměru albumin/kreatinin v moči bylo dosaženo právě při kombinované léčbě (o 50 %), v lisinoprilové větvi činil pokles 39 % a v candesartanové skupině 24 procent. Posouzení renoprotektivního účinku však významně omezila skutečnost, že candesartan i lisinopril, ale především jejich kombinace významně snížila krevní tlak.
Porovnání dvou sartanů z pohledu renoprotektivity proběhlo ve studiích VIVALDI a AMADEO. V prvním případě šlo o telmisartan a valsartan, přičemž investigátoři nezjistili významný rozdíl výskytu zdvojnásobení sérového kreatininu mezi oběma léky a v obou skupinách byl patrný shodný pokles proteinurie o cca 33 procent. Ve druhém případě byl telmisartan srovnáván ve studii AMADEO s losartanem. Po roce sledování se zjistilo, že 80 mg telmisartanu na den vedlo ke snížení proteinurie o 29 %, zatímco 100 mg losartanu denně způsobilo 20procentní pokles.
Telmisartan oproti losartanu také snížil významně poměr protein/kreatinin v moči (–36 % vs. –27 %, p = 0,03). Jak upozornil prof. Monhart, někteří zahraniční odborníci vysvětlují nižší renoprotektivní účinek losartanu tím, že výhodnější je ho podávat v dávce 50 mg dvakrát denně než 100 mg jednou denně.
Studie ROADMAP testuje podání olmesartanu oproti placebu u diabetiků 2. typu s normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Primárním cílem je vznik mikroalbuminurie, jako sekundární cíl se sleduje kumulativní incidence kardiovaskulární morbidity a mortality, nicméně na výsledky studie si budeme muset počkat do roku 2012.
Do studie ONTARGET bylo zařazeno přes 29 000 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, ale na druhé straně nízkým renálním rizikem, protože jen 13 % mělo mikroalbuminurii a pouze čtyři procenta měla proteinurii. Pacienti byli randomizováni pro podání telmisartanu nebo ramiprilu či kombinace obou. Z post hoc analýzy zabývající se renální problematikou podání těchto léků vyplývá, že primární cíl (kombinovaný ukazatel složený ze zdvojnásobení sérového kreatininu.
Zdroj: Medical Tribune