Lze u DM 2. typu kontrolovat glykémii i hmotnost současně?
Rozvoj obezity negativně ovlivňuje inzulinovou rezistenci a způsobuje poruchu glukózové tolerance (Impaired Glucose Tolerance – IGT), což jsou hlavní faktory v patofyziologii diabetu 2. typu. Obě tyto poruchy vedou ke vzniku postprandiální hyperglykémie v počátečním stadiu rozvoje DM 2. typu. Zvýšená sekrece bazálního inzulinu může zpočátku kompenzovat inzulinovou rezistenci. Nicméně postupný pokles funkce beta-buněk postupně vede k dlouhodobé a nekontrolované hyperglykémii.
Ve studii (Mulnier HE, Seaman HE, Raleigh VS, et al., Mortality in people with Type 2 diabetes in the UK, Diabetic Medicine, 2006;23(5):516–521), která zkoumala vliv BMI na úmrtnost u pacientů s diabetem 2. typu, mělo riziko tvar křivky U (viz obr. 1). Podle získaných údajů je riziko úmrtí u pacientů s BMI 35 až 54 kg/m2 oproti skupině s „normálním“ BMI (20 až 24 kg/m2) o 43 % vyšší. Ve skupině s BMI 30 až 34 kg/m2 bylo riziko také výrazně vyšší, avšak u jedinců s nadváhou, nikoli však obezitou, se riziko úmrtí nezvýšilo.
Další studie prokázaly, že cílené snížení hmotnosti v raných stadiích diabetu 2. typu může zvrátit vývoj onemocnění, z čehož vyplývá, že tělesná hmotnost je v přímé souvislosti se samotným vývojem poruchy glukózové tolerance. Zajímavé výsledky přinesla studie (Dixon JB, O’Brien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial, JAMA, 2008;299(3):316–323), která sledovala vliv úbytku tělesné hmotnosti u obézních pacientů s diabetem 2. typu (za méně než dva roky) na kompenzaci diabetu. Tato studie porovnávala konzervativní léčbu (změny životního stylu vedoucí ke snížení tělesné hmotnosti) oproti laparoskopické bandáži žaludku jako doplňku konzervativní léčby diabetu. U 73 % pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok, byla zjištěna remise diabetu 2. typu, u pacientů léčených konzervativně byl tento pokles pouze třináctiprocentní. Remise diabetu 2. typu měla souvislost s váhovým úbytkem a nižší koncentrací glykovaného hemoglobinu (HbA1c).
Úbytek hmotnosti u diabetických pacientů s nadváhou prokazatelně zlepšil citlivost na inzulin a kompenzaci diabetu, zlepšil hodnoty lipidového profilu a krevního tlaku a snížil úmrtnost.
Dalším důležitým aspektem kontroly hmotnosti u pacientů s diabetem 2. typu je vliv, který může mít váhový přírůstek na psychickou pohodu. Podle studie Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) trpí pacienti s diabetem velice často úzkostí a stresem. Tito pacienti se především obávají zhoršení choroby, váhového přírůstku, hypoglykémie i dopadů nemoci na jejich rodinný život a finanční situaci. Všechny tyto obavy mohou vyústit v odmítavý postoj k respektování léčebných opatření (zhoršení compliance).
Lze tedy říci, že pro kontrolu tělesné hmotnosti co by důležité součástí léčby DM 2. typu existuje dostatek přesvědčivých argumentů.
Současná terapie diabetu 2. typu
Souvislost nadměrné tělesné hmotnosti s diabetem 2. typu byla prokázána již v minulosti, a proto se léčba od počátku zaměřovala na kontrolu tělesné hmotnosti pomocí diety a pohybu. V praxi však pacienti doporučované zásady zdravého životního stylu příliš nedodržují.
Světové diabetologické společnosti nyní doporučují využít v léčbě DM 2. typu jako lék první volby metformin. Jedním z důvodů preference tohoto léku je fakt, že jeho aplikace není spojena s váhovým přírůstkem. Studie dále prokázaly, že metformin může také snížit riziko kardiovaskulárních chorob.
S pokračujícím poklesem funkce beta-buněk se přidávají další perorální antidiabetika (PAD) a dále se pokračuje exogenním podáváním inzulinu. Toto léčebné paradigma zdaleka není optimální vzhledem k tomu, že většina přípravků podávaných ke snížení koncentrace krevního cukru, jako například deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony a inzulin spíše přispívají k nárůstu hmotnosti, než aby tento nárůst řešily jako jeden ze zásadních faktorů.
Hledání rovnováhy – léčba bez váhového přírůstku
Terapie, která by současně s udržováním koncentrace krevního cukru dokázala také omezit váhový přírůstek, nebo hmotnost pacienta dokonce snížit, by pravděpodobně zlepšila dodržování léčebného režimu ze strany pacienta a maximálně by zvýšila prognostický přínos. Nové léčebné postupy zaměřené na inkretinový systém, jako například agonisté receptoru GLP-1 (glucagon-like peptid 1) a inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), mohou být další možností pro ty pacienty, u nichž nelze dosáhnout glykemické kontroly pomocí monoterapie nebo kombinované terapie PAD, ale u nichž zůstala funkce beta-buněk částečně zachována. GLP-1 je silným inzulinotropním hormonem trávicí soustavy, který je vylučován tenkým střevem jako reakce na příjem potravy. GLP-1 stimuluje sekreci inzulinu a inhibuje sekreci glukagonu a tím omezuje uvolňování glukózy v játrech. Má také důležitou úlohu při zpomalování vyprazdňování žaludku, přes centrální nervový systém ovlivňuje chuť k jídlu a příjem potravy, a má tak pozitivní dopady na kontrolu hmotnosti u diabetiků. Nativní GLP-1 má však omezené léčebné využití, protože se po injekčním podání velmi rychle metabolizuje. S cílem vyřešit tento problém byla vyvinuta GLP-1 mimetika a analoga této látky. Klinické studie prokazují, že podávání GLP-1 analoga s dlouhodobým účinkem (liraglutid) jednou denně nebo GLP-1 mimetika (exenatid) dvakrát denně zlepšuje kontrolu glykémie a současně přispívá ke snížení hmotnosti. DPP-4 inhibitory mají hmotnostně neutrální vliv.
Výhody inzulinových analog
Při progresi diabetu je od určitého okamžiku nezbytné zahájit podávání inzulinu. Přírůstek hmotnosti při exogenním podávání inzulinu je obecně známý problém, který vyplývá z působení celé řady mechanismů. Nejznámější příčinou váhového přírůstku spojeného s podáváním inzulinu u diabetu 2. typu je retence glukózy (která byla předtím vylučována ledvinami) v důsledku zvýšeného vstřebávání glukózy tkáněmi, zprostředkovaného inzulinem, které není vyváženo nižším přísunem potravy. K dalším příčinám váhového přírůstku spojeného s inzulinem patří efektivnější metabolické zpracování glukózy, zvýšený příjem potravy jako ochrana před hypoglykémií, možné narušení mechanismu vzniku pocitu sytosti v centrální nervové soustavě, snížený výdej bazální energie a relativní nadbytek inzulinu v periferních tkáních, který vzniká při absorpci subkutánně podávaného inzulinu do systémového krevního oběhu (zatímco fyziologicky se inzulin dostává z pankreatu přímo do portálního oběhu).
Jakýkoliv terapeutický režim, který omezí nárůst hmotnosti, nebo dokonce hmotnost sníží, a přitom současně dokáže udržet glykémii pod kontrolou, bude vítán jak pacienty, tak zdravotníky.
Ve snaze vytvořit fyziologičtější inzulinový profil jsou vyvíjena nová inzulinová analoga. Jeden z nich – inzulin detemir – ukazuje, že dobré kompenzace lze dosáhnout bez přírůstku hmotnosti, který provází podávání jiných bazálních inzulinů. V randomizovaných klinických studiích byl u detemiru ve srovnání s NPH inzulinem konzistentně prokazován výrazně nižší hmotnostní přírůstek. Při terapii „bazál-bolus“ zaznamenali pacienti léčení inzulinem detemirem za šest měsíců průměrně 0,4 kg váhového přírůstku, zatímco pacienti léčení NPH inzulinem zvýšili svoji hmotnost 1,3 kg. Obdobně při aplikaci inzulinu detemiru v kombinaci s PAD přibrali pacienti za šest měsíců průměrně 1,2 kg, zatímco pacienti léčení NPH inzulinem průměrně 2,8 kg. Analýza těchto údajů navíc poukazuje na zajímavou souvislost mezi BMI a váhovým přírůstkem u pacientů léčených inzulinem detemirem. Čím vyšší byla výchozí hodnota BMI, tím méně zvýšili pacienti léčení inzulinem detemirem svou hmotnost, zatímco u pacientů, kterým byl podáván NPH inzulin, byl váhový přírůstek stejný, ať byli štíhlí či obézní (viz obr. 2).
Není analog jako analog
Inzulin detemir má výhodu v oblasti hmotnosti i ve srovnání s jiným analogem inzulinu, glarginem. Ve studii (Rosenstock J, Davies M, Home PD, et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia, 2008;51:408–416.) bylo podávání inzulinu detemiru jednou denně u do té doby léčených PAD provázeno nárůstem hmotnosti o 2,3 kg po roce léčby, zatímco u glarginu podávaného jednou denně byl hmotnostní přírůstek 3,9 kg. Metaanalýzy srovnávající oba tato analoga inzulinu s NPH inzulinem prokázaly, že při srovnatelných koncentracích HbA1c umožnil pouze inzulin detemir menší přírůstek hmotnosti ve srovnání s humánním inzulinem.
Účinky podání inzulinu detemiru byly hodnoceny i v rozsáhlé prospektivní observační studii PREDICTIVE™. Analýza pacientů s DM 2. typu, kteří byli do studie zařazeni poté, co přešli z léčby NPH inzulinem nebo glarginem spolu s PAD na inzulin detemir s PAD, prokázala mírný, ale signifikantní pokles hmotnosti za dvanáct týdnů (přechod z NPH = –0,7 kg, p < 0,01; přechod z inzulinu glarginu = –0,5kg, p < 0,05) a současné zlepšení kontroly glykémie (HbA1c kleslo o 0,2 %, p < 0,05; resp. –0,6 %, p < 0,0001). U pacientů, kteří se inzulinem dříve neléčili, došlo k významnému zlepšení kompenzace (pokles HbA1c o 1,3 %, p < 0,0001) a průměrný úbytek jejich hmotnosti činil 0,7 kg (p < 0,0001).
Co stojí za výhodným terapeutickým profilem?
Mechanismus, který stojí za touto výhodou při léčbě inzulinem detemirem, zatím nebyl přesně popsán, existují ale hypotézy, pro které je stále více důkazů. Jedna z nich poukazuje na to, že jedinečná struktura detemiru s postranním řetězcem lipofilní mastné kyseliny a jeho schopnost vázat se na albumin pravděpodobně pomáhá obnovovat rovnováhu jaterního a periferního inzulinového gradientu tak, jak jej pozorujeme u endogenního inzulinu (viz obr. 3). Tento kinetický profil pak dovoluje relativně větší působení detemiru v játrech v poměru k periferii, na rozdíl od exogenně podávaného humánního inzulinu nebo inzulinu glarginu. Vyvolává tak relativně větší supresi vylučování glukózy z jater. Snížení expozice periferních adipocytů vůči inzulinu detemiru má pravděpodobně za následek snížení hmotnostního přírůstku, a to vzhledem k tomu, že inzulinem zprostředkované ukládání lipidů a lipogeneze jsou sníženy.
Další teorie zkoumající jedinečné schopnosti detemiru regulovat hmotnost je založena na faktu, že inzulin je anorektický hormon s působností v hypothalamu, který sehrává úlohu v regulaci tělesné hmotnosti zprostředkované centrální nervovou soustavou. Experimentální studie ukázaly, že časový průběh a rozsah aktivace inzulinové signalizační kaskády v játrech a ve svalech byly srovnatelné u inzulinu detemiru a humánního inzulinu, zatímco v mozku byla působnost detemiru zvýrazněna. Je tedy možné, že struktura inzulinu detemiru upřednostňuje relativně zvýšené vstřebávání do mozkomíšního moku, a to pak reguluje chuť k jídlu.
Ideál – snižovat současně hyperglykémii i nadváhu
V přirozené progresi diabetu 2. typu je přírůstek hmotnosti považován za nevyhnutelný. Velké procento pacientů má nadváhu a ta pak negativně ovlivňuje existující metabolické poruchy, které s onemocněním souvisejí. Obezita může sama o sobě urychlit progresi inzulinové rezistence a tak zvýšit pravděpodobnost kardiovaskulárního rizika. Naproti tomu snížení hmotnosti může vést v časných fázích k remisi DM 2. typu a může zároveň zlepšit kardiovaskulární prognózu. Antidiabetická léčba, která dokáže udržet pod kontrolou glykémii, ale současně podporuje nárůst tělesné hmotnosti, může působit na pacientovo vnímání negativně a tím i narušit dodržování léčebného režimu. V ideálním případě by se měla paralelně snižovat hyperglykémie i nadváha pacienta. Jedině tak lze zpomalit postup choroby a dosáhnout nejlepších klinických výsledků. Vývoj nových, slibných léčebných metod, jako jsou inkretinová léčba a inzulinová analoga se schopností omezit hmotnost, naznačuje, že dnes lze kontrolu hmotnosti pokládat za dosažitelný léčebný cíl, který je kompatibilní s udržením kontroly glykémie v celém průběhu diabetu 2. typu. Při rozhodování o nejlepší možné terapii diabetiků 2. typu bychom proto měli vždy zvažovat dopady na tělesnou hmotnost.
Profesor David Russell-Jones se ve svém výzkumu zabývá převážně diabetem a endokrinologií a využívá isotopových technik k pochopení metabolismu a poruch způsobených chorobnými procesy, jako je diabetes. Zvláště se zaměřuje na inzulin a insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Přednáší o svých výzkumech po celém světě, má na svém kontě více než 150 publikací, recenzí a článků v časopisech a je členem několika vědeckých společností.
Zdroj: