Malá molekula inhibitoru Janusových kináz pevně zakotvila v léčbě IBD

Komu a kdy podat tofacitinib, a zvýšit tak šanci na úspěch terapie ulcerózní kolitidy a také na její bezpečnost? To bylo hlavní téma sympozia podpořeného společností Pfizer, které se uskutečnilo 4. prosince v rámci Gastrodnů 2020 Prague.

„V posledních dvou dekádách jsme zaznamenali enormní nárůst portfolia cílené léčby nespecifických střevních zánětů – k původně osamoceným inhibitorům TNFα přibyly anti‑interleukiny, anti‑integriny a v poslední době v léčbě ulcerózní kolitidy také první schválená malá molekula inhibitoru Janusových kináz,“ zrekapitulovala úvodem svého sdělení MUDr. Jana Koželuhová, primářka oddělení gastroenterologie I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Otázky bezpečnosti cílené léčby ulcerózní kolitidy

Svou přednášku zaměřila MUDr. Koželuhová na otázky bezpečnosti cílené léčby ulcerózní kolitidy. „Pro dosažení optimálního výsledku terapie je třeba dobře znát nejen efektivitu každého z biologických léků v dané indikaci, ale také problematiku jednotlivých pacientů, jako je fenotyp jejich onemocnění, to, zda se nejedná o akutní těžkou ulcerózní kolitidu, dále přítomnost perianální nemoci či extraintestinálních manifestací,“ připomněla MUDr. Koželuhová a dodala: „Také je třeba akceptovat odlišnosti ve věkových skupinách, koincidující nemoci či graviditu. Je nezbytné důkladně se seznámit s bezpečnostním profilem každé léčby. Pokud známe nežádoucí účinky léku, je třeba pracovat s jejich prevencí pro minimalizaci rizika, a pokud již komplikace nastanou, měli bychom je umět správně řešit.“

Infekční komplikace

Podle sdělení MUDr. Koželuhové se jedná o jedny z nejčastějších komplikací cílené léčby imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění, včetně nespecifických střevních zánětů (IBD). Výskyt infekcí je modifikován tíží nemoci, přítomností komorbidit, věkem pacienta a také souběžným užíváním kortikosteroidů a narkotik.

MUDr. Koželuhová zdůraznila, na co je třeba v praxi myslet – totiž že oportunní infekce u imunokompromitovaných pacientů mají často oligosymptomatický průběh a tím jediným typickým symptomem bývají subfebrilie, resp. febrilie. Riziko oportunních infekcí při cílené léčbě významně stoupá s věkem – u pacientů starších 50 let je oproti těm mladším až trojnásobně vyšší.

S anti‑TNF léčbou jsou asociovány infekční komplikace jak bakteriální, tak mykotické i virové. Pokud jde o ty první, vedle listeriózy, atypických mykobakterií a pneumokoků je hlavním problémem možnost reaktivace TBC. MUDr. Koželuhová uvedla, že podle literárních údajů se tento problém – navzdory bakteriologickým vyšetřením prováděným před zahájením anti‑TNF léčby – týká stále 5 z 10 000 pacientů. Z virových infekcí zdůraznila riziko reaktivace virové hepatitidy typu B, která může vyústit až ve fulminantní hepatitidu. Naopak nebyla prokázána asociace anti‑TNF léčby s možným zhoršením virové hepatitidy typu C.

Působení vedolizumabu, antiadhezní monoklonální protilátky proti integrinům, je selektivně vázáno na gastrointestinální trakt. Jak ukazují data z registračních i kohortových studií, díky absenci systémového efektu je vedolizumab vhodný pro pacienty s vyšším rizikem infekčních komplikací – z důvodu opakovaných infekcí v anamnéze, vyššího věku, komorbidit či imunosuprese z jiné indikace.

Pro monoklonální protilátku proti IL‑12/23 ustekinumab je podle výsledků studie IM‑UNITI u pacientů s Crohnovou nemocí výskyt infekcí srovnatelný s placebem. Totéž potvrzují i data z registru PSOLAR sledujícího výsledky ustekinumabu u pacientů s psoriázou.

Při podávání inhibitoru Janusových kináz (JAK) tofacitinibu se podle MUDr. Koželuhové lze setkat s vyšší prevalencí infekcí ze všech příčin, jak to ukazují výsledky studie OCTAVE Sustain. Na dávce tofacitinibu (10 mg nebo 5 mg, vždy dvakrát denně) je závislé riziko herpes zoster, proto je před zahájením léčby třeba změřit titr protilátek proti viru varicella zoster, a pokud je nízký nebo nulový, pacienty nejprve očkovat.

Malignity (s výjimkou kožních)

Jak připomněla MUDr. Koželuhová, anti‑TNF léky byly historicky asociovány s vyšším rizikem vzniku lymfomu a hepatosplenického T lymfomu (HSTCL, zejména u mladých mužů), jak v monoterapii, tak v kombinaci s thiopuriny. V následných analýzách vyšlo najevo, že nositelem vyššího rizika jsou právě thiopuriny, a že tedy anti‑TNF léčba v monoterapii není asociována s vyšším rizikem HSTCL ani jiných nekožních malignit.

Vedolizumab by podle výsledků studie GEMINI neměl být spojen s vyšším rizikem vzniku nekožních malignit. MUDr. Koželuhová nicméně připomněla, že jedna post-hoc analýza naznačila u vedolizumabu možnost vyššího rizika malignit gastrointestinálního traktu, což bude třeba potvrdit nebo vyvrátit v dalších studiích.

Ustekinumab podle studie IM‑UNITI ani dat registru PSOLAR není spojen s vyšším rizikem vzniku malignit. Totéž podle studijního programu OCTAVE platí i pro tofacitinib, a to bez ohledu na věk či pohlaví pacientů.

Kožní malignity

Navzdory dřívějším obavám a signálům není podle aktuálních dostupných dat anti‑TNF léčba spojena s vyšším rizikem vzniku melanomu ani nemelanomových kožních malignit.

U vedolizumabu se v post-hoc bezpečnostní analýze studie GEMINI ukázalo být o něco vyšší riziko vzniku melanomu a nemelanomových kožních malignit, které bylo v případě melanomu asociováno s předchozí anti‑TNF terapií a v případě nemelanomových kožních malignit s předchozí nebo souběžnou terapií thiopuriny.

Pro ustekinumab není podle IM‑UNITI signifikantně vyšší riziko melanomu či nemelanomových kožních malignit oproti placebu.

S tofacitinibem nebyl v programu OCTAVE v indukční ani udržovací fázi léčby IBD zaznamenán žádný výskyt melanomu, ale nemelanomové kožní malignity postihly šest pacientů (z toho jednoho v placebovém rameni). Nicméně prodloužené sledování pacientů s revmatoidní artritidou léčených tofacitinibem toto riziko neidentifikovaly – s výjimkou jedné post-hoc analýzy upozorňující na možnou souvislost vyšší dávky tofacitinibu s rizikem nemelanomových kožních malignit.

Imunologické komplikace

Jak konstatovala MUDr. Koželuhová, s imunologickými komplikacemi cílené léčby IBD se v praxi jistě setkal každý gastroenterolog. Zaznamenávány jsou zejména u anti‑TNF léčby. Např. alergické reakce (anafylaktoidního typu) v průběhu infuze a až do dvou hodin po ní prodělá až 10–40 procent pacientů léčených infliximabem. Jejich riziko je vyšší při přítomnosti protilátek proti infliximabu, pro snížení rizika je třeba zahájit opětovné podávání infliximabu ne dříve než šest měsíců po přerušení, s protialergickou premedikací a nižší rychlostí podávání infuzí.

Reakce opožděného typu přicházejí u léčby infliximabem zpravidla v průběhu 14 dní po aplikaci asi u tří procent pacientů. Společné jsou pro ně systémové projevy, např. bolesti a ztuhlost kloubů a svalů či horečka. Jediným řešením je podle MUDr. Koželuhové ukončení terapie a přechod na adalimumab nebo jiný typ biologické léčby.

Neinfekční kožní reakce imunopatologické etiologie se vyskytují při terapii všemi anti‑TNF léky až u 20 procent pacientů. Klinické projevy mohou být různorodé, a to i u jednoho a téhož pacienta. Typickým projevem bývá „suchá kůže“ – ekzematiformní či psoriatiformní léze, někdy až ve formě psoriázy s typickým výskytem ve kštici a v plantopalmární lokalizaci. U některých pacientů je stav komplikován i rozvojem alopecie.

K indukci tvorby autoprotilátek dochází cca u 50 procent pacientů s anti‑TNF léčbou, většina má asymptomatický průběh. Extrémem je podle MUDr. Koželuhové rozvoj polékového systémového lupus erythematodes (SLE) s bolestmi, otoky kloubů, svalů, kožním exantémem, vzácně s orgánovými postiženími. Řešením je pouze ukončení terapie anti‑TNF léčby – s tím, že při přechodu na jiný anti‑TNF lék je riziko SLE vyšší.

Demyelinizační onemocnění je pečlivě hlídanou možnou komplikací cílené léčby IBD. Jeho příčinná souvislost s anti‑TNF terapií není dosud objasněna, predominantně postihuje centrální nervový systém a je reverzibilní po vysazení terapie – nicméně byly popsány i progresivní průběhy demyelinizace. Jak zdůraznila MUDr. Koželuhová, tato komplikace není naštěstí popsána ani u vedolizumabu, ani u tofacitinibu, v případě ustekinumabu byla zaznamenána jen v jedné práci u jednoho pacienta.

Pokud jde o imunogenicitu, pro vedolizumab ji studie předpokládají po 52 týdnech léčby u čtyř procent pacientů s tím, že formování protilátek proti léku snižuje současné podávání imunosupresiv. V případě ustekinumabu byly ve studii IM‑UNITI zjištěny protilátky proti léku v 44. týdnu u dvou procent pacientů. Pro tofacitinib nebyla imunogenicita prokázána.

Metabolické a hematologické komplikace

MUDr. Koželuhová konstatovala, že většina biologických léků je asociována minimálně s jedním metabolickým nebo hematologickým nežádoucím účinkem.

U anti‑TNF je to často zvýšená aktivita jaterních enzymů, nebo dokonce rozvoj autoimunitní hepatitidy – často asymptomatické, náhodně zjištěné. Běžně uváděným nežádoucím účinkem až u více než pěti procent léčených anti‑TNF je neutropenie, která je častěji zmiňována u pacientů s revmatoidní artritidou než s IBD.

Také u vedolizumabu jsou podle sdělení MUDr. Koželuhové popsány hepatobiliární komplikace, ale v nižší míře než u anti‑TNF léčby, dominantně se jedná o steatózu jater. Pro vedolizumab naopak nebyly zaznamenány žádné hematologické abnormality.

V případě ustekinumabu a tofacitinibu nebyly popsány žádné abnormality jaterních enzymů. Tofacitinib má však své specifické metabolické nežádoucí účinky. Patří k nim elevace kreatinkinázy, ovšem se zachováním stabilní clearance kreatininu. Během léčby tofacitinibem může docházet k elevaci celkového cholesterolu, ovšem se zachovaným poměrem LDL‑C/HDL‑C a s normální koncentrací triglyceridů.

U pacientů s nízkým výchozím počtem neutrofilů může při léčbě tofacitinibem nastat postupný pokles absolutního počtu lymfocytů, který je většinou reverzibilní po vysazení léku.

Specifické je pro tofacitinib i riziko tromboembolické nemoci. U pacientů léčených s revmatoidní artritidou bylo zaznamenáno vyšší riziko plicní embolie i celkové mortality, které bylo závislé na dávce léku, věku nad 50 let a přítomnosti min. jednoho kardiovaskulárního rizikového faktoru.

Všechny případy hluboké žilní trombózy (HŽT) během otevřené extenze studií s tofacitinibem se objevily u pacientů léčených převážně dávkou 10 mg dvakrát denně (tuto dávku dostávalo 83 procent pacientů z celkové kohorty) po alespoň sedmiměsíční léčbě, kteří měli kromě ulcerózní kolitidy přítomen ještě další rizikový faktor HŽT. Závěrem MUDr. Koželuhová konstatovala, že v oblasti IBD není vhodné upínat se jen na hledání nových léků, ale věnovat se především optimalizaci stávající léčby, její efektivitě a bezpečnosti. Při tom respektovat další současně probíhající choroby (např. primární sklerotizující cholangitidu, demyelinizační onemocnění, koincidující autoimunitní onemocnění, malignity, chronické infekce či kardiovaskulární rizika) a věkové odlišnosti.

Léčba UC ve speciálních situacích

Doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., od loňského roku primář Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s., se ve své přednášce věnoval některým speciálním situacím, které mohou v průběhu UC a její léčby nastat, včetně role, kterou by v jejich řešení – pokud pro to bude nashromážděn dostatek dat – mohl hrát tofacitinib.

Gravidita a laktace

Doc. Bortlík připomněl, že riziko relapsu IBD v graviditě snižuje, pokud k početí dojde v období remise onemocnění. Graviditu je tedy u pacientek třeba dobře plánovat.

Aktivní UC v graviditě představuje vyšší riziko předčasného porodu a nízké porodní hmotnosti.

Terapie UC v graviditě se podle sdělení doc. Bortlíka v zásadě neliší od standardní léčby, prioritou je udržení remise – vysazení udržovací terapie v těhotenství znamená vyšší riziko relapsu.

Pokud jde o konvenční terapii UC v období gravidity a laktace, aminosalicyláty se jeví jako bezpečné – s vědomím toho, že sulfasalazin snižuje resorpci folátu, proto je třeba jeho suplementace. Také kortikosteroidy (systémové, topické) jsou bezpečné, jen ojediněle byl popsán mírný nárůst incidence rozštěpu patra v souvislosti s jejich podáváním v prvním trimestru, ev. mírné riziko předčasného porodu a adrenální insuficience. Thiopuriny jsou v těhotenství zcela bezpečné, což by mělo být podle doc. Bortlíka zdůrazňováno nejen samotným matkám, ale především lékařům. Z konvenčních léků IBD pouze metotrexát je teratogenní a fetotoxický, proto je před koncepcí vyžadováno vymývací („wash‑out“) období tři až šest měsíců.

Mezi zástupci biologických léků disponují největším množstvím bezpečnostních dat inhibitory TNF, pro něž nebyla prokázána kauzální souvislost s rizikem předčasného porodu nebo nízké porodní hmotnosti. Anti‑TNF léky prostupují placentou od druhého trimestru a u novorozenců v séru ještě několik měsíců přetrvávají. Jejich imunitní vývoj tím může být nějakou dobu ovlivněn, novorozence intrauterinně exponované anti‑TNF se nedoporučuje očkovat živými vakcínami. Ustekinumab je nejspíše bezpečný, stejně jako vedolizumab.

Pokud jde o tofacitinib, zatím neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie o podávání těhotným ženám. Jeho užívání během gravidity je tedy z preventivních důvodů kontraindikováno.

Přidružená onemocnění k UC

Primární sklerotizující cholangitida mívá progresivní průběh s rizikem infekčních komplikací a progresí jaterní choroby. Podle doc. Bortlíka jsou u pacientů s touto komorbiditou v léčbě UC preferovány 5‑ASA, budesonid a vedolizumab.

Demyelinizační onemocnění, konkrétně roztroušená skleróza, jsou, jak již bylo řečeno v příspěvku MUDr. Koželuhové, kontraindikací anti‑TNF terapie. Preferovány jsou 5‑ASA, budesonid a vedolizumab.

V případě koexistující psoriázy nebo psoriatické artritidy je s ohledem na své registrované indikace upřednostňován ustekinumab, pro psoriatickou artritidu navíc také tofacitinib.

Pokud jde o onkologicky nemocné, doc. Bortlík zrekapituloval, že u lymfomu je třeba z léčby UC vyloučit thiopuriny, s opatrností lze podávat anti‑TNF, metotrexát a kortikosteroidy. Při akutní myeloidní leukémii a těžkých myelodysplastických poruchách je možno v léčbě UC užít metotrexát a kortikosteroidy, s opatrností i anti‑TNF, naopak je třeba vyloučit thiopuriny. Při melanomu lze UC léčit metotrexátem, s opatrností také thiopuriny a kortikosteroidy, ale vyloučit je třeba anti‑TNF. V případě koexistujících nemelanomových malignit kůže je povolena léčba UC metotrexátem, s opatrností i anti‑TNF a kortikosteroidy, kontraindikovány jsou thiopuriny. Podobně u uroteliálních karcinomů jsou v indikaci UC povoleny metotrexát a kortikosteroidy, s opatrností i anti‑TNF, vyloučeny jsou thiopuriny. U ostatních nádorů možno užít metotrexát a kortikosteroidy, s opatrností i thiopuriny a anti‑TNF.

Jak zrekapituloval doc. Bortlík, metotrexát a v některých případech i kortikosteroidy jsou v léčbě UC u pacientů s koexistujícími malignitami univerzální bezpečnou volbou.

Akutní těžká ataka UC

Stav, který vyžaduje okamžité řešení. Standardem je podávání kortikosteroidů intravenózně. Pokud se do tří dnů dostaví odpověď, následuje přechod na perorálně podávané kortikosteroidy. Pokud odpověď není a pacient je vůči steroidům refrakterní, pak následuje intravenózní podávání infliximabu nebo cyklosporinu, po selhání již jen operace.

Vzhledem k tomu, že tofacitinib se vyznačuje rychlým nástupem účinku, často v řádu několika dnů, dotkl se doc. Bortlík úvahy, zda by jej nebylo možné užít jako záchrannou terapii akutní těžké UC. Dat v tomto případě zatím není mnoho, nicméně jsou k dispozici kazuistické zkušenosti z reálné klinické praxe publikované v JCC v únoru 2020. Popsány zde byly případy čtyř pacientů s akutní těžkou UC (skóre Mayo ≥ 10), po selhání dvou biologických léků včetně infliximabu a po selhání kortikosteroidů perorálně i intravenózně. Dostávali tofacitinib 10 mg dvakrát denně. Ani u jednoho z nich nenastala v období 90 dnů potřeba kolektomie ani rehospitalizace. Pro použití v indikaci záchranné terapie může tofacitinib podle doc. Bortlíka preferovat i jeho krátký biologický poločas (tři hodiny), což může být výhodou v případě nutné operace.

COVID‑19

Podle současného poznání není podle doc. Bortlíka důvod považovat pacienty s IBD za rizikovější ohledně rizika infekce novým koronavirem SARS‑CoV‑2, resp. nejsou k dispozici data, která by svědčila o opaku.

Pokud jde o léčbu pacientů s IBD v době pandemie COVID‑19, doc. Bortlík připomněl doporučení Evropské společnosti pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO) přinášející desatero toho, co činit a co naopak nečinit u pacientů s IBD v souvislosti s infekcí SARS‑CoV‑2.

U pacientů asymptomatických nebo bez průkazu infekce SARS‑CoV‑2 se terapie IBD zásadně nemusí měnit, pokračovat může podávání imunosupresiv, biologické léčby i tofacitinibu. Doporučuje se však snaha o redukci systémových kortikosteroidů a za rizikový je považován přechod intravenózně podávané biologické léčby na subkutánní, konkrétně přechod z infliximabu na adalimumab.

Pacienti s IBD a s prokázanou infekcí SARS‑CoV‑2 vyžadují určité změny v terapii, především odložení aplikace biologik a redukci (ideálně ukončení) podávání kortikosteroidů, za rizikové jsou považovány dávky odpovídající prednisonu 20 mg denně a více. Před opětovným zahájením léčby kortikosteroidy je třeba provést kontrolní PCR test na přítomnost viru. Doporučuje se i přerušení léčby imunosupresivy nebo inhibitory JAK.

Jak konstatoval doc. Bortlík, nejsou naopak ani důkazy o tom, že by některý typ léčby IBD tyto pacienty ve vztahu k průběhu COVID‑19 naopak favorizoval. Nicméně jsou signály o tom, že by např. podávání protilátek proti TNF jistý příznivý vliv mít mohlo.

Tofacitinib v podmínkách běžné klinické praxe

Zkušenosti svého pracoviště s léčbou UC tofacitinibem shrnul prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta kliniky a primář Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE, a. s., Praha.

Úvodem připomněl, že tofacitinib byl v r. 2018 první malou molekulou schválenou pro léčbu UC. Jedná se o inhibitor JAK1/JAK3 s velmi komplexním mechanismem protizánětlivého účinku spočívajícím v tom, že blokuje přenos prozánětlivého signálu, který přichází z extracelulárního prostoru a buněčné membrány a přenáší se přes cytosol do jádra buňky, kde stimuluje transkripci prozánětlivých genů, která startuje syntézu prozánětlivých cytokinů. Na rozdíl od monoklonálních protilátek se tedy nejedná o blokádu jednoho určitého proteinu receptoru, ale o celou škálu účinku.

Prof. Lukáš zdůraznil i dvě základní kritéria optimální terapie pacientů s IBD – vedle fenotypu, předchozí léčby a délky trvání onemocnění rozhodují o výběru nejvhodnější molekuly pro daného pacienta bezpečnost a účinnost. „V bezpečnostní pyramidě, na jejímž pomyslném vrcholu jsou dvě inovativní molekuly vedolizumab a hned pod ním ustekinumab, je tofacitinib zhruba uprostřed společně s thiopuriny,“ uvedl prof. Lukáš a dodal: „Tak je to dáno na základě výsledků randomizovaných studií, data z reálné klinické praxe ovšem naznačují, že bezpečnostní profil tofacitinibu při správném monitorování a výběru pacientů bude pravděpodobně ve skutečnosti lepší.“

Prof. Lukáš prezentoval i nepřímé srovnání účinnosti tofacitinibu s ostatními léky UC, jak je v r. 2020 publikoval S. Singh v Clinical Gastroenterology and Hepatology. Autor pracoval s výsledky 15 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s monoklonálními protilátkami a také tofacitinibem a své srovnání založil na tom, že by optimální lék měl mít hypoteticky index 1,0. Tedy že by u každého pacienta v každé situaci navodil klinickou remisi, resp. endoskopické zlepšení.

V indukční léčbě pacientů s UC dosud nepředléčených inhibitory TNF by při použití tohoto ukazatele byl nejúčinnější infliximab následovaný vedolizumabem a tofacitinibem, který v tomto ohledu v indukční fázi předčil nejen jiné anti‑TNF léky, ale i ustekinumab.

V indukční fázi léčby druhé linie, tedy u pacientů s UC po selhání anti‑TNF léčby, se účinnost tofacitinibu na zvolené srovnávací škále pohybuje kolem hodnoty 0,9 z 1,0, to znamená, že u naprosté většiny pacientů vede k navození klinické remise, resp. k endoskopickému zlepšení. Následuje ustekinumab a třetí je vedolizumab. „To potvrzují i zkušenosti z reálné klinické praxe, že efektivita vedolizumabu ve vyšších liniích výrazně klesá, zvláště u nemocných již v minulosti exponovaných infliximabu,“ komentoval výsledky prof. Lukáš.

Real‑world data ze světa…

Prof. Lukáš nabídl i zahraniční zkušenosti z reálné klinické praxe léčby pacientů s UC tofacitinibem. Data z nizozemského registru ICC (Biemans et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020) zahrnula kohortu 123 pacientů s UC léčených tofacitinibem, s extenzivním postižením tlustého střeva, z nichž téměř všichni již v minulosti dostávali nejméně jeden biologický lék, zpravidla anti‑TNF. V této refrakterní populaci bylo s tofacitinibem dosaženo klinické remise bez potřeby kortikosteroidů ve střednědobém horizontu 24 týdnů u třetiny pacientů. Při použití velmi přísného kritéria hodnotícího nejen klinickou remisi, ale současně i normalizaci biologických parametrů včetně fekálního kalprotektinu, pak cíle dosahuje pětina dosud refrakterních pacientů.

K předčasnému ukončení podávání tofacitinibu v dané kohortě registru ICC došlo u 37 procent pacientů, nejčastěji (ze tří čtvrtin) z důvodu neodpovídavosti nebo selhání protizánětlivého účinku, což je podle prof. Lukáše u refrakterní populace s UC dobře pochopitelné. Pozitivní zprávou podle jeho sdělení je i to, že nežádoucí účinky, které by byly natolik závažné, že by musely vést k ukončení terapie, byly jen minoritní a vyskytly se u 15 procent z těch, kteří léčbu předčasně ukončili.

Jako další představil prof. Lukáš data z real‑world studie GETAID založené na platformě sdružující IBD pracoviště z Francie, Belgie, Nizozemska a Švýcarska (Lair‑Meheri et al., Digestive and Liver Disease 2019). Selektovaná kohorta zahrnula 38 pacientů s UC extenzivního typu, u všech byla indikována léčba tofacitinibem po předchozí léčbě anti‑TNF nebo vedolizumabem, někteří navíc i ustekinumabem. Navzdory tomu byly i v tomto případě výsledky tofacitinibu příznivé. Klinické remise bez potřeby kortikosteroidů dosahovalo ve 14. i 24. týdnu téměř 32 procent pacientů a 34 procent po 48 týdnech, což je, jak komentoval prof. Lukáš, vzhledem k tíži onemocnění a předchozí léčbě výjimečný výsledek. V průběhu 88 týdnů sledování navíc tofacitinib umožnil 70 procentům pacientů vyhnout se kolektomii, což je jinak, jak připomněl, u nemocných s UC, kteří selhali na dvou předchozích lécích, poměrně pravděpodobný léčebný postup.

… a z České republiky

V klinickém centru ISCARE bylo dosud během dvou let léčeno tofacitinibem 35 pacientů s UC, z nichž 75 procent již bylo v minulosti exponováno inovativním biologickým lékům – v souladu s klinickou praxí převážně infliximabu, ale i vedolizumabu nebo studijním medikacím.

Odpovědi podle klinických a endoskopických kritérií na konci indukční fáze v 8. týdnu dosáhlo 31 procent pacientů, k významnému snížení parciálního skóre Mayo přitom docházelo již od čtvrtého týdne léčby. Klinické zlepšení provázela i významná endoskopická odpověď, medián výchozího endoskopického subskóre Mayo 2,1 svědčícího o středně těžké aktivitě onemocnění po osmi týdnech klesl na hodnotu 0,5, tzn. že téměř odpovídal normálnímu stavu sliznice.

Jak zdůraznil prof. Lukáš, klinické a endoskopické zlepšení doprovázely i příznivé laboratorní nálezy vyjádřené u respondérů nejen poklesem C‑reaktivního proteinu (opět s nástupem již ve 4. týdnu), ale také fekálního kalprotektinu, vhodného parametru monitorování aktivity UC a časného ukazatele odpovědi. Jeho významné snížení bylo zaznamenáno již v druhém týdnu a udrželo se po celou dobu indukční léčby.

Medián doby setrvání na léčbě tofacitinibem v klinickém centru ISCARE činí 33 týdnů, 57 procent pacientů předčasně ukončilo léčbu pro její selhání (deset pacientů pro primární neodpovídavost do 8. týdne, osm pacientů pro sekundární neodpovídavost později během léčby) a pro nežádoucí účinky (dva pacienti).

„Zcela v souladu s klinickými studiemi i zahraničními daty z reálné praxe se potvrdilo, že odpověď na tofacitinib nezávisí na tom, zda byli pacienti v minulosti již léčeni biologickými léky, nebo nikoli,“ zdůraznil prof. Lukáš.

V dlouhodobém pohledu si odpověď na léčbu tofacitinibem ve 48. týdnu udrželo v klinickém centru ISCARE 37 procent pacientů – jak připomněl prof. Lukáš, jedná se o setrvalý účinek, který, jak bylo řečeno, nastupoval již ve čtvrtém týdnu.

Vedle účinku na zlepšení klinické symptomatologie, endoskopického nálezu a na normalizaci biochemických parametrů je čtvrtým významným zjištěním z reálné klinické praxe, že tofacitinib vykazuje výrazný kortikosteroidy šetřící efekt. Z výchozích 60 procent klesla potřeba konkomitantního podávání kortikosteroidů na konci 48. týdne na 33 procent.

Závěrem prof. Lukáš konstatoval, že výskyt nežádoucích účinků mezi pacienty klinického centra ISCARE léčených tofacitinibem nebyl častý. Nebyly zaznamenány ani neobvyklé, ani závažné nežádoucí účinky, včetně systémových infekcí. Neobjevil se ani žádný případ tromboembolické nemoci nebo hluboké žilní trombózy. Podle prof. Lukáše se tím potvrzuje, že dobrý výběr pacientů a pečlivé monitorování jsou základem účinné a zároveň bezpečné léčby IBD.

Zdroj: MT