Management metastatického triple negativního karcinomu prsu

Problematice bohužel zpravidla agresivního nádorového onemocnění postihujícího častěji mladší ženy se v průběhu 45. brněnských onkologických dnů věnovali účastníci sympozia, jehož online vysílání bylo sponzorováno společností Gilead.

Prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové, v úvodu svého exkursu do morfologie a molekulární biologie triple‑negativního karcinomu prsu připomněl, že podle současného pohledu všechny karcinomy prsu vznikají z progenitorových buněk, které se diferencují buď luminálním směrem a exprimují hormonální receptory, nebo směrem bazálním a neexprimují ani luminální hormonální receptory, ani humánní epidermální receptor 2 (HER2). Zvláštní skupinou pak jsou karcinomy HER2 pozitivní.

Tradiční imunofenotypizace karcinomu prsu tedy spočívá v detekci hormonálních receptorů a HER2. Imunohistochemie je standardní metoda, která by měla být provedena u každého nově diagnostikovaného karcinomu prsu. Profesor Ryška v této souvislosti upozornil na možné chyby v preanalytické fázi histologického vyšetření, ke kterým může dojít při zacházení s odebraným vzorkem tkáně a při jeho fixaci.

Formalin při procesu fixace proniká do centrální oblasti resekátu postupně. Nejdříve se tedy fixuje nenádorový lem, až poté dojde na vlastní nádor. Pokud fixace neprobíhá optimálně, může se podle prof. Ryšky snadno stát, že molekuly v centru nádoru budou poškozeny autolýzou. Pokud jsou buňky v resekátu karcinomu prsu vystaveny dlouhodobé ischémii, která není kompenzována fixací, dochází u nich ke ztrátě detekce hormonálních receptorů. Z nádoru původně hormonálně dependentního pak vyjde nádor falešně triple‑negativní a pacientka dostane úplně jinou léčbu, než kterou by skutečně potřebovala.

Lymfocyty infiltrující tumor a exprese PD‑L1 mohou společně zpřesnit prognózu

Triple‑negativní karcinom prsu je, jak dále zdůraznil prof. Ryška, extrémně heterogenní kategorií. Vedle nízce diferencovaného, vysoce agresivního high‑grade duktálního karcinomu existuje i celá řada dalších subtypů, které mají výrazně lepší prognózu – např. adenoidně cystický karcinom, low‑grade adenoskvamózní karcinom, fibromatosis‑like karcinom, případně sekretorický karcinom.

Kromě morfologické subklasifikace existuje i dělení na podskupiny z hlediska genových expresních profilů. Různé klasifikace – podle Leh­ma­na, podle Bursteina – se částečně rozcházejí, ale v něčem se shodují. Především v tom, že zvláštní kategorii představují nádory s apokrinní diferenciací exprimující androgenní receptory (luminal androgen receptors, LAR) – pacientky s tímto nálezem jsou kandidátkami do studií s inhibitory androgenních receptorů.

Nádory, které nemají exprimované androgenní receptory, pak spadají do kategorie tzv. kvadruple‑negativních karcinomů prsu, u kterých je snaha najít potenciální biomarkery, které by umožnily cílenou léčbu např. tyrosinkinázovými inhibitory – bohužel ne vždy je takový cíl možno najít.

Z frustrující, málo příznivé skupiny agresivních triple‑negativních karcinomů prsu vyčnívá podle prof. Ryšky podskupina karcinomů s medulárními rysy, pro něž je charakteristická vysoká přítomnost lymfocytů infiltrujících tumor (TIL), která svědčí o tom, že imunitní systém se snaží nádorové buňky nějakým způsobem eliminovat.

Přestože data ukazují, že TIL jsou důležitým prognostickým, a dokonce i prediktivním biomarkerem, rutinně se zatím nevyšetřují. Dosud totiž neexistuje jednoznačný, snadno aplikovatelný a dobře přenositelný standardizovaný postup, který by to umožnil. Důvodem je mj. to, že přítomnost TIL v nádoru může být velmi heterogenní – některé oblasti jsou infiltrovány hojně, jiné zase prakticky vůbec ne. Podle toho, do kterého místa se odběr biopsie „trefí“, lze dojít ke zcela odlišným výsledkům.

Druhým problémem může být interindividuální variabilita při hodnocení vzorku. Nicméně jak se podařilo prokázat v nedávné publikaci v časopisu Cancers, na které se autorsky podílel i prof. Ryška, tréninkem a opakovaným hodnocením lze interindividuální shodu významně zlepšit.

Nabízí se otázka, zda by v klinické praxi mohla mít význam kombinace vyšetření na přítomnost TIL spolu s testováním exprese ligandu receptoru programované smrti 1 (PD‑L1), která je prediktorem užití imunoterapie, konkrétně inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (tzv. checkpoint inhibitorů). Některé publikované práce již podle sdělení prof. Ryšky poukázaly na to, že nádory s expresí PD‑L1 a vysokou přítomností TIL mají diametrálně lepší prognózu oproti nádorům sice také PD‑L1 pozitivním, ale s nízkou přítomností TIL.

Imunoterapie triple‑negativního karcinomu prsu inhibitory PD‑1 nebo PD‑L1 se ověřuje v řadě studií, z nichž některé již byly ukončeny. V IMpassion130 se potvrdilo, že stanovení exprese PD‑L1 má význam, protože dokáže vyselektovat pacientky, které následně profitují z léčby kombinací inhibitoru PD‑L1 atezolizumabu s nab‑paklitaxelem.

Prof. Ryška ovšem upozornil i na to, že není zdaleka jedno, kterým imunohistochemickým kitem se exprese PD‑L1 u triple‑negativního karcinomu prsu stanovuje. Ve studii IMpassion130 z léčby atezolizumabem profitovaly pouze pacientky s expresí PD‑L1 stanovenou kitem SP142. Použití jiného kitu či protilátky 22C3 používané pro stanovení exprese PD‑L1 u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic zachytilo jako pozitivní širší skupinu pacientek – i těch, které z léčby prospěch neměly. Profesor Ryška proto apeloval na potřebu dobré komunikace mezi onkologem a patologem, aby si navzájem včas vyjasnili, jaký test a za jakým účelem má být u konkrétní pacientky proveden.

Onemocnění mladých žen s nedobrou prognózou

Věk pacientek v době diagnózy triple‑negativního karcinomu bývá cca o 10–15 let nižší oproti hormonálně pozitivním karcinomům prsu, 15–20 procent diagnostikovaných žen je mladších 40 let. Asi u 46 procent pacientek s triple‑negativním karcinomem prsu se zpravidla do třetího roku od diagnózy objeví vzdálené metastázy, na rozdíl od jiných typů karcinomu prsu často v játrech a mozku, medián přežití poté činí pouhých 13 měsíců. Jen pro srovnání – v celé populaci žen s karcinomem prsu se jedná o dva až tři a půl roku.

Potud ve stručnosti připomenutí nejdůležitějších epidemiologických dat z přednášky prim. MUDr. Kataríny Petrákové, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu, Brno, dobře ilustrujících, že triple‑negativní karcinom prsu je bohužel onemocněním mladých pacientek, se špatnou prognózou a s relativně rychlým relapsem, a to i po adjuvantní léčbě.

Mortalita v průběhu tří měsíců po rekurenci dosahuje až 75 procent, horší je i míra přežití ve srovnání s jinými subtypy nádorů prsu ve všech stadiích. Relativní pětileté přežití oproti jiným typům karcinomu prsu činí 77 vs. 93 procent, u stadií II–IV 30 vs. 55 procent.

V porovnání s jinými subtypy karcinomu prsu mají pacientky s triple‑negativním karcinomem prsu vyšší četnost rekurencí (33,9 vs. 20,4 %), kratší střední dobu do vzdálené rekurence (2,6 vs. 5 roků) i do lokální rekurence (2,8 vs. 4,2 roku).

Možnosti léčby metastatického triple‑negativního karcinomu prsu v první linii

MUDr. Petráková dále připomněla, ze kterých mezinárodních doporučení lze v terapeutických úvahách vycházet. V první řadě je zde tzv. lisabonský konsensus ABC5, tedy pátý mezinárodní konsensus ESO‑ESMO pro léčbu pokročilého karcinomu prsu. Přináší novou kategorii karcinomů s nízkou expresí hormonálních receptorů, tzv. ER+ low, s nedostatkem dat o přínosu hormonální terapie. Pacientky s metastatickým karcinomem prsu s nízkou expresí (1–10 %) ER+ i PgR+ a s HER2– by tedy neměly být léčeny výlučně hormonální terapií, ale měly by být brány za nemocné s triple‑negativním karcinomem prsu a podle toho být i zařazovány do klinických studií.

Dále jsou zde i americké guidelines ASCO recentně publikované v Journal of Clinical Oncology. Podle obou výše uvedených dokumentů MUDr. Petráková nabídla postup optimální volby léčby metastatického triple‑negativního karcinomu v první linii.

Pacientky s prokázanou expresí PD‑L1 by měly být léčeny kombinací chemoterapie s checkpoint inhibitorem, a to nezávisle na přítomnosti germinální mutace BRCA 1/2. Ve studii IMpassion130 byly zařazeny pacientky s metastazujícím nebo lokálně pokročilým inoperabilním karcinomem prsu, které nebyly léčeny chemoterapií pro pokročilé onemocnění. Byly randomizovány k přidání buď inhibitoru PD‑L1 atezolizumabu, nebo placeba k léčbě nab‑paklitaxelem. U pacientek, jejichž nádor exprimoval PD‑L1, byl potvrzen statisticky významný benefit v podobě prodloužení doby bez progrese onemocnění (PFS; 7,5 vs. 5 měsíců; HR = 0,62) i celkového přežití (OS; 25 vs. 18 měsíců; HR = 0,71).

Pacientky bez prokázané exprese PD‑L1 by měly být v 1. linii léčeny monochemoterapií, která je preferována před kombinovanou chemoterapií – s výjimkou pacientek, u kterých, jak uvedla MUDr. Petráková, rychlá progrese onemocnění pravděpodobně umožní pouze jednu linii chemoterapie. Doporučena je monoterapie taxanem (preferován je paklitaxel z důvodu dobré tolerance) nebo antracyklin, pokud jím pacientka nebyla léčena již v (neo)adjuvanci. Pacientka může v 1. linii dostat i chemoterapii na bázi platiny, tato léčba však, jak zdůraznila MUDr. Petráková, musí být individualizovaná s přihlédnutím k preferencím nemocné a poměru prospěchu a rizika kvůli vyšší toxicitě.

Pacientkám bez prokázané exprese PD‑L1 a s germinální ­mutací BRCA 1/2, které byly léčeny chemoterapií v neoadjuvanci, adjuvanci nebo pro metastatické onemocnění, by měla být nabídnuta léčba inhibitorem poly(ADP‑ribóza)polymerázy (PARP). Ve studii OlympiAD byly zařazeny pacientky s metastatickým HER2– karcinomem prsu se zárodečnou mutací BRCA, a to hormonálně dependentním (HR+) i triple‑negativním. Byly randomizovány buď k podávání inhibitoru PARP olaparibu, nebo k jiné léčbě podle volby zkoušejícího. Primárním cílem bylo PFS, z léčby olaparibem profitovaly jak pacientky s HR+ karcinomem (8,3 vs. 5,1 měsíce; HR = 0,82), tak s triple‑negativním karcinomem (5,6 vs. 2,9 měsíce; HR = 0,43). Pouze u pacientek předléčených platinou nebyl efekt olaparibu výrazný.

Potřebnými daty disponuje na základě výsledků studie EMBRACA také inhibitor PARP talazoparib (opět oproti léčbě podle volby zkoušejícího) – primární cíl PFS 8,6 vs. 5,6 měsíce; HR = 0,54. Také v této studii byl prospěch z talazoparibu hraniční u pacientek předléčených platinou, podle MUDr. Petrákové to do budoucna nabádá k novým úvahám o sekvenci léčby s ohledem na její další plán.

Možnosti léčby metastatického triple‑negativního karcinomu prsu v druhé a vyšších liniích

O tom, jak se vyvíjejí perspektivy pacientek s metastatickým triple‑negativním karcinomem prsu (mTNBC) v dalších liniích léčby, informovala ve svém příspěvku MUDr. Zuzana Bielčiková, Ph.D., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněla, že celkové přežití se s každou linií léčby výrazně zhoršuje. Jestliže u dosud nepředléčeného mTNBC lze s monochemoterapií dosáhnout mediánu OS cca 17,5 měsíce, s imunoterapií u PD‑L1+ pacientek 25 měsíců a s inhibitory PARP kolem 17,4 měsíce, ve vyšších liniích jsou již očekávatelné výsledky horší – medián OS s monochemoterapií (min. ve dvou liniích) 6,7 měsíce a s inhibitory PARP sice 18,8 měsíce, ale jak upozornila MUDr. Bielčiková, v tomto případě se jedná o souhrnná data ze studií u pacientek jak s triple‑negativním, tak hormonálně dependentním karcinomem.

Klinický výzkum imunoterapie ve vyšších liniích paliativní léčby probíhá, jeho výsledky zatím nevedly k inkorporaci inhibitorů PD‑1/PD‑L1 v této indikaci do běžné klinické praxe. Ze studií, jako je již zmiňovaná IMpassion130, vyplývá, že v první linii je nejúčinnějším prediktorem účinku imunoterapie exprese PD‑L1. Proto i ve vyšších liniích léčby mTNBC je off label ke zvážení imunoterapie, pokud nádor výrazně exprimuje PD‑L1 a pokud pacientka nebyla imunoterapií dosud léčena. MUDr. Bielčiková připomněla, že v praxi se lze setkat se ženami s nádorovým onemocněním, u kterého se sešla jak exprese PD‑L1, tak mutace BRCA 1/2 – a že imunoterapie funguje i u nich.

Pokud jde o inhibitory PARP, v první linii prokázaly schopnost prodloužit nejen PFS, ale i celkové přežití (např. olaparib vs. léčba podle volby zkoušejícího ve studii OlympiAD 22,6 vs. 14,7 měsíce), ve vyšších liniích léčby však tento benefit nezopakovaly (olaparib vs. léčba podle volby zkoušejícího 19,3 vs. 17,1 měsíce).

Dat o celkovém přežití pacientek s mTNBC po chemoterapii ve vyšších liniích je poměrně málo a data navíc pocházejí převážně ze studií, ve kterých byla chemoterapie použita jako komparátor. Jak už bylo řečeno, od monochemoterapie lze podle sdělení MUDr. Bielčikové v první linii očekávat medián OS do 17,5 měsíce, ve druhé linii do 13 měsíců – a s každou další linií se prognóza strmě zhoršuje. Kombinovaná chemoterapie nepřináší benefit ani v první linii, tím méně ve vyšších liniích léčby triple‑negativního karcinomu prsu, takže se standardně nepoužívá.

Pokračuje hledání možných mechanismů, které by bylo možno ovlivnit cílenou léčbou – i proto by mělo být pacientkám s mTNBC vždy provedeno molekulární vyšetření, pokud se tak nestalo již v době generalizace nádoru. Výzkum se aktuálně soustředí na mutace v dráze PI3K/AKT, které jsou u triple‑negativních karcinomů prsu poměrně frekventní (cca 40 %). Pozitivní výsledky studií fáze II s inhibitory AKT ipatasertibem (studie LOTUS) a capivasertibem (studie PAKT) zatím nebyly potvrzeny studiemi fáze III (IPATunity a CAPItello).

Zkouší se i blokáda androgenních receptorů, jejíž role není podle MUDr. Bielčikové zcela jasná, aktuálně probíhají studie fáze II s enzalutamidem, bicalutamidem či abirateronem.

V závěrečné diskusi se přednášející dotkli i možností, které by mohla v budoucnu přinést nová léková třída konjugátů protilátek u nádorů, které byly dosud klasifikovány jako triple‑negativní, ale které vykazují nízkou expresi HER2 (HER2+ low). Shoda zavládla v tom, že na základě dosavadních studií by to možná cesta k lepším výsledkům být mohla – i s tím, že by se dosavadní triple‑negativní karcinom s HER2+ low možná mohl vyčlenit jako samostatná terapeutická skupina.