Management závažného krvácení je stále sofistikovanější

Management masivního krvácení prochází v posledních dekádách zásadním vývojem. První inovací bylo samozřejmě rozdělení plné krve na její jednotlivé složky, následovala optimalizace poměru jejich podávání, vývoj masivních transfuzních protokolů (MTP), laboratorně připravených koncentrátů koagulačních faktorů a fibrinogenu a v posledních letech rozmach viskoelastických metod v čele s ROTEM a TEG, které celý proces monitorují a optimalizují. Kromě toho jsou nyní dostupné analyzátory funkce trombocytů a čím dál častěji je akcentována nutnost inhibice fibrinolýzy.

MTP jsou postupně opouštěny a přechází se k „plasma free“ protokolům, u kterých je intervence optimalizovaná na míru konkrétnímu pacientovi s maximálním omezením nežádoucích účinků spojených s krevními transfuzemi (goal directed). „Kromě protrombinového komplexu nebo rekombinantního aktivovaného faktoru VIIa, používaných při patologické iniciaci koagula, a koncentrátu fibrinogenu pro umožnění jeho klíčové přeměny na fibrin, se stále častěji využívá také koncentrát faktoru XIII, který stabilizuje křehkou primární fibrinovou sraženinu,“ řekl na XXV. kongresu ČSARIM prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM, z Kliniky anesteziologie, perioperační a intenzivní medicíny Univerzity J. E. Purkyně a Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem. Tuto část programu podpořila společnost CSL Behring.

Základem pro rozvoj moderních protokolů řešení závažných krvácivých stavů byla centralizace péče o polytraumata do traumacenter. Zároveň byly zavedeny metody, které obcházejí aplikaci plné plazmy a místo toho akcentují podávání jednotlivých složek klíčových pro koagulační kaskádu na základě zpětné vazby pomocí viskoelastických metod. Klasické laboratorní metody pro stanovení parametrů koagulace, jako je PT, aPTT, INR nebo koncentrace trombocytů či fibrinogenu, totiž vykazují značné limity. Jsou relativně časově náročné a vyžadují odeslání vzorků do laboratoře a následnou komunikaci mezi ní a místem ošetření pacienta. Prostá koncentrace jednotlivých složek v tomto případě minimálně koreluje se skutečným funkčním stavem, testy, které měří čas do vzniku prvního koagula (PT, aPTT), zase pracují pouze s centrifugací získanými vzorky krevní plazmy a zcela opomíjejí funkci buněčných povrchů v koagulačním procesu. Ta se přitom podle recentních dat ukazuje jako zcela klíčová. Testy jsou navíc vyhodnocovány v okamžiku, kdy se objeví první fibrinová vlákna, což nastává již v okamžiku, kdy došlo k aktivaci asi jenom pěti procent celkového trombinu. Test INR je potom určen především k monitoringu léčby warfarinem, k řízení masivních transfuzních intervencí je zcela nevhodný, což klinici často opomíjejí. Žádný z klasických laboratorních testů nevypovídá o kvalitě krevního koagula a jeho síle. Oproti tomu viskoelastické metody tyto problémy překonávají, poskytují real‑time informace o skutečném funkčním stavu koagulace v režimu point‑of‑care a lze je použít takzvaně teragnosticky – tedy současně pro diagnostiku i okamžité řízení terapie. To potvrzuje i analýza z roku 2012 z časopisu British Journal of Anaesthesia, podle které byly výsledky standardních laboratorních testů dostupné v mediánu 53 minut, výsledky ROTEM potom v mediánu 23 minut. Úspora půl hodiny je přitom v kontextu masivního krvácení zcela zásadní.

Není jedno, kdo byl dárce

Redukce počtu transfuzních jednotek je velmi podstatná nejenom pro riziko pochybení nebo přenosu infekčních onemocnění. Podle recentních imunologických dat se ukazuje, že kompatibilita dárců může být podstatně složitější, než se dosud soudilo, a s pouhým systémem AB0 a Rh faktoru lze zachytit jen část problematiky. „Není například jedno, zda podaná transfuzní jednotka pochází od muže, nebo ženy, nebo zda byla dárkyně v minulosti těhotná. Kromě toho je také zřejmé, že s přibývajícím množstvím podaných transfuzí signifikantně stoupá pooperační riziko hluboké žilní trombózy, multiorgánového selhání nebo TRALI – transfusion‑related acute lung injury,“ upozornil prof. Černý a dodal: „Poslední desetiletí přineslo zcela revoluční posun v managementu velkých krvácení s tím, že některé nové koncepty se stále teprve zavádějí – ať už se jedná o podávání kyseliny tranexamové (TXA) nebo fibrinogenu již přednemocničně na místě úrazu, rutinní podání antifibrinolytik před plánovanými velkými výkony, nebo resuscitativní endovaskulární balonovou okluzi aorty u exsangvinace. Inovace v této oblasti přitom stojí na základním výzkumu, řada studií například popisuje protektivní účinek fibrinogenu na fyziologicky velmi podstatnou glykosaminoglykanovou vrstvu na intimě cév zvanou glykokalyx.“

Kdy přerušit perorální antikoagulační léčbu?

Prof. Černý hovořil také o perioperačním managementu nemocných, kteří chronicky užívají perorální antikoagulancia, tedy antagonisty vitaminu K v čele s warfarinem a přímá perorální antikoagulancia (DOAC). „Indikacemi pro tato léčiva je především non‑ ‑valvulární fibrilace síní, dále potom sekundární prevence tromboembolismu a v případě rivaroxabanu také sekundární prevence po akutním koronárním syndromu. Obecně platí, že DOAC jsou používána stále častěji a do budoucna warfarin pravděpodobně z velké části nahradí. Asi desetina všech antikoagulovaných pacientů však každoročně podstupuje chirurgický zákrok nebo invazivní intervenci, v ČR se ročně jedná o 90 000 osob,“ upozornil a pokračoval: „Z hlediska perioperační péče je třeba zvážit, který lék nemocný užívá a jaké má farmakokinetické vlastnosti, posoudit výkon z pohledu krvácení, porovnat riziko vůči benefitu z hlediska vysazení nebo případného perioperačního nahrazení heparinem a připravit si plán pro eventuální reverzi účinku léku a anesteziologickou techniku. Obecně potom platí, že DOAC by neměla být vysazena bez objektivního důvodu, přičemž je možné konzultovat jejich indikaci s lékařem, který je nasadil. Z hlediska managementu případného krvácení na DOAC je potom klíčové, zda pro daný přípravek existuje specifické antidotum, a pakliže ne, je namístě použití protrombinového komplexu (TCC) a TXA. U nemocných s warfarinem lze použít rovněž PCC, kromě toho je nicméně vhodné podat vitamin K.“

Kde je prostor pro substituci faktoru XIII

O použití faktoru XIII v kontextu masivního krvácení hovořil MUDr. Pavel Sedlák z ARO Krajské nemocnice Liberec: „Koagulační kaskáda představuje komplexní mechanismus, jehož výsledkem je přeměna rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin, následovaná síťovitým propojením dosud nestabilního fibrinového polymeru v definitivní krevní sraženinu kovalentními vazbami. Právě tento finální děj je facilitován koagulum‑stabilizujícím faktorem XIIIa. Faktor XIII je enzym s biologickým poločasem 90 až 120 hodin, který se skládá ze dvou podjednotek. Podjednotka A představuje vlastní účinnou složku a je produkována v buňkách krvetvorby, podjednotka B slouží pouze jako nosič a je tvořena v játrech. Na rozdíl od fibrinogenu není faktor XIII proteinem akutní fáze, a není tak up‑regulován během zánětu. Mezi pacienty s rizikem jeho deficitu pak patří nemocní v sepsi nebo s diseminovanou intravaskulární koagulací, těhotné ženy ve třetím trimestru, pacienti s hepatální insuficiencí, a tím i sníženou tvorbou B podjednotek, popálení, onkologičtí pacienti a pacienti s autoimunitními chorobami. Extrémně vzácná je potom vrozená forma deficitu faktoru XIII,“ popsal a pokračoval: „Nedostatek faktoru XIII se projevuje jinak nevysvětlitelně protrahovaným krvácením, instabilitou koagula při absenci fibrinolýzy, velmi sníženou hojivostí tkání a zvýšeným rizikem patologického jizvení. Tyto symptomy se začínají objevovat při poklesu aktivity faktoru XIII pod 50 procent, kritickou hranicí je potom 30 procent. Naopak spontánní krvácivé projevy při deficitu faktoru XIII časté nejsou, vyskytují se u méně než jednoho procenta nemocných.“

Účinek suplementace faktoru XIII na pevnost sraženiny, stanovenou pomocí rotační tromboelastometrie (ROTEM), sledovala práce z roku 2010 z časopisu Thrombosis and Haemostasis. Tato studie in vitro prokázala, že zvýšením aktivity faktoru XIII na supranormální hodnoty dochází ke zvýšení maximální pevnosti sraženiny (maximal clot firmness, MCF) v rámci analýzy FIBTEM (fibrin‑based clot quality test) i EXTEM (extrinsically activated test), naopak významně snížená byla maximální lýza (ML). K zajímavým výsledkům došla také in vitro práce z roku 2013 z časopisu Blood Transfusion. Ta se věnovala efektu suplementace naředěné krve kombinací koncentrátu fibrinogenu a faktoru XIII na výsledky analýzy ROTEM. Rovněž tato intervence zvýšila MCF v testu FIBTEM ve vzorcích dilutovaných pomocí albuminu, želatiny a fyziologického roztoku.

Tato zjištění vedla k zařazení faktoru XIII do klinických doporučení, především potom do protokolu AUVA Trauma Hospital pro management masivního krvácení u nemocných s traumatickou koagulopatií z roku 2013. Jedná se původně o lokální protokol ze Salzburgu, který se postupně rozšířil na mezinárodní úroveň. „Akcentuje časnou optimalizaci patofyziologických parametrů s udržením tělesné teploty nad 34 °C, pH nad 7,2, koncentrace kalcia nad 1 mmol/l a hematokritu nad 24 procent. U těžkého traumatu nebo šoku navíc doporučuje rutinní podání TXA v dávce 15 až 20 mg/kg. Traumacentrum by podle AUVA mělo být schopné následně provést vyšetření ROTEM a podle jeho výsledků se zaměřit na konkrétní deficit v rámci koagulační kaskády. Nestabilita koagula v důsledku nedostatečné aktivity faktoru XIII (nevysvětlitelná fibrinolýzou) se projevuje v testu EXTEM parametrem ML nad 15 procent a současně v testu APTEM s využitím aprotininu rovněž nad 15 procent. Standardní dávka pro suplementaci faktoru XIII je 1 250 IU. Problematické nicméně dosud je laboratorní stanovení důvodu pro nestabilitu plátu. Teoreticky je rovněž pro rozlišení přílišné fibrinolýzy od deficitu faktoru XIII možné použít viskoelastické metody, prakticky je však tato analýza nespolehlivá a určité výpovědní hodnoty nabývá až při velmi nízkých aktivitách tohoto faktoru. Problematika byla zařazena rovněž do klinických guidelines ESA (European Society of Anaesthesiology). Ta doporučují se silou 2C podávání faktoru XIII při poklesu jeho aktivity pod 30 procent v dávce 30 IU/kg s tím, že cílem je udržovat jeho aktivitu nad 60 procent,“ komentoval MUDr. Sedlák.

Přesný moment pro podání faktoru XIII však není podle MUDr. Sedláka dosud standardizován. „Například na našem pracovišti se v tomto kontextu řídíme stanovením jeho aktivity spíše než výsledky viskoelastických metod. Ty jsou nicméně v tomto kontextu velmi užitečné z toho důvodu, že podání faktoru XIII má smysl pouze při dostatečné koncentraci a funkci fibrinogenu, jehož přeměnu na koagulum potencuje a viskoelastické metody podle moderních protokolů řídí jeho suplementaci. Aktivitu faktoru XIII necháváme změřit u všech nemocných, kteří zaznamenají krevní ztrátu vyžadující podání minimálně šesti až osmi jednotek erymasy. Stejně jako při substituci ostatních složek koagulační kaskády potom platí, že jeho koncentrace v čerstvě zmražené plazmě kolísá a výhodnější je sáhnout po koncentrovaných přípravcích – v tomto případě po Fibrogamminu. Jeho předností je kromě přesného a účinného dávkování také možnost okamžité aplikace. Nevýhodou potom je, že přípravek dosud není v ČR registrován, a je tak k dispozici pouze na zvláštní dovoz,“ posteskl si.

Na kolegu navázala MUDr. Ivana Zýková ze stejného pracoviště, která se věnovala perioperační péči o nemocné s traumatem indukovanou koagulopatií (TIC). „Pro přesnou definici TIC dosud neexistuje přesný konsensus, obecně se ale jedná o deregulaci fyziologických koagulačních mechanismů během masivního traumatického krvácení, která přetrvává i po chirurgickém ošetření jeho původního zdroje. Kromě samotného traumatu k jeho rozvoji přispívají i neadekvátní resuscitační postupy v čele s hemodilucí, zbytečnou konzumpcí koagulačních faktorů a nedostatečně zvládnutou hypotermií nebo acidózou. Management nemocných s masivním krvácením je nyní popsán v aktualizovaných evropských guidelines z roku 2016,“ komentovala.

Také MUDr. Zýková připomněla, že celý koagulační proces je sekvencí jeho jednotlivých složek. Analýzu jejich funkčních parametrů lze získat tromboelastickými metodami typu ROTEM, pomocí kterých lze následně získávat i zpětnou vazbu o úspěšnosti terapeutických intervencí. „I bez znalosti těchto hodnot je nutné zaměřit se na optimalizaci podmínek, jako je pH, tělesná teplota nebo koncentrace iontů kalcia. Následně je možné řídit se konkrétními koncentracemi, ty ale mají jen omezenou výpovědní hodnotu. Mezi jednotlivé složky hrající roli v managementu TIC patří dostatečný počet červených krvinek, fibrinogen, koagulační faktory a trombocyty. Platí přitom, že řada procesů probíhá na buněčném povrchu, a při jeho insuficienci tak dochází k významných funkčním patologiím. Naopak opačným procesem ke koagulaci je fibrinolýza, řada pacientů s masivním krvácením tak profituje z její inhibice pomocí TXA v dávce 15 až 20 mg/kg i.v. TXA se podává vždy před fibrinogenem a měla by být aplikována co nejčasněji, v současné době se zavádí její podání už v přednemocniční péči. Platí přitom, že hyperfibrinolýza je mimo viskoelastické metody prakticky nediagnostikovatelná, u těžkého krvácení je nicméně v nějaké míře přítomna vždy.“

Bez dostatku fibrinogenu koagulum nevznikne

MUDr. Zýková se zastavila také u významu podávání koncentrátu fibrinogenu v managementu TIC. „K depleci fibrinogenu dochází velmi záhy a bez jeho dostatečné koncentrace je vznik kvalitního koagula naprosto nemožný. I zde platí, že pro řízení léčby jsou viskoelastické metody v čele s analýzou FIBTEM výrazně superiorní oproti prostému stanovení koncentrace, zpravidla Claussovou metodou. Ta totiž nejenže opět neodráží skutečný funkční stav, ale vykazuje také falešně vyšší koncentrace při terapeutickém použití umělých koloidních roztoků. Fibrinogenu je doporučeno podat u nemocných s TIC při zahájení ošetření 3 až 4 g a dále dle ROTEM, do budoucna se očekává eskalace tohoto doporučení spíše na 4 až 8 g. Platí, že 4 g koncentrátu navýší koncentraci v plazmě o asi 1 g/l; stejné množství je doplněno 16 jednotkami mražené krevní plazmy. Koncentrát fibrinogenu by měl být podán už při pouhém podezření na jeho deficit. I zde hraje roli rychlost, jeho koncentrace totiž dosahuje kritických hodnot dříve než u ostatních prokoagulačních faktorů nebo trombocytů, a stát se tak může ještě před nutností podávání erymasy,“ zamyslela se a dodala: „U některých pacientů je vhodné myslet také na suplementaci PCC, kterou lze obejít celou úvodní fázi koagulační kaskády. Zváženo by mělo být při prodloužení koagulačního času (CT) v rámci analýzy EXTEM. PCC je zároveň využíván v kombinaci s vitaminem K u nemocných na perorálních antikoagulanciích. Izolované prodloužení INR nebo PT není indikací pro podání PCC, a to zejména u kriticky nemocných se silou doporučení 2C. Suplementace destiček je potom dle protokolu AUVA řízena rovněž pomocí EXTEM a FIBTEM, vhodnější je ale především u nemocných s anamnézou protidestičkové terapie nebo tam, kde je anamnéza neznámá, použít speciální analyzátory, které se zaměřují přímo na jejich funkci,“ dodala.

Zdroj: MT