Mechanismus účinku fibrátů: cílená terapie k redukci rizika u diabetu 2. typu
Diabetes mellitus 2. typu představuje celosvětově závažný zdravotní problém. V ekonomicky vyspělých zemích postihuje 5–7 % populace a jeho výskyt stále stoupá; prudký vzestup incidence diabetu je však patrný i v rozvojových zemích. Tato „pandemie diabetu“ je způsobena především rostoucím výskytem nadváhy a obezity, které jsou provázeny rozvojem inzulinové rezistence. Diabetes mellitus je spojen s výrazným, dvoj- až čtyřnásobným zvýšením kardiovaskulárního rizika. Klinický průběh kardiovaskulárních příhod je navíc u diabetiků závažnější a úmrtnost na tyto příhody vyšší než u osob bez diabetu. Kardiovaskulární onemocnění jsou proto u diabetiků nejvýznamnější příčinou nemocnosti i úmrtnosti, a důsledná prevence a léčba těchto chorob patří k nejdůležitějším úkolům v péči o diabetiky. Jedním z hlavních faktorů, které se podílejí na patogenezi kardiovaskulárních komplikací u diabetiků, je diabetická dyslipidémie (často označovaná také jako dyslipidémie metabolického syndromu), která je kombinací hypertriglyceridémie a nízké koncentrace HDL cholesterolu. Koncentrace LDL cholesterolu je často normální nebo jen mírně zvýšená, je však přítomno zvýšené zastoupení tzv. malých denzních LDL částic, které jsou vysoce aterogenní. K ovlivnění hlavních složek diabetické dyslipidémie jsou z dostupných hypolipidemik nejvhodnější fibráty; účinně ovlivňují především hypertriglyceridémii a snížení HDL cholesterolu, snižují však také zastoupení malých denzních LDL částic. Fibráty se k léčbě dyslipidémií užívají již od 60. let minulého století, mechanismus jejich účinku prostřednictvím jaderných receptorů PPAR-α byl však objeven až poměrně nedávno. Souvislost jaderných receptorů PPAR s metabolickým syndromem a diabetem přinesla novou vlnu zájmu o látky, které mohou funkci těchto receptorů ovlivnit. Přehled mechanismu účinku fibrátů přinesl ve svém nedávno publikovaném článku profesor Jean-Charles Fruchart, jeden z nejvýznamnějších odborníků v tomto oboru.Význam receptorů PPAR
Receptory ze skupiny PPAR působí především jako významné regulátory metabolismu mastných kyselin, lipidů a sacharidů; mají však i další důležité funkce. Přirozenými ligandy těchto receptorů jsou různé nasycené i nenasycené mastné kyseliny a jejich metabolity. PPAR jsou tedy přímo ovlivňovány koncentrací substrátů, jejichž metabolismus regulují. Označení PPAR (peroxisome proliferator activated receptors – tedy receptory aktivované proliferátory peroxisomů) odráží okolnosti objevení těchto receptorů u hlodavců; s jejich funkcí u člověka nesouvisí. Receptory PPAR patří do velké skupiny nukleárních receptorů, do které jsou řazeny mimo jiné i receptory pro steroidní a thyroidální hormony, vitamin D a retinoidy. Po vazbě příslušného ligandu vytváří molekula PPAR nejprve heterodimer s molekulou retinoidního receptoru X; v této podobě se pak váže v regulačních oblastech různých genů, a ovlivňuje tak jejich transkripci. Receptory PPAR se vyskytují ve třech typech (isoformách): PPAR-α PPAR-γ a PPAR-δ, které se navzájem liší svojí funkcí i mírou exprese v různých tkáních. PPAR-&alpha (jejichž prostřednictvím působí právě fibráty) se vyskytují především v játrech, svalech a srdci – tedy tkáních, ve kterých probíhá utilizace mastných kyselin. PPAR-γ nacházíme hlavně v tukové tkáni, kde ovlivňují diferenciaci adipocytů a ukládání triglyceridů; farmakologickými ligandy receptorů PPAR-γ jsou antidiabetika ze skupiny thiazolidindionů (glitazonů). PPAR-δ jsou dosud nejméně prostudovanou skupinou; mají zřejmě význam především v diferenciaci buněk a tkání a v embryonálním vývoji. Fibráty, PPAR&alpha a plazmatické lipidy Fibráty snižují především plazmatické koncentrace triglyceridů a zvyšují HDL cholesterol; kromě tohoto základního účinku však snižují také celkový a LDL cholesterol a snižují zastoupení malých denzních LDL částic. Již jsem zmínil, že tento komplexní účinek fibrátů na plazmatické lipidy je zprostředkován jejich vazbou na receptory PPAR-&alpha. Tyto receptory ovlivňují expresi několika genů, které jsou důležité v metabolismu lipidů a lipoproteinů, především genů pro apolipoproteiny A-I, A-II a C-III, lipoproteinovou lipázu a pro enzymy zabezpečující β-oxidaci mastných kyselin; dále snižují syntézu triglyceridů a apo B v játrech.
...
Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 7/2005, strana 82
Zdroj: