Medicína v běhu času... Co je za posledních pět let nového v imunologii

Pokroky imunologie zasahují do detailněji zaměřených okruhů onemocnění s imunopatologickou příčinou, což jsou hlavně alergie, imunodeficience, autoimunitní onemocnění, zánětlivá onemocnění a nádory. V odstavcích uvedených níže uvádíme konkrétní výstupy poslední doby, které se již dotkly lékařské praxe.

ALERGOLOGIE

Alergologie byla vnímána jako určitý souputník imunologie, kdy se sice vědělo, že mechanismy vedoucí k alergii mají svou podstatu v imunitním systému, ale v praxi se postupy zasahující přímo imunitní reakce zaváděly pomalu a postupně. V poslední době dochází na tomto poli naopak k nesmírně rychlému rozvoji a objevují se přípravky cílící na klíčové molekuly alergického zánětu. Sem patří hlavně cytokiny, z nichž dominuje terapie zaměřená na interleukin 5 (IL‑5) jako mediátor eozinofilního zánětu s použitím u těžkého astmatu, ale i u potravinových alergií (přípravky mepolizumab, reslizumab, benralizumab), dále na IL‑4, ev. IL‑13 jako mediátory alergické protilátkové reakce (dupilumab). V cílené biologické terapii je využívána i blokáda samotného imunoglobulinu E (IgE) (omalizumab) u těžkého refrakterního astmatu a nově také u urtiky. Určité renesance na tomto poli se dočkaly moderní přístupy specifické alergenové terapie. Vzhledem ke stále rostoucí zátěži populace alergiemi lze v této oblasti očekávat další pokroky zvláště v imunoterapii.

IMUNODEFICIENCE

Oblast imunodeficiencí se v posledních letech nebývale mění hlavně díky novým diagnostickým možnostem, které využívají moderních postupů genetických, zvláště metody sekvenování nové generace (NGS). Tyto metody jsou v diagnostice imunodeficiencí zcela přelomové a umožňují nově odhalit příčiny často velmi záhadných stavů. Zkušenosti s NGS nás ale také nutí měnit pohled na primární imunodeficitní onemocnění, která jsme dosud považovali za monogenní. Ukazuje se, že řada pacientů s vrozenými poruchami imunity má nalezeny mutace u dvou i více genů a zároveň se formuje výrazná skupina pacientů, jejichž onemocnění bude způsobeno polygenně, specifickou kombinací polymorfismů či mutací v řadě. Uvedené nálezy jenom dokumentují složitost imunitního systému a vedou k nutnosti a k zavádění nových funkčních testů, které bývají personalizované a hledají a dokumentují dopad konkrétní genetické mutace na funkce imunitního systému. Přesné znalosti genů potom umožňují i nové převratné metody genové terapie, která je nyní již velmi stabilně prováděna u onemocnění deficience adenosindeaminázy (ADA deficience), způsobující kombinovanou imunodeficienci, dále u některých forem těžkého kombinovaného imunodeficitu (severe combined immunodeficiency, SCID) a u chronické granulomatózy, s výhledem rozšíření na léčbu dalších onemocnění. Pokrok nastal též v možnostech velmi rychlé diagnostiky závažné poruchy T lymfocytů vedoucí právě ke SCID, což umožnilo dokonce screening tohoto onemocnění, nyní prováděný v USA a postupně zvažovaný v některých zemích Evropy. Dalším novým aspektem imunodeficiencí je řada stavů, u kterých dominuje dysregulace imunitního systému. Nové diagnostické postupy umožní přesně najít místo poruchy a v některých případech přesně terapeuticky zasáhnout, jak je popsáno v dalším odstavci, věnovaném interakci imunitního systému s infekcí.

SPECIFICKÁ VNÍMAVOST K INFEKČNÍM ONEMOCNĚNÍM

Imunodeficience byly původně vnímány jako všeobecné snížení obranyschopnosti vůči širokému spektru infekcí. Nyní s novými znalostmi rozpoznání patogenů imunitním systémem se ukazuje, že řada imunodeficiencí, zvláště těch v oblasti vrozené imunity na rozhraní mezi infekčními činiteli a imunitním systémem, vede ke specifické vnímavosti pouze k určitým infekcím. Typickým příkladem jsou deficity v systému interferonu gama a interleukinu 12 ve vnímavosti k mykobakteriálním infekcím. Výzkumy rovněž ukázaly, že mutace v genech imunitního systému vedou ke ztrátě funkce daného proteinu (loss of function), ale mohou také mít charakter opačný a vést k aktivaci funkce proteinu (gain of function). Příkladem je onemocnění chronickou mukokutánní kandidózou na podkladě GOF mutace v signální molekule STAT1. Takové aktivační mutace otevírají prostor pro nové, nečekané terapie, kdy je přesně cíleným inhibitorem možno dosáhnout opětovné rovnováhy v imunitním systému. Konkrétně v případě zmiňované mutace STAT1 GOF CMC se používá inhibitor JAK1 ruxolitinib, který vede i k inhibici aktivované molekuly STAT1. Obdobné přístupy se potom využívají i u dalších přesně definovaných aktivovaných molekul, většinou kináz.

AUTOIMUNITY

Autoimunity jsou taktéž projevy aktivovaného imunitního systému na podkladě jeho dysregulace, způsobené mnohočetnými příčinami. Ve světle výše uvedených odstavců bude řada autoimunit zřejmě imunodeficiencemi, které způsobují poruchu regulace imunitních funkcí. Také výše zmíněné metody NGS postupně nacházejí kandidátní geny takových poruch imunity. Možnosti cíleného utlumení aktivované imunitní reakce se stále více využívají v praxi, v některých případech s výrazným úspěchem. Cílení na klíčové cytokiny autoimunitních onemocnění je již rutinou v případě anti‑TNF terapie, nověji je hlavně u revmatických onemocnění s účastí Th17 lymfocytů využívána blokáda IL‑17, účinná u psoriatických onemocnění či u spondyloartritidy. Blokáda B lymfocytů cílená hlavně na molekulu CD20 je již standardem léčby u řady autoimunitních onemocnění. Přípravky jsou dostupné jako monoklonální protilátky či fúzní proteiny. Podobně jako u blokády aktivovaných signálních proteinů na podkladě GOF mutací se i u autoimunit využívají inhibitory kináz, objevují se i nová léčiva s novými mechanismy účinku, jako je například fingolimod (modulátor sfingosin‑1‑fosfátového receptoru využívaný v léčbě roztroušené sklerózy), apremilast (inhibitor fosfodiesterázy 4 užívaný u psoriatické artritidy) nebo pirfenidon, který snižuje produkci růstových faktorů a prokolagenu a podává se při idiopatické plicní fibróze. I zde individualizované přístupy postupně modifikují dříve rozšířené postupy široké imunosuprese.

ONKOLOGIE

V oblasti onkologie v nových přístupech jasně dominuje imunoterapie nádorových onemocnění, která, jak je již výše zmíněno, byla v roce 2013 prohlášena za průlom roku. I když imunoterapie nádorů má mnohočetné přístupy a podoby, největší převrat nastal při zavedení blokády klíčových inhibičních molekul imunitních reakcí protilátkami proti CTLA‑4 a PD‑1/PD‑L1,2. Tyto takzvané checkpoint inhibitory již prokázaly svoji účinnost v klinickém hodnocení a došlo k jejich schválení pro léčbu nádorových onemocnění u pacientů trpících maligním melanomem, nemalobuněčným karcinomem plic, renálním a uroteliálním karcinomem, skvamózním karcinomem hlavy a krku a Hodgkinovým lymfomem. Léky jsou již součástí protokolů a jsou zkoumány u řady dalších onkologických diagnóz (anti‑CTLA-4 ipilimumab, anti‑PD‑1 pembrolizumab a další rychle se rozšiřující řada přípravků cílících do dané oblasti). Vedlejším efektem této léčby jsou však projevy autoimunitních onemocnění, které vznikají potlačením regulačních mechanismů. Dalším novým přístupem v léčbě onkologických onemocnění jsou tzv. CAR‑T lymfocyty. Zkratka CAR označuje chimérický antigenní receptor, což je rekombinantní T buněčný receptor připravený fúzí části T buněčného receptoru a monoklonální protilátky cílené proti zvolenému povrchovému nádorovému antigenu. Jedná se o personalizovanou medicínu přesně cílenou na daný nádor. Jak u blokády inhibičních molekul, tak u CAR‑T přístupu je ve hře taktéž cena léčby, která dosahuje astronomických výšin a velmi významně ztěžuje širší využití daných přípravků. Tento nový aspekt však zasahuje i do dalších oblastí imunologie a medicíny a bude v budoucnu představovat další výzvu k řešení pokroků v lékařských vědách.

Kromě uvedených kategorií dochází v oblasti imunologie k dalším objevům, nově jsou zařazeny celé kategorie imunopatologických onemocnění, jako jsou autoinflamatorní stavy, k pokrokům dochází v oblasti transplantací orgánů, zlepšují se možnosti transplantací kmenových buněk kostní dřeně, zlepšují se diagnostické možnosti na úrovni molekulární nebo na druhé straně na úrovni zobrazovacích metod.

PREVENCE A OČKOVÁNÍ

Další trendy se věnují prevenci projevů onemocnění. Na tomto poli dominuje oblast očkování, kde došlo také k novým praktickým výstupům uplatněním nových metod výroby vakcín, jako je vakcína Bexsero proti meningokoku skupiny B vyrobená metodou reverzní vakcinologie, která využívá k vytvoření vakcíny celého genomu daného patogena, a může tak do určité míry obejít antigenní variabilitu cílových mikroorganismů. Nově také byla uvedena vakcína proti pásovému oparu Zostavax. V roce 2015 byla dále registrována devítivalentní vakcína proti lidským papilomavirům (Gardasil 9), která oproti dosud dostupné bivalentní vakcíně (Cervarix) a čtyřvalentní vakcíně (Silgard) zajišťuje širší ochranu proti vysoce rizikovým papilomavirům.

IMUNITA A INFEKCE, MIKROBIOM

Na závěr pokusu o přehled pokroků v imunologii je třeba zmínit nyní široce diskutovaný mikrobiom, obecně souhrn všech mikroorganismů osidlujících lidský organismus, hlavně na rozhraních s prostředím. Interakce s infekcí je základní úlohou imunitního systému, který tuto interakci nastavuje tak, aby byla prospěšná. Stále více se ukazuje, že podstatou této prospěšnosti je vzájemná koexistence mikroorganismů a organismu, která je zřejmě daleko komplexnější, než dosud tušíme. Je zároveň zřejmě důležitější pro veškeré fungování prakticky všech systémů a orgánů těla, než jsme si dosud mysleli. Poruchy mikrobiomu provázejí všechny výše zmíněné kategorie imunopatologických onemocnění, u některých, hlavně zánětlivých onemocnění hrají tyto poruchy zcela zásadní úlohu. Poznání přesných mechanismů interakce s mikrobiomem je extrémně složité. Jeho vzájemný vliv na imunitní systém je ale zjevný a v budoucnu se ovlivnění mikrobiomu bude zřejmě velmi výrazně podílet na přístupu k imunopatologickým onemocněním.

ZÁVĚR

Uvedený stručný přehled je pouhým nahlédnutím do oblasti imunologie v době nebývalého rozmachu znalostí o imunitním systému. Vzdělávání v oboru se v současné době stává nutností moderního přístupu k celé řadě nejenom imunologických onemocnění.

LITERATURA

ALERGIE

1. Bjermer CL, Lemiere C, Maspero J, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: A randomized phase 3 study. Chest 2016;150:789–798.

2. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, et al. The clinical profile of benralizumab in the management of severe eosinophilic asthma. Ther Adv Respir Dis 2016;10:534–548.

3. Ortega G, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1198–1207.

4. Fiocchi A, Pecora V, Valluzi RL, et al. Use of biologics in severe food allergies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2017;17:232–238.

IMUNODEFICIENCE

1. The Kienzler AK, Hargreaves CE, Patel SY. The role of genomics in common variable immunodeficiency disorders. Clin Exp Immunol 2017;188:326–332.

2. Tangye SG. Genetic cause of immune dysregulation one gene or two? J Clin Invest 2016;126:4065–4067.

3. Booth C, Gaspar HB, Thraser AJ. Treating Immunodeficiency through HSC Gene Therapy. Trends Mol Med 2016;22:317–322.

4. King J, Ludvigsson J, Hammarström L. Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Diseases: The Past, the Present and the Future. Int J Neonatal Screen 2017;3:19.

5. Picard C, Al‑Herz W, Bousfiha A, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015;35:696–726.

AUTOIMUNITY

1. Dufek M. Léčba roztroušené sklerózy v České republice – možnosti a realita. Neurol Praxi 2014;15:31–35.

2. Kalden JR. Emerging Therapies for Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther 2016;3:31–42.

3. Pavelka K, Arenberger P, Lukáš M, et. al. Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii. Praha: Grada, 2014; s. 3–96.

4. Vašáková M. Léčba idiopatické plicní fibrózy v České republice v roce 2015. Interní Med 2015;17:128–132.

ONKOLOGIE

1. Esin E. Clinical Applications of Immunotherapy Combination Methods and New Opportunities for the Future. Biomed Res Int 2017: 1623679.

2. Ronson A, Tvito A, Rowe JM. Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. Current Oncology Reports 2016 Jun;18(6):32

Zdroj: MT