Měnící se paradigma péče o pacienty s roztroušenou sklerózou
Společnost Roche uspořádala v rámci letošního kongresu Evropského výboru pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (European Committee For Treatment And Research In Multiple Sclerosis, ECTRIMS 2022) sympozium o nových a v mnohém průlomových trendech v oblasti poznání patogeneze, v diagnostice i v léčbě roztroušené sklerózy (RS). Název sympozia a současně jeho motto „Evolving the Paradigm of Patient Care in MS and Forging the Path Ahead“ zcela přesně vystihuje současnou situaci. Před pacienty i jejich lékaři se otevírá nová éra.
Významné pokroky: Změna paradigmatu v léčbě RS
První přednášející, profesor Stephen Hauser (San Francisco, USA), svou prezentaci uvedl slovy, že je nejvyšší čas zamyslet se nad změnami v přístupu k pacientům s RS.
„Jak změnily přibývající zkušenosti pacientů s dlouhodobou a vysoce účinnou terapií paradigma léčby?“ položil profesor Hauser řečnickou otázku, na niž v následující prezentaci odpověděl.
Monoklonální protilátky anti‑CD20 fungují jako cílená terapie u pacientů s RS tím, že působí selektivní depleci B lymfocytů, které exprimují antigen CD20. Neničí tedy kmenové buňky a časná vývojová stadia B lymfocytů, stejně tak jako zralé plazmatické buňky. Proto je dlouhodobá imunitní odpověď zprostředkovaná B lymfocyty zachována. O bezpečnosti anti‑CD20 přípravků existují již dlouhodobá data. Tyto léky odstraňují jen B lymfocyty, které jsou pro rozvoj RS klíčové.
Klinické studie a jejich pokračování
Dále profesor Hauser připomněl výsledky klinických dvojitě zaslepených studií fáze III (RCT, randomized clinical trial) OPERA I a II u relaps‑remitentní RS (RR RS) porovnávající ocrelizumab s interferonem β‑1a a studie ORATORIO u primárně progresivní RS (PP RS), která zkoumala ocrelizumab v porovnání s placebem, a jejich otevřených pokračování (open‑label extension, OLE). Ocrelizumab prokázal trvalou a výraznou redukci zánětlivých změn v podobě gadolinium enhancujících lézí i průměrného počtu relapsů za rok (annualized relaps rate, ARR) v porovnání s komparátory. Rozdíly byly na vysoké statistické hladině významnosti.
V současnosti jsou již dostupná téměř osmiletá data, která prokazují dlouhodobou setrvalou účinnost ocrelizumabu ve fázi OLE. Po ukončení RCT OPERA I/II měli pacienti s RR RS z kontrolních skupin možnost přejít na léčbu ocrelizumabem (ve fázi OLE). I u nich došlo k výraznému poklesu aktivity na magnetické rezonanci (MR). Přesto zde existuje významný rozdíl: u pacientů, kteří byli od počátku léčeni vysoce účinnou léčbou (high efficacy therapy, HET), tedy ocrelizumabem, přetrvávala redukce progrese disability a došlo k prodloužení doby do 24týdenní potvrzené progrese disability (24‑week confirmed disability progression, CDP) v porovnání s pacienty, kteří byli zpočátku léčeni interferonem. Na konci RCT bylo o 40 procent méně pacientů léčených ocrelizumabem s 24týdenní CDP oproti interferonové skupině. Po sedmi letech od zahájení RCT, tedy po pěti letech OLE, zůstal poměr těch, kteří zaznamenali 24týdenní CDP, v podstatě nezměněn. To znamená, že ztráta v počátcích léčby se již nedá dohnat ani při eskalaci z prvoliniové léčby na HET.
Stejné rozdíly, i když o něco méně výrazné (zhruba 15%, ale statisticky významné), byly zaznamenány u pacientů s PP RS (studie ORATORIO a její OLE) mezi léčenými ocrelizumabem a v placebové skupině v parametru 48týdenní CDP v době ukončení RCT (168 týdnů) i po dalších více než čtyřech letech OLE (týden 408).
Imunopatologie RS
V posledních letech významně pokročilo i porozumění patologickým mechanismům, které stojí v pozadí RS. Několik desetiletí jsou známy zánětlivé plaky v bílé hmotě mozku, jejichž výskyt je redukován HET. Dalším dějem jsou kortikální léze způsobené zánětlivými změnami v meningách, které jsou vyvolány mikronoduly s vysokou koncentrací aktivovaných B lymfocytů, které „učí“ i T lymfocyty, jak společně vyvolat zánětlivé změny vedoucí v důsledku k demyelinizaci, vzniku lézí a k neurodegeneraci. Třetí a relativně velmi nová je hypotéza chronických aktivních lézí, jejichž lem je tvořen aktivovanými mikrogliemi akumulujícími železo a volné radikály. Tyto léze se na rozdíl od chronických neaktivních lézí nezmenšují, ale naopak se zvětšují, čímž přispívají ke ztrátě mozkové tkáně a progresi RS. „Velkým překvapením z klinických studií byl výrazný účinek ocrelizumabu na tyto chronické aktivní léze, což znamená, že B lymfocyty se podílejí na aktivaci mikroglií a deplecí B lymfocytů se redukuje aktivace mikroglií,“ prohlásil profesor Hauser. Čtvrtou známou patologií je difuzní ztráta myelinu, což se projeví jako glióza a atrofizace mozku, pravděpodobně působená cytokiny. K tomu se ještě přidává věkem podmíněná atrofie, která postihuje i zdravé jedince. „Je prokázáno, že všechny tyto procesy jsou v odlišných časových úsecích zahrnuty do patofyziologie RS,“ upřesnil profesor Hauser.
Zaměřeno na multifunkční B lymfocyty u RS
Nejdříve byly známy protilátky produkované plazmatickými buňkami (oligoklonální pásy v likvoru). Teprve první studie s protilátkami anti‑CD20 naznačily, že plazmatické buňky produkují B‑lymfocytární klonální receptor pro antigen, který se váže na povrch axonů, a dendritické (a další) buňky pak provedou lýzu myelinu.
Dnes již je známo, že jednou z klíčových rolí B lymfocytů je prezentace antigenu, a tím i aktivace T lymfocytů, což vysvětluje časnou účinnost přípravků anti‑CD20. Jako antigeny se uplatňuje celá řada proteinů, včetně viru Epsteina a Barrové. Aktivované B i T lymfocyty navíc produkují cytokiny a další mediátory s neurotoxickými účinky.
Kdy začíná RS?
Profesor Hauser představil zcela nové schéma průběhu RS (viz obrázek 1). Podle nového schématu RS začíná mnohem dříve, než se objeví první klinický relaps. Subklinicky může proběhnout dokonce několik relapsů před prvními zaznamenanými příznaky RS. Podstatné je, že již od začátku v asymptomatickém stadiu dochází k neurodegeneraci. S postupem času se zánět kompartmentalizuje za hematoencefalickou bariérou, čímž se stává terapeuticky neovlivnitelným. Z uvedeného vyplývá důvod, proč je nutné začít účinně léčit RS co možná nejdříve. Jen včasný začátek léčby může zlepšit dlouhodobou prognózu pacienta.
Podle výsledků ze světových databází i prospektivních klinických studií je zcela jasné, že nejhorší výsledky mají neléčení pacienti a nejlepší výsledky nemocní, kteří jsou od začátku léčeni HET.
Závěrem profesor Hauser upozornil, že v současnosti se zahajuje několik klinických studií, které mají potvrdit význam B lymfocytů při začátku RS a jejich ovlivnění léčbou.
Jak hodnotit progresi?
Profesorka Frauke Zippová (Mainz, Německo) podobně jako profesor Hauser položila úvodem otázku: „Co znamená léčit RS včas? Jak můžeme včas rozpoznat progresi?“ Ze schématu (viz obrázek 1) vyplývá, že neurodegenerace u RS probíhá od samého začátku a časem snižuje práh pro klinické symptomy (zjevné relapsy). Po celou dobu trvání RS můžeme použít jako biomarker nálezy na MR, ale potřebujeme také prognostické biomarkery a biomarkery pro sledování subklinické RS, uvedla profesorka Zippová.
Existující biomarkery
Přehled významných biomarkerů je uveden na obrázku 2. Biomarkery v likvoru významně korelují s akutní i chronickou progresí (viz obrázek 3). V levé části obrázku jsou biomarkery zánětlivé fáze (blížící se relaps, vyšší počet gadolinium enhancujících lézí a větší objem T2 lézí). Ve střední části jsou vyjmenovány biomarkery, které jsou charakteristické nejen pro akutní zánětlivou, ale i pro chronickou fázi (zvyšování EDSS, atrofizace mozku a thalamu, vyšší počet chronických aktivních – tzv. slow expanding lessions, SEL, jejich pomalejší přeměna na T1 léze a větší podíl SEL v celkovém objemu T2 lézí). Na menší kohortě pacientů bylo prokázáno, že všechny tyto biomarkery (uvedené na obrázku 3, s výjimkou GFAP = gliálního fibrilárního kyselého proteinu) v průběhu 52 týdnů ocrelizumab výrazně redukuje, a to jak u pacientů s RR RS, tak s PP RS. „To nám přináší nové základy pro výzkum RS,“ komentovala profesorka Zippová.
Neurofilamenta v praxi
V blízké budoucnosti bude nutné uvést biomarkery do rutinní praxe. Neurofilamenta (Nf) v likvoru i v séru jsou již považována ze velmi stabilní biomarker s robustními daty pro predikci vývoje RS. Zejména pro lehké řetězce neurofilament (NfL) je dostatek důkazů pro predikci relapsů, progresi PIRA (progression independent on relaps activity) i stav NEDA‑3 (no evidence of disease activity + no activity on MR) po šesti letech průběhu RS. Lze jimi monitorovat i léčebný efekt (switch a eskalace léčby). „Nyní se snažíme nalézt optimální algoritmus, jak využívat biomarkery, především NfL, v klinickém rozhodování, a to od diagnózy až po optimalizaci terapie,“ řekla profesorka Zippová.
Atrofie mozku jako biomarker
V současnosti probíhá sledování kohorty 600 německých pacientů s cílem zjistit, jak korelují změny na MR (úbytek objemu) s klinickými projevy (únava a EDSS) a zda existuje korelace s dlouhodobou prognózou. Ve Švýcarsku zhodnotili vliv průměrné ztráty objemu mozku u pacientů s PIRA nebo s relapsy v porovnání se stabilními nemocnými v kohortě 500 pacientů. K největší atrofii došlo u pacientů s PIRA, o něco menší s relapsy a nejlepší výsledky jevili stabilní pacienti.
Závěrem profesorka Zippová uvedla, že kombinací zobrazovacích a krevních biomarkerů lze lépe predikovat zhoršení kongnitivních funkcí (měřeno SDMT, single digit modalities test). Objeví‑li se vyšší koncentrace NfL, větší objem lézí a atrofie mozku, pak se riziko poklesu kognitivních funkcí pohybuje kolem 90 procent. [1]
Cesta vpřed: Rozšíření znalostí o RS výsledky klinických studií
Daniel Ontaneda (Cleveland, USA) po vzoru svých předřečníků vyslovil úvodní otázku: Jaké nedostatky v léčebných možnostech odhalilo nové paradigma léčby RS a jak to ovlivnilo cíle výzkumu? Jak Ontaneda upozornil, je nutné najít optimalizovanou léčebnou strategii pro pacienty v časných stadiích RS i pro pacienty s pokročilejší neurodegenerací a kompartmentalizací zánětu za hematoencefalickou bariérou.
Časná HET, nebo eskalační léčba?
Terapeutickým cílem je snížit neurodegeneraci, která probíhá od začátku RS, a oddálit kompartmentalizaci procesu za hematoencefalickou bariérou. V Clevelandu probíhá randomizovaná studie DELIVER‑MS, která porovnává eskalační vs. HET přístup v kritériu ztráty objemu mozku. Podobnou studií je TREAT‑MS, která porovnává kombinovanou progresi disability (EDSS, funkce rukou a dolních končetin). Tyto studie by měly potvrdit data z observačních studií/registrů a vyjasnit roli objektivních prediktivních faktorů.
Také bude nutné lépe monitorovat efekt léčby. Měření EDSS a počítání relapsů již nestačí. Kombinovaná potvrzená progrese disability (cCDP) zahrnuje kromě EDSS také hodnocení funkce ruky – jemné motoriky (9 holes peg test) a rychlost chůze na 25 stop (T25FW). Tato kritéria jsou monitorována v několika klinických studiích, včetně studií s ocrelizumabem, protože jsou citlivějším markerem progrese disability než samotné EDSS. Přibývají důkazy o validitě dalších prediktorů, jako je únava či pokles kognitivních funkcí. O solubilních biomarkerech detailně hovořila profesorka Zippová.
Různý věk a různá etnika
Do studie DELIVER‑MS byli zařazeni pacienti různých etnik, ale výsledky byly napříč etniky konzistentní. Do klinické studie fáze IV (CHIMES) byli zařazení pacienti z Keni a Hispánci, do studie OPERETTA děti a adolescenti. Lékaři by si měli být jisti, že rozdílnost pacientů nebude mít vliv na léčebné výsledky. Současným trendem je do studií nabírat i pacienty z minoritních populací.
Závěrem
Cílem optimalizované léčby bude zvrátit neurodegeneraci a kompartmentalizaci imunopatologického procesu, posílit remyelinizaci a obnovu nervové tkáně. Nyní je několik nadějných látek ve stadiu RTC. Probíhající klinické studie by měly přispět ke zlepšení klinického rozhodování se zřetelem k novým paradigmatům podporujícím HET v časném stadiu RS.
Zdroj: