Přeskočit na obsah

Mesalazin a kyselina ursodeoxycholová v gastroenterologii

Součástí odborného programu výročního sjezdu českých gastroenterologů v Ostravě bylo i satelitní sympozium společnosti Ewopharma, s. r. o., kde uznávaní odborníci prezentovali sdělení zaměřená na aminosalicyláty a kyselinu ursodeoxycholovou.



Zahraniční host profesor dr. Eduard F. Stange ze Stuttgartu přiblížil v první přednášce nazvané Mesalazine – is ECCO right? postavení mesalazinu neboli kyseliny 5‑aminosalicylové (5‑ASA) v léčbě Crohnovy nemoci (CD). Dle stanoviska Evropské společnosti pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (European Crohn’s and Colitis Organization, ECCO) se mesalazin i díky příznivému bezpečnostnímu profilu stal etablovaným lékem pro navození remise u mírné formy nemoci. Profesor Stange během své prezentace upozornil na práce, které předkládají data týkající se účinnosti jednotlivých léčebných postupů. Například publikace T. Klaga, jejímž spoluautorem je i prof. Stange (United European Gastroenterol J 2015), se zabývala otázkou, jak jsou doporučené postupy přenášeny do klinické praxe, tj. v jaké míře je který lék předepisován. Ukázalo se, že mesalazin zaujímá významné postavení v indukční léčbě formy CD postihující izolovaně colon (tračník) – u 40 procent pacientů; v udržovací léčbě pak jak u izolovaného postižení colon, tak ve formě postihující tenké i tlusté střevo (ileus a colon) – zhruba u 30 procent pacientů.

Data ze švédské studie (Rönnblom et al., Scand J Gastroenterol 2017), sledující v letech 2005–2009 pacienty prvních pět let po diagnóze CD, rovněž ukázala mesalazin jako častou volbu léčby (66,7 procenta) vedle systémových kortikosteroidů (76,4 procenta), antimetabolitů (56,7 procenta) a anti‑TNF přípravků (20,3 procenta).

Metaanalýza klinických studií, které hodnotily riziko pooperační rekurence CD (Yang et al., Int J Surg 2014), sledovala rozdíly v účinnosti 5‑ASA, imunosupresiv a biologik. Všechna porovnávaná léčiva se ukázala být lepší než placebo, jako nejúčinnější byla hodnocena biologika.

Pozoruhodná je další systematická review (Jairath et al., Aliment Pharmacol Ther 2017), která sledovala celkem ve 100 studiích (7 638 pacientů) s indukční (67) a udržovací (40) fází léčby roli placeba a zjistila, že při podávání placeba činí podíl dosažení remise 18 procent a při udržení remise zhruba 30 procent. „Nevýznamný podíl dosažení remise nám ukazuje, že i podávání placeba je stále lepší než nic,“ shrnul profesor Stange. „Mesalazin představuje možnou volbu léčby mírné formy CD. Pro jeho podávání v udržovací léčbě po navození remise není dostatek dat. Metaanalýzy klinických hodnocení podporují jeho použití pooperačně,“ řekl prof. Stange.



Mesalazin při ulcerózní kolitidě

Druhá přednáška, s níž vystoupil prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z pražského Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE IVF a 1. LF UK, byla věnována lokální léčbě ulcerózní kolitidy (UC) a inovativní léčbě 5‑ASA.

Proktitida, zánět sliznice konečníku, je velmi častá, vyskytuje se minimálně u třetiny nemocných, lokální léčba je zde tedy poměrně významná. Profesor Lukáš v úvodu prezentace připomněl rozdíl mezi UC a CD, kdy CD je ve svém průběhu regionálně stabilní, naproti tomu UC migruje. Míra postižení a jeho lokalizace se vyvíjí s délkou onemocnění, zvyšuje se pravděpodobnost extenzivního postižení. Pro posouzení rozsahu postižení je důležité endoskopické vyšetření.

„Doporučené postupy pro podání aminosalicylátů u pacientů s IBD publikované v roce 2012 jasně upřednostňují u distální kolitidy, tedy zánětu posledních zhruba 20 cm střeva, lokální léčbu před terapií perorální systémovou. A to z toho důvodu, že mesalazin, ač podáván systémově, funguje v podstatě lokálně penetrací do sliznice tlustého střeva, kde působí protizánětlivě,“ vysvětlil přednášející.

Topické přípravky s 5‑ASA dosahují vyšší koncentrace účinné látky ve sliznici než při perorálním podání. Byla doložena jejich zhruba dvojnásobná účinnost ve srovnání s lokálně podávanými kortikosteroidy, a proto jsou zde také léčbou volby. Oproti systémově podávané 5‑ASA zde neplatí, že vyšší dávky vykazují vyšší účinnost. Dávka 1 g denně vykazuje stejnou účinnost jako 4 g denně a navyšování dávky se nedoporučuje. Čípky jsou pacienty lépe tolerovány, ačkoli scintigrafická sledování ukazují, že klyzmata jsou schopna dosáhnout ve střevě výše.

Lokální terapie UC ve formě čípků nebo klyzmat je základem léčby mírné až středně aktivní proktitidy (do 15 cm) a proktosigmoiditidy. V případě levostranné nebo extenzivní kolitidy mají klyzmata své místo jako součást kombinované léčby. Tíže UC je dána mírou postižení sliznice tlustého střeva, pacient ale nejvíce vnímá právě postižení distální části s nepříjemnými urgencemi, tenesmy, krvácením, a proto je i u extenzivního postižení k jejich ovlivnění výhodné kombinovat systémovou a lokální léčbu.

Účinnost mesalazinu v léčbě proktitidy/ lokální kolitidy je pevně podložena daty o navození symptomatické remise (8,3krát pravděpodobněji než placebo), endoskopické remise (5,3krát) i histologické remise (6,3krát pravděpodobněji).

Aktuálně publikovaný třetí konsensus ECCO zaměřený na diagnózu a léčbu UC (Harbord, J Crohns Colitis 2017) je ve shodě s předchozími doporučeními. Nízkoobjemová klyzmata mohou být lépe tolerována než vysokoobjemová, v jejich účinnosti nebyl zjištěn rozdíl. Mezi podáváním pěny a klyzmatu nebyl doložen rozdíl v účinnosti (dosažení remise, endoskopické vyhojení), ale existuje zde rozdíl v toleranci pacienty. Profesor Lukáš představil klinické hodnocení, kde pěna byla pacienty v drtivé většině preferovanější (83,6 procenta) oproti klyzmatu (6,2 procenta), zhruba deset procent hodnocených nemělo preference. „Při akutním zánětu rekta pacienti klyzma ve formě tekutiny neudrží, aplikace představuje tlak a účinná látka je pak také v omezené míře v kontaktu s postiženou sliznicí.“ vysvětlil prof. Lukáš. „Výrazným pokrokem posledních několika let je dostupnost pěny s obsahem budesonidu,“ vyzdvihl prof. Lukáš.

V klinické praxi je doporučeno u distální UC mírné až střední aktivity aplikovat dva týdny lokální léčbu (5‑ASA v denní dávce 1 g a více). V případě neúčinnosti se doporučuje volit kombinovanou léčbu, a to lokálně a systémově 5‑ASA (≥ 2 g) nebo lokálně 5‑ASA (≥ 1 g) a lokálně kortikosteroidy. V případě nedostatečné účinnosti po dvou až čtyřech týdnech zahájit systémovou léčbu (kortikosteroidy, imunosupresiva, biologika).

V případě šestitýdenní léčby bez zlepšení je vždy třeba zkontrolovat adherenci pacienta. Dalším faktorem, který může snižovat účinnost lokální léčby, je nedostatečné vyprázdnění rekta. Je nutné přípravek aplikovat po vyprázdnění, případně upravit zácpu. Nepoznaná infekce (např. klostridiová) může představovat příčinu rezistence na lokální terapii. Komplikací je i jiná diagnóza (CN, solitární rektální vřed, rektální prolaps).

V další části přednášky prof. Lukáš zmínil inovaci v léčbě perorálním 5‑ASA – granule (sachety) s pH modifikovaným uvolňováním díky gastrorezistentnímu obalu Eudragit L.

Publikované sledování ukázalo u aktivní UC srovnatelnou účinnost sachet a tablet, nicméně při hodnocení místa postižení vykazovaly granule výrazně vyšší účinnost oproti tabletám. Signifikantně vyšší počet nemocných s proktosigmoiditidou dosáhl klinické remise v týdnu 8 při terapii granulátem (3 g) v porovnání se stejnou denní dávkou mesalazinu v podobě tablet (78 vs. 55 procent pacientů v remisi). Obdobná zjištění byla také při hodnocení endoskopické a klinické remise. Pro lepší adherenci svědčí i srovnatelná účinnost podávání sachet jednou a třikrát denně.

Profesor Lukáš na závěr shrnul, že lokální léčba je základem monoterapie i kombinované terapie ohraničených tvarů UC s mírnou až střední aktivitou. Při extenzivním postižení s mírnou aktivitou má lokální léčba své místo jako součást kombinované terapie. První volbou lokální terapie UC jsou aminosalicyláty, léčba má vyšší účinnost než kortikoidy. U proktitidy (rozsah do 12–15 cm) se podávají čípky rozděleně nebo v jedné denní dávce, u proktosigmoiditidy nálev nebo pěna. Refrakterní proktitida pak vyžaduje celkovou léčbu (imunosupresiva, biologika). Nová léková forma aminosalicylátů v podobě granulí s vysokým obsahem 5‑ASA vykazuje vyšší účinnost jednak díky svým farmakokinetickým vlastnostem, dále i díky vyšší adherenci při podávání jednou denně.



UDCA v léčbě jaterních onemocnění

Třetí v pořadí byla přednáška doc. MUDr. Karla Urbánka, Ph.D., přednosty Ústavu farmakologie LF UP a FN v Olomouci, věnovaná kyselině ursodeoxycholové (UDCA) v léčbě jaterních onemocnění. V úvodu prezentace docent Urbánek připomněl, že žlučové kyseliny mají svou roli při trávení lipidů, v metabolismu cholesterolu a při jeho odstraňování z organismu. Jedná se o steroidní sloučeniny, které vznikají oxidací cholesterolu. Syntéza primárních žlučových kyselin (kyselina cholová, chenodeoxycholová) probíhá v jaterních mikrosomech. Žlučové kyseliny jsou v jaterních peroxisomech dále kongujovány s glycinem nebo s taurinem, vytvářejí amfipatickou strukturu s hydrofobní a hydrofilní částí. Cholesterolová část tvoří hydrofobní oblast a aminokyseliny oblast polární (hydrofilní).

Kyselina ursodeoxycholová (generický název FDA ursodiol) je sekundární žlučová kyselina, důležité je, že je hydrofilní. U člověka tvoří čtyři procenta objemu žlučových kyselin, vzniká v colon z kyseliny chenodeoxycholové bakteriální epimerizací. Historie jejího použití sahá až na začátek 20. století.

Mechanismus účinku je nespecifický, dochází k postupnému rozpouštění cholesterolových konkrementů disperzí cholesterolu a vytvářením tekutých krystalů. Po perorálním podání inhibuje UDCA vstřebávání cholesterolu, snižuje jeho syntézu v játrech a vylučování endogenního cholesterolu do žluči. Probíhá výměna lipofilních toxických žlučových kyselin za hydrofilní cytoprotektivní a netoxickou UDCA. Zlepšuje se sekreční kapacita hepatocytů a imunoregulační procesy.

Kyselina ursodeoxycholová se rychle vstřebává, podléhá first pass clearance asi ze 60 procent. Kumuluje se ve žluči a způsobuje relativní pokles koncentrace ostatních lipofilních žlučových kyselin. Kyselina ursodeoxycholová se téměř kompletně konjuguje s glycinem a taurinem. Konjugáty se vylučují žlučí v tenkém střevě. Biologický poločas eliminace je variabilní (3,5 až 5,8 dne). Ve střevě je UDCA spolu s jejími konjugáty degradována střevními bakteriemi.

Dostupné lékové formy představují potahované tablety a suspenze. Mezi nejběžnější nežádoucí účinky léčby patří průjem (výskyt > 1 %), může se objevit kopřivka nebo bolest v pravém podžebří, vzácně může dojít k dekompenzaci jaterní cirhózy nebo ke kalcifikaci žlučových kamenů.

Léčba UDCA je kontraindikována při akutním zánětu žlučníku nebo žlučových cest, při jejich obstrukci při častých biliárních kolikách, při porušené kontraktilitě žlučníku, dále v případě RTG kontrastních kalcifikovaných žlučových konkrementů, při hypersenzibilitě na žlučové kyseliny nebo na jakoukoliv pomocnou látku přípravku a při neúspěšné portoenteroanastomóze bez znovuobnovení průtoku žluči u dětí s atrézií žlučových cest.

Kyselina ursodeoxycholová je indikována k disoluci cholesterolových žlučových konkrementů – konkrementy nesmějí být větší než 15 mm, nesmějí být kontrastní na rentgenovém snímku a musí být zachována funkčnost žlučníku. Léčivo se podává v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den. K disoluci je třeba v průměru 6–24 měsíců, pokud po 12 měsících nedojde ke zmenšení žlučových kamenů, je pokračování v léčbě považováno za neúčelné.

V dávce 14 mg (± 2 mg)/kg/den je kyselina ursodeoxycholová používána k léčbě primární biliární cirhózy v počátečním stadiu onemocnění. V prvních třech měsících se podává v několika dílčích dávkách, pokud dojde ke zlepšení jaterních funkcí, užívá se v jedné denní dávce večer. V této indikaci není doba léčby omezena.

Kyselina ursodeoxycholová má klinické využití u hepatobiliární poruchy při cystické fibróze u dětí a dospívajících ve věku od jednoho měsíce do 18 let. Denní dávku 20 mg/kg rozdělenou do dvou až tří podání lze zvýšit až na 30 mg/kg/den. Pro děti mladší 6 let je vhodnou lékovou formou suspenze (při tělesné hmotnosti nižší než 10 kg se podává injekční stříkačkou).

Z hlediska klinické praxe můžeme zmínit neregistrovanou indikaci, tzv. off label – UDCA je používána při cholestáze ve 2. a 3. trimestru těhotenství, která se projevuje svěděním a zvyšuje riziko předčasného porodu a úmrtí plodu. Z hlediska evidence‑based medicine je účinnost léčby v těchto indikacích doložena.

Mezi další registrované indikace (liší se u různých přípravků) patří primární sklerotizující cholangitida, hepatitida s cholestatickým syndromem a reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu.

Doc. Urbánek v závěru přednášky upozornil na výzkum probíhající s UDCA. Nově publikované práce ukazují na protektivní působení u duktálního poškození pankreatu indukovaného žlučí. Zajímavá je i recentní publikace zkoumající zatím experimentálně její účinek u idiopatických střevních zánětů. Kyselina ursodeoxycholová je poměrně dlouho používaná a osvědčená látka, přesto se zdá možné, že její indikace budou ještě dále rozšířeny.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…