Metabolické rizikové faktory srdečního selhání

V rámci odborného setkání 34. Šamánkovy Poděbrady a 44. motolského semináře ve dnech 7.–9. 4. 2022 zaznělo v bloku o ischemické chorobě srdeční sdělení prof. MUDr. Hany Rosolové, DrSc., z Centra preventivní kardiologie a II. interní kliniky FN Plzeň s tématem metabolických faktorů pro vznik chronického srdečního selhání (CHSS).

Nejvýstižnější definice CHSS jako komplexního syndromu vycházející z nových doporučených postupů zní, že se jedná o poruchu srdeční funkce vedoucí ke snížení minutového objemu srdečního anebo ke zvýšení nitrosrdečních tlaků v klidu nebo při zátěži a také směřující k neurohormonální murální aktivaci, k zadržování tekutin a ke zkrácení života. Prevalence CHSS v dospělé populaci závisí na věku a pohybuje se průměrně mezi jedním a dvěma procenty, u osob nad 70 let věku je tato prevalence okolo deseti procent.

V rámci mezinárodní studie Euro Heart Survey, kde aktivně investigátorsky participovalo i plzeňské pracoviště (Rosolová et al., Eur J Heart Fail 2005;7:780–783), se zjistilo, že příčinou vzniku CHSS je z 55 procent ischemická choroba srdeční (ICHS) ve spojení s hypertenzí. Samotná hypertenze je příčinou vzniku CHSS z 24 procent a kardiomyopatie z 12 procent. Ostatní příčiny byly zanedbatelné. Při sledování mortality se v této studii ukázalo, že nejvíce pacientů zemřelo během hospitalizace anebo do tří měsíců po propuštění. Polovina pacientu zemřela do pěti let.

Kromě již zmíněných příčin vzniku CHSS jsou v dalším výčtu metabolické a endokrinní rizikové faktory, jako je metabolický syndrom a porucha metabolismu glukózy. Nejdříve se rozvíjí diastolické srdeční selhání, resp. srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). HFpEF se vyvíjí v souvislosti s věkem, je častější u žen, u hypertoniků a také především u diabetiků 2. typu, je spojeno s nezdravým životním stylem typickým pro osoby s metabolickým syndromem (Wan et al., J Am Coll Cardiol 2014;63:407–416).

Metabolický syndrom se pro dospělou populaci definuje tzv. harmonizovanou definicí, kdy je pro jeho pozitivní diagnózu nutná přítomnost tří z pěti rizikových faktorů:

• obvod pasu
• koncentrace triglyceridů (Tg)
• koncentrace HDL‑C
• hodnota glykémie nalačno
• výše krevního tlaku (TK)

„V České republice se nejedná o diagnózu, ale o syndrom, který upozorňuje na skutečnost, že daná osoba má pětkrát vyšší riziko vzniku diabetu 2. typu a dvakrát až třikrát vyšší riziko rozvoje předčasné aterosklerotické kardiovaskulární příhody (ASKVO), která častěji nastává u žen než u mužů,“ upozornila prof. Rosolová.

Metabolický syndrom jako zabiják

Metabolický syndrom je spojen především s viscelární abdominální obezitou, což znamená ukládání tuku nejen do břicha, mezi kličky a orgány, ale také přímo do orgánů. Kromě steatózy jater, o které je dostupná řada dat, dochází také ke steatóze ve svalech, ale i v srdci (Bugianesi, Gasteldelli, Heart Failure Clin 2012;8(4):663–670).

Pro definici metabolického syndromu u dětí v současnosti nepanuje jednoznačná shoda, těchto definic je více než čtyřicet. Obezita u dětské populace se dnes stává závažným problémem i v České republice a obvod pasu je zřejmě i pro děti velmi zásadním rizikovým faktorem (Tagi et al., Horm res Paediatr 2020;93:215–225). U dětí ve věku šest až deset let je 90. percentil v souvislosti s obvodem pasu rizikový. U starších dětí se uvažují i ostatní rizikové faktory podobně jako u dospělých.

Hlavním patofyziologickým podkladem rizikovosti metabolického syndromu je patrně inzulinová rezistence, která je na jedné straně dána geneticky a na druhé straně je velmi ovlivnitelná životním stylem. Inzulinová rezistence je patrně tím hlavním mechanismem, který poškozuje srdeční sval, a to i v době, kdy ještě není přítomna porucha metabolismu glycidů. Příčinou je nedostatek energie pro myokard, který se tím remodeluje, hypertrofuje, vzniká v něm fibróza a dochází v něm k ukládání kolagenu, triglyceridů a později při poruše metabolismu cukrů i k ukládání produktů pokročilé glykace (AGEs). Nejdříve se vyvíjí diastolická dysfunkce, což je HFpEF. Již v této fázi inzulinové rezistence bez diabetu se hovoří o inzulinorezistentní kardiomyopatii a později i o diabetické kardiomyopatii (Aroor et al., Heart Fail Clin 2012;8:609–617).

Srdce samo ve svém metabolismu využívá v 60–80 procentech beta‑oxidace mastných kyselin a asi do 30 procent oxidace glukózy nebo oxidace laktátu. Pokud dochází k inzulinové rezistenci, kdy je zvýšena lipolýza, tj. je velký nadbytek volných mastných kyselin (VMK), takže beta‑oxidace začíná převažovat v srdci, vysoké koncentrace VMK tlumí oxidaci glukózy i oxidaci laktátu, srdce má v energetickém metabolismu nerovnováhu, a tedy insuficienci (Randlův cyklus).

Aterogenní dyslipidémie

Tento typ lipidové poruchy je typický pro pacienty s inzulinovou rezistencí, je zřejmě jedním z klíčových faktorů poškozujících metabolismus srdce a je základem pro insuficienci srdečního svalu. Vyšší koncentrace Tg (asi do 10 mmol/l) je ukazatelem odlišné kvality LDL a HDL částic. „HDL‑C je méně protektivní a LDL‑C je v této situaci pro tyto pacienty více aterogenní,“ uvedla prof. Rosolová. Vyšší koncentrace Tg je markerem pro aterogenní dyslipidémii i pro inzulinovou rezistenci. Je známo, že Tg se neukládají do cévní stěny, ale postprandiální částice VLDL, které se dále rozkládají, zanechávají tzv. remnanty obsahující nejen Tg, ale také remnantní cholesterol, který je zodpovědný za vyšší riziko aterosklerózy (Ioshi, J Am Heart Assoc. 2016;5(5):e002765; Varbo, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38:464; Yunk Z, Herz 2014;39:105).

Studie z reálné klinické praxe u mužů nad 45 let věku s vysokým KV rizikem léčených statiny, kteří měli buď aterosklerotickou KV příhodu, nebo diabetes, zkoumala vliv koncentrace triglyceridů na riziko nově diagnostikovaného srdečního selhání (Toth et al., Vascular Health and Risk Management 2019;15:533–538). Bylo zjištěno, že lehce zvýšená koncentrace Tg anebo hodnoty Tg mezi 2,3–5,6 mmol/l byly spojeny s nezávislým rizikem nově vzniklého srdečního selhání. Hodnota Tg je tedy nezávislým rizikovým faktorem pro vznik CHSS.

Pokud se intervence u obézních osob a dětí s metabolickým syndromem provede včas, stačí zasáhnout nefarmakologicky, tj. změnou životního stylu, přebudováním nesprávných pohybových a stravovacích návyků a snahou zanechat kouření. Touto intervencí se redukuje přednostně viscerální tuk. Pouhé snížení hmotnosti o pět až deset procent redukuje množství abdominálního tuku o 30–40 procent. Není tedy potřeba apelovat na pacienty s požadavkem velké redukce jejich hmotnosti, ale i malé cíle vedou k významné redukci množství abdominálního tuku, a tím následně také i k redukci kardiovaskulárního rizika (Després et al., BMJ 2001;322:716–720).

Léčba dyslipidémie u pacientů s CHSS

Statiny jsou léky první volby každé dyslipidémie, primárním cílem léčby této poruchy je snížení aterogenního LDL‑C. Pokud je ovšem tohoto cíle dosaženo, je potřeba se v druhém kroku zaměřit právě na ovlivnění Tg. Je‑li pacient s CHSS a HFrEF již léčen, doporučená léčba vůbec neobsahuje hypolipidemika. Doporučený postup obsahuje kombinaci sakubitril/valsartan nebo ACEI, dále betablokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) a inhibitory SGLT‑2. „Jestliže však pacient s ICHS nebo jinou formou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění už má zavedenu léčbu statiny, tak ji u CHSS nevysazujeme. Nicméně statiny nejsou léky, které bychom volili jako léky pro snížení rizika nebo zlepšení prognózy u pacientů s CHSS,“ připomněla prof. Rosolová. Uvedenou skutečnost potvrdila i studie CORONA zkoumající vliv rosuvastatinu vs. placeba na závažné kardiovaskulární příhody, celkovou i kardiovaskulární mortalitu u pacientů s CHSS a HFrEF. Ve studii nedošlo ke snížení primárního cíle ani ke snížení celkové mortality (Kjekshus et al., N Engl J Med 2007;357:2248–2261).

Ve studii AMORIS s počtem 84 740 mužů a žen byl sledován vliv nejrůznějších ukazatelů lipidového metabolismu na riziko srdečního selhání (Holme et al., Eur J Heart Fail 2009;11:1036–1042). U mužů se ukázalo, že poměr ApoB/ApoA‑1, což je index ukazující přítomnost aterogenních lipoproteinů, zvyšoval riziko srdečního selhání asi o 40 procent, zatímco hodnota Tg v této studii ukázala nevýznamnou korelaci s rizikem srdečního selhání. U žen tyto korelace vyšly přesně obráceně, tj. koncentrace Tg byla spojena s vyšším rizikem výskytu srdečního selhání. Každý lipidový parametr má jinou statistickou výpovědní hodnotu, koncentrace Tg je poměrně proměnlivá hodnota v čase a často nevychází ve studiích jako nezávislý rizikový faktor, ale ženy mají zřejmě stabilnější hodnoty Tg. Ve stejné studii byl sledován i vliv glykémie na riziko vzniku srdečního selhání a potvrdilo se, že u pacientů s hraniční glykémií nalačno bylo toto riziko statisticky významně vyšší a u pacientů s diabetem bylo uvedené riziko ještě vyšší.

„Je tedy nějaká léčba, která by snížila riziko vzniku či zlepšila prognózu nemocných s CHSS z pohledu metabolického?“ dotázala se prof. Rosolová. Na ovlivnění částic VLDL a Tg jsou poměrně efektivní fibráty, nicméně z řady klinických studií v minulosti vyplynulo, že v prevenci ICHS tyto léky dostatečnou sílu neprokázaly. Vliv na CHSS ve studiích s fibráty sledován nebyl. U statinů a inhibitorů PCSK9 se zjistilo, že kromě jejich hlavního efektu na LDL‑C tyto léky mírně zlepšují koncentraci VLDL a Tg a lehce zvyšují i HDL‑C. Nicméně v žádných odborných doporučeních léčby a diagnostiky CHSS nejsou hypolipidemika uznána za kauzální léky. Bohužel doposud neexistují klinické studie, které by ukázaly, že léčba aterogenní dyslipidémie, tj. redukce hodnot Tg a zvýšení HDL‑C, dokáže zlepšit prognózu pacientů s CHSS.

Diagnostika a léčba diastolické dysfunkce do budoucna

Jedná se o pacienty s HFpEF (EF > 50 %) a pacienty s HFmEF (EF = 41–49 %). Doposud se nepodařilo nalézt léčbu, která by jednoznačně prokázala schopnost snížit morbiditu a mortalitu u těchto pacientů. Chybějí zde jasné důkazy o zlepšení symptomů po léčbě betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA). Inhibitory RAS mají menší účinky, pozitivní odpověď byla zaznamenána na diuretika.

Nová studie EMPEROR‑Preserved Trial sledující efekt 10 mg empagliflozinu u pacientů s HFpEF prokázala významné zlepšení prognózy těchto pacientů o 21 procent (p = 0,003) (Anker et al., Eur J Heart Fail 2020;22(12):2383–2392; Packer et al., Circulation 2021;144(16):1284–1294).

Prevalence CHSS v populaci stoupá s tím, jak populace stárne a jak současná medicína dokáže příčiny srdečního selhání léčit. Kromě kouření, hypertenze a ischemických změn v koronárních tepnách a v mikrocirkulaci tepen srdce jsou přítomny i metabolické příčiny vzniku CHSS, jako je aterogenní dyslipidémie, vyšší koncentrace Tg vyskytující se u osob s metabolickým syndromem, u osob v prediabetu a u osob s diabetem 2. typu. Přestože statiny nemají prokázaný benefit na CHSS, v budoucnu se očekává další klinické zkoumání v tomto směru. Další otázkou je, zda i ovlivnění koncentrace Tg bude mít v budoucnu prokázaný vliv na reziduální kardiovaskulární riziko i u pacientů s HFpEF a HFmEF.

Zásadním poselstvím pro lékaře je především aktivně pokračovat v prevenci CHSS ovlivněním hmotnosti pacientů, intervencí k pohybu a k nekouření. V prevenci rozvoje CHSS je třeba vyhledávat nejen standardní rizikové faktory pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (hypertenze, kouření, cholesterol) a echokardiografii (chlopňové vady, myopatie), ale také metabolické příčiny vzniku CHSS.