Metabolický syndrom a zdraví jater

Když se řekne metabolický syndrom, většina kliniků i široké veřejnosti si jako první vybaví kardiovaskulární patologie a diabetes, ti poučenější se zamyslí i nad funkcí ledvin. S metabolickým syndromem ale velmi úzce souvisí také zdraví jater. „V poslední době se ukazuje, že markery poškození jater mají robustní prognostický význam. To je o to důležitější, že nějakou formou jaterního metabolického poškození trpí desítky procent populace,“ sdělil na letošním kongresu České internistické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, z IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost PRO.MED.CS. Jaterní steatóza související s metabolickým syndromem rozhodně není benigní onemocnění, což platí zvláště pro pacienty s jaterní fibrózou. Takové postižení jater je nezávislým a významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění – tito pacienti mají až čtyřnásobně vyšší kardiovaskulární mortalitu.

Profesor Vítek se ve svém sdělení věnoval především zvýšené koncentraci jaterních enzymů: „Problematika elevace jaterních enzymů je komplexní. Stanovení základních jaterních parametrů (AST, ALT, ALP, GGT) patří mezi velmi levné testy, není tak problém je rutinně provádět. Mnohem horší je situace ve smyslu reakce na patologicky zvýšené výsledky. Pokud se nejedná vyloženě o alarmující elevaci, tak dost často procházejí zcela chybně bez povšimnutí a jejich význam je značně bagatelizován. Kromě toho velmi záleží na zvolené hraniční hodnotě normy. Například podle doporučení American College of Gastroenterology (ACG) se jedná o 95. percentil koncentrace ve zdravé populaci, v českých nemocnicích je většinou norma stanovena poněkud benevolentněji. I při normálně označeném výsledku se tak již může jednat o indikátor vznikající patologie. Prevalence zvýšení jaterních testů v české populaci je přitom vysoká, podle dat ze studie post‑MONICA se v nějaké formě týká asi pětiny Čechů, u mužů je to prakticky třetina,“ upozornil.

Ve většině případů u nás za elevací jaterních parametrů stojí poškození spojené s rozvíjejícím se metabolickým syndromem, které vede k jaterní steatóze až fibróze. Tato nozologická jednotka se podle moderní nomenklatury nazývá MASLD (metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease), časté je také označení NAFLD (non‑alcoholic fatty liver dis­ease) nebo její pokročilejší forma NASH (non‑alcoholic steatohepatitis). Ačkoli jsou tyto patologie označovány jako primárně nealkoholového původu, příjem alkoholu se může na jejich rozvoji podílet a často se také podílí, není to ale dominantní etiologický činitel.

Například GGT není jenom marker obstrukce žlučových cest a cholestázy, jeho koncentrace stoupá také při abúzu alkoholu, přítomnosti viscerální adipozity a vzhledem k jeho podílu na metabolismu glutathionu také při zvýšeném oxidačním stresu. Také koncentrace GGT je prediktorem celkové mortality a riziko úmrtí stoupá již při koncentracích kolem horní hranice normy. „Jaterní enzymy samotné samozřejmě představují hodnotnou klinickou informaci. Jejich potenciál je ale ještě vyšší po zpracování do kombinovaných indexů. Řadu z nich lze velmi jednoduše spočítat buď manuálně, nebo pomocí internetových kalkulaček. Tyto indexy se v hepatologii často používají v rámci predikce a sledování jaterní fibrózy,“ popsal prof. Vítek a pokračoval: „Kromě informace o stavu jater ale jaterní testy odrážejí také stav kardiovaskulárního systému. V rozporu s dříve obecně přijímaným názorem, že jaterní nemoci nebývají s kardiovaskulárními onemocněními asociovány, existují recentní data prokazující jejich zvýšené riziko u osob s elevací aminotransferáz i GGT. Jaterní testy kromě toho představují silné prediktory celkové morbidity a mortality. Kromě toho se například v práci tchajwanských autorů Yu et al. na základě zpracování velkých dat pomocí umělé inteligence ukázalo, že ALT a AST patří vedle obezity, koncentrace glykovaného hemoglobinu a markeru jaterní fibrózy CAP mezi pět nejvýznamnějších prediktorů metabolického syndromu. Vedle absolutních hodnot jaterních testů se ale vyplatí sledovat i jejich variabilitu. Vyšší variabilita jaterních parametrů byla totiž v různých studiích spojena s mortalitou vůbec nejvyšší.“

Snižování aktivity jaterních enzymů je podle prof. Vítka vysoce žádoucí. Základem managementu osob s elevací jaterních parametrů jsou režimová opatření. Nutné je vysazení hepatotoxických látek, především léků a alkoholu, dále potom nízkoenergetická dieta a dostatečná fyzická aktivita. „Z farmakologických možností je již od konce minulého století známá kyselina ursodeoxycholová (UDCA). V té době sledovala skupina italských výzkumníků Bellentani et al. odmítnuté dárce krve, kteří nemohli darovat právě z důvodu elevace ALT, více než polovina vykazovala vstupně také elevaci GGT. Randomizováni byli buď k UDCA v dávce 600 mg denně, nebo k placebu. Užívání UDCA vedlo během jednoho měsíce k 30% snížení koncentrace ALT oproti vstupním hodnotám a tento efekt se udržel po dvou a třech měsících léčby, u pacientů se vstupní elevací GGT došlo k jejímu poklesu o 50 procent. Ve skupině s placebem přitom došlo ke snížení ALT i GGT shodně jen o 10 procent. Po třech měsících byla léčba vysazena, což vedlo ve skupině užívající UDCA k okamžitému návratu k původním patologickým hodnotám,“ komentoval.

Novější evidenci pro UDCA zhodnotila metaanalýza autorů Zhang et al. z roku 2020, do které bylo zařazeno celkem devět randomizovaných klinických studií na celkem 1 106 pacientech. Podávání UDCA pacientům s NAFLD vedlo k signifikantnímu snížení aktivity ALT. Analogicky systematické review autorů Reardon et al. z roku 2016 zhodnotilo podávání UDCA pacientům s necholestatickým onemocněním jater z celkem 20 klinických studií. NAFLD se týkalo pět z nich, další dvě hodnotily podávání při alkoholickém poškození jater, šest při autoimunitní hepatitidě, devět při virové hepatitidě a dvě po transplantaci jater. Podávání žlučových kyselin v čele s UDCA bylo spojeno se zlepšením jaterních parametrů u většiny těchto diagnóz, sporné byly výsledky u alkoholového poškození a po transplantaci.

Jaterní poškození a metabolický syndrom

Diagnostice a léčbě jaterního poškození s ohledem na metabolický syndrom se věnoval také MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „Obezita je v evropském regionu uznávána jako hlavní determinanta nemocnosti a úmrtnosti a její prevalence stoupá. Přebytek tuku má samozřejmě vliv také na játra, ve kterých se ukládá a v parenchymu se postupně rozvíjejí nekroinflamatorní změny. Jedná se o klinické kontinuum od prosté steatózy přes steatohepatitidu, fibrózu a u některých pacientů až cirhózu a její komplikace, především hepatocelulární karcinom (HCC). Odhaduje se, že MASLD etiologicky přispívá k výskytu všech HCC podle různých studií z 12–35 procent. Také metabolické poškození jater je v západní populaci extrémně časté a podle moderních dat stoupla prevalence v poslední dekádě ze čtvrtiny dospělých na dokonce více než třetinu, častý je souběh s diabetem 2. typu (T2DM), onemocnění se týká 70 procent diabetiků. Etiologie MASLD je multifaktoriální, kromě sedavého způsobu života a nevhodné diety se na něm podílejí také genetické předpoklady a potencuje ho příjem alkoholu. Ten přitom často pijí i pacienti, u kterých nelze hovořit vyloženě o alkoholovém onemocnění jater (ALD), určitý podíl ale na hepatálním poškození má. Jako přechodná diagnóza mezi čistým MASLD a ALD proto vznikla diagnóza MetALD, při kterém je podíl alkoholu jistý, není ale dominantní. Týká se pacientů, kteří na populační úrovni pijí kolem jednoho až dvou drinků denně, reálné množství je samozřejmě značně individuální,“ zamyslel se.

Podle doporučení mezinárodních odborných společností by po přítomnosti MASLD mělo být u rizikových pacientů napříč různými odbornostmi aktivně pátráno. „Zejména se jedná o pacienty s nadváhou a obezitou, s T2DM, dyslipidémií, zvýšenými jaterními testy a obecně s metabolickým syndromem. Screening by se měl opírat o laboratorní testy včetně stanovení trombocytů, albuminu a koagulačních parametrů, sonografii a skórovací indexy, které lze s výhodou použít ke stratifikaci rizika. V případě, kdy je na sonografii břicha patrná steatóza, nebo při významném klinickém podezření by měla být doplněna jaterní elastografie k objasnění případné fibrózy. Zároveň je třeba mít na paměti, že senzitivita prosté sonografie pro přítomnost steatózy grade 1 je nízká, jen asi kolem 55 procent, a rovněž jaterní testy se u mnoha fibrotiků nebo i stabilních cirhotiků mohou pohybovat v normálním rozmezí. V případě diagnostických rozpaků je možné doplnit biopsii jater, jedná se nicméně o invazivní vyšetření, které je stále častěji nahrazováno právě sofistikovanými elastografickými metodami. Při nálezu pokročilého jaterního onemocnění až cirhózy by mělo být velmi aktivně pátráno po komplikacích, zejména HCC,“ sdělil a pokračoval: „Ze skórovacích indexů je vhodné k objasnění rizika steatózy použít například Fatty Liver Index (BMI, obvod pasu, GGT, triacylglyceroly), pro riziko fibrózy FIB‑4 (ALT, AST, trombocyty, věk). Tyto nástroje jsou elektronicky dostupné v podobě online kalkulaček, například na serveru Mediately.cz. Zároveň jsou registrovány jako zdravotnické prostředky a lze je uchovat v kartě pacienta v tiskové i elektronické podobě. Jedná se o velmi rychlý a účinný nástroj, vhodný ke stanovení rizika u široké populace. Jeho použití internisty a praktickými lékaři by proto mělo být rutinní a při pozitivitě by měl následovat další diagnostický proces.“

Také podle MUDr. Šmída jsou základem léčby MASLD režimová opatření v čele se středomořskou dietou a omezením kaloricky denzních potravin a především cílená a monitorovaná fyzická aktivita. Ta by měla mít denní složku většinou ve formě chůze a běžných činností a dále plánovou složku s alespoň 150 minutami středně intenzivního pohybu týdně, rozloženého do tří různých dnů. „Fyzická aktivita a cvičení nejenom omezuje jaterní steatózu, má ale i řadu extrahepatálních výhod, včetně zvýšení svalové síly a kvality života. Do budoucna se očekává příchod účinné farmakoterapie pravděpodobně kombinovaným přípravkem, jako nadějní se jeví především agonisté GLP‑1, případně inhibitory PPARgama a SGLT‑2. V pipeline jsou ale léky, které cílí na celou řadu metabolických drah. Již nyní lze ovlivnit cholestatickou složku s elevací GGT pomocí UDCA. Ke snížení kardiovaskulárního rizika jsou u pacientů s metabolickým syndromem často indikovány statiny a antihypertenziva. Naopak různá hepatoprotektiva, jako ostropestřec mariánský nebo esenciální fosfolipidy, neprokázala v klinických studiích žádný signifikantní přínos a mohou naopak poskytovat falešný pocit bezpečí a zanedbání účinných režimových opatření.“

UDCA se MUDr. Šmíd věnoval podrobněji: „Za posledních 20 let se ohledně užívání UDCA objevila celá řada nových poznatků. Jedná se o hydrofilní žlučovou kyselinu s různými příznivými účinky. Látka chrání cholangiocyty před cytotoxickým působením ostatních, hydrofobních žlučových kyselin. Dále pomáhá předcházet apoptóze hepatocytů při cholestáze a inhibuje jejich mitochondriální permeabilitu. UDCA stimuluje hepatobiliární sekreci a má příznivý vliv na imunitní děje. Vazbou na specifické receptory spouští kaskádu signalizačních procesů endokrinní povahy, stimuluje GLP‑1, a významně tak zasahuje do metabolismu glukózy přes stejnou dráhu jako nyní velmi moderní analoga GLP‑1,“ dodal.

Sdělení shrnul prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN: „Jaterní steatóza související s metabolickým syndromem postihuje asi třetinu populace a často bývá, ale nemusí být provázena elevací jaterních testů. Při screeningu lze s výhodou použít skórovací indexy, hodnota izolovaných analytů má výrazně nižší senzitivitu a specificitu. MASLD a příbuzné patologie nejsou benigní onemocnění, která je možné brát na lehkou váhu jen proto, že jsou v populaci extrémně častá. Když už nic jiného, tak je často provází výrazná únava, která má negativní vliv na kvalitu života a často s játry nemusí být pacientem nebo lékařem spojována. Vzhledem k prevalenci MASLD není možné, aby se o všechny postižené staral hepatolog, většina bude primárně řešena svými praktickými lékaři a internisty. O to důležitější je, aby tito kolegové měli přehled nejenom o záchytu a režimové léčbě, ale také o farmakoterapii.“

Sympozium zakončil předseda České internistické společnosti prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Zdůraznil, že hepatologie je součástí vnitřního lékařství. „Lůžkových oddělení dedikovaných přímo gastroenterologii je v České republice sedm. Interních oddělení je sto dvacet. Už z tohoto poměru vyplývá, že internisté se musejí starat o pacienty s onemocněním jater. Jaterní testy sledujeme, co bychom ale měli dělat dále? Asi nebudeme dělat pro sledování stavu jaterního parenchymu jaterní biopsie, velký přínos ale mají skórovací systémy. Důležitá je intervence směřující k úpravě životního stylu. A pak jsou zde léky, jako je UDCA, u kterých máme data z hlediska pozitivního rozvoje jaterního onemocnění. Internista by měl být alespoň částečně hepatologem, stejně jako je hepatolog internistou,“ uvedl prof. Češka.