Mezi betablokátory je nutné si pečlivě vybírat

Betablokátory jsou jedny z nejstarších léčiv široce využívaných v kardiologii a jejich nástup představuje jednu z největších inovací v medicíně. Jde přitom o velmi heterogenní lékovou skupinu. Hovořilo se o tom i na úvodním plzeňském setkání cyklu multioborových seminářů, které na jaro připravila společnost Merck. Se sdělením zaměřeným na důležité farmakodynamické a farmakokinetické rozdíly mezi jednotlivými betablokátory vystoupil PharmDr. Stanislav Gregor z pražského IKEM, kde pracuje v Ústavní lékárně a zároveň působí jako klinický farmaceut na Klinice kardiovaskulární chirurgie.

PharmDr. Gregor nejprve připomněl, že přestože betablokátory jsou užívány již od sedmdesátých let minulého století, jejich postavení v klinické medicíně je stále pevné: „Tyto léky pořád patří mezi antihypertenziva první linie, kdy jsou zvláště vhodné do kombinace. Jsou zatím nenahraditelné u různých forem ischemické choroby srdeční, u celé řady arytmií nebo u hypertrofické obstrukční kardiomyopatie. Mají své místo i v léčbě chronického srdečního selhání, kde snižují mortalitu až o třetinu. Kromě kardiovaskulárních chorob mají řadu dalších vedlejších indikací, např. při profylaxi migrény nebo symptomatické léčbě tyreotoxikózy.“

Poté již zdůraznil, že na betablokátory nelze pohlížet jako na homogenní skupinu. Mezi jednotlivými molekulami jsou významné farmakokinetické i farmakodynamické odlišnosti. Různá je například jejich selektivita k β1-receptorům – ta má významný vliv jak na bezpečnostní profil jednotlivých léčiv, tak na účinnost. Ke (kardio)selektivním molekulám patří například atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol nebo nebivolol. Další podskupinu tvoří selektivní betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA), mezi které se řadí acebutolol či celiprolol. „Dnes víme, že ISA není příliš výhodná, neboť příznivý efekt betablokátorů je dán jejich bradykardizujícím účinkem,“ podotkl PharmDr. Gregor. Neselektivní betablokátory propranolol nebo metipranolol jsou využívány při léčbě esenciálního třesu a sotalol řadíme mezi antiarytmika. Do kategorie neselektivních betablokátorů s přídatnou aktivitou pak spadají např. karvedilol nebo labetalol, tyto látky mimo jiné působí blokádu α1-receptorů, která vede k vazodilataci.

Všechny betablokátory nejsou stejné

I mezi jednotlivými kardioselektivními betablokátory pak jsou významné rozdíly. Vysokou afinitu k β1-receptorům vykazuje bisoprolol. „Ovlivnění β1-receptorů zejména v srdci a ledvinách vede k poklesu srdeční frekvence, prodloužení diastolického plnění, snížení nároků myokardu na kyslík a poklesu koncentrace reninu. Kardioselektivita s sebou nese vyšší účinnost. Kardioselektivní betablokátory jsou také lépe snášeny vzhledem k tomu, že je u nich minimalizován efekt na β2-receptory.“

PharmDr. Gregor se dále zaměřil na ty skupiny nemocných, u nichž jsou někdy betablokátory využívány příliš restriktivně. „Například není žádoucí se betablokátorů vzdát u pacientů s CHOPN. Pokud jsou správně indikovány, tak i u této populace snižují kardiovaskulární mortalitu a podle některých nových studií vedou i ke snížení počtu exacerbací. Doporučuje se, aby tato terapie byla zahájena spíše kardioselektivními betablokátory, jejich dávku bychom měli titrovat a sledovat plicní funkce,“ uvedl PharmDr. Gregor. Poněkud složitější situace je podle něj u astmatu, protože u těchto nemocných mohou betablokátory zvyšovat hyperreaktivitu dýchacích cest. I zde ale přínos správně indikované léčby betablokátory převyšuje její rizika.

PharmDr. Gregor se krátce věnoval i postavení betablokátorů u diabetiků. „Historicky se uvádělo, že tyto léky vedou ke klinicky významnému prohloubení a prodloužení hypoglykémie. To je prokázáno pouze u neselektivních betablokátorů, které již nejsou v kardiologii používány. Máme jednoznačná data pro to, že betablokátory zlepšují prognózu u pacientů po infarktu myokardu, nemocných se závažnou arytmií nebo se srdečním selháním. Pokud bychom diabetikovi po prodělaném infarktu betablokátor nepodali, významně bychom zvyšovali jeho riziko, a to i z hlediska mortality.“

V rámci sekundární prevence bylo období, kdy docházelo ke zpochybňování významu této lékové skupiny, a i to je již minulostí. „Více než 85 procent českých pacientů po závažné kardiovaskulární příhodě betablokátory užívá, a je to tak dobře. Data o přínosu v sekundární prevenci jsou k dispozici pro atenolol, bisoprolol, karvedilol a metoprolol. Tyto léky jsou prokazatelně účinné i u pacientů, jejichž stav je komplikován srdečním selháním, a u nemocných po neúplné revaskularizaci. V této indikaci bychom se měli vyhnout lékům s ISA, které zvyšují periferní vazodilataci, a tím aktivitu sympatiku. Zdrženlivost je namístě u pacientů s klidovou srdeční frekvencí nižší než 60 tepů za minutu.“

Farmakokinetika betablokátorů

Poté již PharmDr. Gregor přesunul pozornost k farmakokinetice – a opřel se přitom mimo jiné o velkou studii z loňského roku, která se mimořádně komplexně zabývala interindividuálními rozdíly ve farmakokinetice jednotlivých betablokátorů. V jejím rámci se hodnotil tzv. variační koeficient, konkrétně to, jak variabilní byla mezi různými pacienty při stejné dávce léku plocha pod křivkou a maximální koncentrace (Ågesen FN, Pharmacol Res Perspect. 2019 Jul 12;7(4):e00496). Při tomto sledování metoprolol, propranolol, karvedilol a nebivolol vykazovaly vysokou variabilitu, na opačné straně tohoto spektra byl bisoprolol.

Tato variabilita je podle PharmDr. Gregora dána především lipofilitou, respektive hydrofilitou jednotlivých molekul. Těmito vlastnostmi je dán průnik tkáněmi a CNS, predispozice k metabolické cestě a také potenciál k lékovým interakcím na úrovni cytochromu P450.

Vyšší variabilitu vykazují lipofilní betablokátory, tedy právě metoprolol, nebivolol nebo propranolol. Tyto léky mají relativně nízkou biologickou dostupnost s výrazným podílem presystémové eliminace (firstpass metabolismus). Snadno přestupují přes membrány a hematoencefalickou bariéru. Díky tomu jsou využívány v léčbě esenciálního tremoru nebo v profylaxi migrény, zároveň ale vykazují zvýšený podíl neurologických a psychiatrických nežádoucích účinků.

Metabolismus lipofilních betablokátorů probíhá přes cytochrom P450 izoformu 2D6. „Na tomto místě se uplatňují jednak lékové interakce a jednak genetický polymorfismus. Izoforma 2D6 je výrazně polymorfní. Víme, že v české populaci máme pět až deset procent populace pomalých respondérů. Podobně velký podíl představují rychlí metabolizátoři. Důsledkem je, že deseti až dvaceti procentům pacientů nevyhovuje běžné dávkování – u pomalých respondérů jsou dávky příliš vysoké, u rychlých příliš nízké.“

U lipofilních betablokátorů dominuje hepatální eliminace, což s sebou přináší riziko kumulace při poškození jater a městnavém srdečním selhání. Se zvyšujícím se podílem hepatální eliminace se riziko lékových interakcí zvyšuje.

Vysoce a středně hydrofilní betablokátory (atenolol, bisoprolol) naopak vykazují dobrou biologickou dostupnost bez významné presystémové eliminace a nižší riziko lékových interakcí. K jejich eliminaci dochází dominantně renální cestou, při renální insuficienci je nutná redukce dávky.

Na tomto místě se PharmDr. Gregor zaměřil na léčbu betablokátory u nemocných s insuficiencí eliminačních orgánů. „Například atenolol má relativně nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny, kolem tří procent. Při glomerulární filtraci nad 35 ml/min/1,73 m² není nutné jeho dávku redukovat, při filtraci 15 až 35 ml/min/1,73 m² podáváme maximálně 50 mg/den, pří poklesu této hodnoty pod 15 ml/min/1,73 m² je pak maximální dávka 25 mg/den. Je možné jej podávat i dialyzovaným nemocným, ale kvůli nízké vazbě na bílkovinu vždy až po dialýze.“

U bisoprololu duální metabolismus eliminace dovoluje plné dávkování u nefropatie s glomerulární filtrací nad 20 ml/min/1,73 m², kdy ještě nedostatečnou eliminační kapacitu ledvin kompenzují játra. „Při filtraci pod 20 ml/min/1,73 m² bychom měli dávku titrovat a podávat maximálně 10 mg/den.“

Podobně opatrně je třeba postupovat při hepatální insuficenci. Při hepatopatii stupně Child‑Pugh A a B je možné v léčbě bisoprololem pokračovat bez nutnosti redukce dávky. U hepatopatie Child‑Pugh C se prodlužuje plazmatický poločas bisoprololu přibližně dvojnásobně, je tedy namístě začít dávkou 2,5 mg/den a titrovat na maximální dávku 10 mg denně.

Biologický poločas

V závěru své prezentace PharmDr. Gregor v souvislosti s léčbou betablokátory zdůraznil význam biologického poločasu, tedy doby, za kterou klesne koncentrace léčiva (zpravidla v plazmě) o 50 procent oproti výchozí hodnotě. Tento parametr je důležitý pro stanovení „wash‑out“ periody při podezření na nežádoucí účinek a také pro volbu dávkovacího intervalu. Z hlediska compliance nemocných jsou samozřejmě preferovány léky, které je možné podávat jednou denně. Mezi betablokátory s relativně krátkým poločasem patří například metoprolol, který je nutné podávat dvakrát denně.

„Betablokátory patří mezi základní léčiva nejen kardiovaskulární farmakoterapie. Vzhledem k dlouhodobému podávání je vhodné vybrat betablokátor pro konkrétního pacienta s ohledem na stav eliminačních orgánů, lékovou anamnézu a riziko non‑compliance. Bisoprolol díky výhodným farmakokinetickým vlastnostem představuje kardioselektivní betablokátor se širokým spektrem indikací, nejnižší farmakokinetickou variabilitou, nízkým potenciálem lékových interakcí a širokým prostorem pro úpravu dávkování při renální nebo hepatální insuficienci,“ zakončil své sdělení PharmDr. Gregor.

Zdroj: MT