Milníky v léčbě kolorektálního karcinomu a cholangiokarcinomu

Diskusní sympozium společnosti Servier, které se konalo v rámci letošních Brněnských onkologických dnů 2. listopadu 2023, představilo dva milníky v léčbě závažných malignit. Tím prvním je ve třetí linii léčby kombinace trifluridin/tipiracilu (FTD/TPI – Lonsurf) s bevacizumabem (BEV) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), druhým je nová možnost cílené léčby ivosidenibem (Tibsovo), která významně zlepšuje celkové přežití pacientů s lokálně pokročilým a metastatickým cholangiokarcinomem s výskytem mutace IDH1.

Trifluridin/tipiracil a bevacizumab ve světle studie SUNLIGHT

Až dosud byly léčebné možnosti u pacientů s mCRC velmi omezené. Novou naději nyní přináší kombinační terapie FTD/TPI + BEV pro nemocné s mCRC, kteří již podstoupili dva režimy protinádorové léčby zahrnující chemoterapie založené na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti‑VEGF a/nebo anti‑EGFR látce. Za přelomovou a ve 3. linii praxi měnící tuto možnost označil MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň s tím, že léčba již byla pro 3. linii terapie mCRC schválena a doporučena ESMO.

„I když 1. a 2. linie jsou již prakticky léta dány, jsme rádi, že jsme překonali dvouletý interval celkového přežití a blížíme se ke třem letům, větší naději však pacientům stále nejsme schopni dát. Údaje z jednotlivých studií splňují přesně to, co jsme zvyklí vídat v praxi. Tedy relativně dobré výsledky v 1. linii, poloviční efekt ve 2. linii a opět poloviční účinnost ve 3. linii. Pokud jde o 3. linii, kam se dostávají pacienti stále ještě v dobrém výkonnostním stavu, chtěli bychom prolomit to, co nabízejí dvě dosavadní možnosti, tedy regorafenib a FTD/TPI v monoterapii,“ uvedl MUDr. Svoboda.

Nový standard péče pro pacienty s refrakterním mCRC po selhání 2. linie léčby definovala studie fáze III SUNLIGHT, jejíž výsledky byly prezentovány na kongresu ASCO GI 2023. Do tohoto klinického hodnocení bylo zařazeno 492 dospělých pacientů, kteří měli histologicky potvrzený mCRC, výkonnostní stav (PS) dle ECOG 0–1 a dříve užívali v léčbě pokročilého onemocnění jeden až dva režimy chemoterapie (CHT) a monoklonální protilátku anti‑VEGF či anti‑EGFR.

Obě ramena (monoterapie FTD/TPI vs. FTD/TPI + BEV) byla velmi dobře vyvážena ve smyslu věku, zastoupení pohlaví, etnicity, pokročilosti a lokalizace onemocnění i stran přítomnosti mutací. Doba od diagnózy první metastázy do randomizace byla 18 měsíců nebo delší u 57,5 procenta. Primárním cílem studie bylo potvrdit superioritu kombinace z hlediska celkového přežití, sekundární sledované parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), podíl celkových odpovědí na léčbu (ORR), podíl pacientů s kontrolou onemocnění (DCR), kvalitu života (QoL) a bezpečnost a snášenlivost léčby.

„Ukazuje se, že léčebné výsledky dosažené ve studii SUNLIGHT jsou více než dobré. Pokud jde o primární cíl, kombinovaná léčba snížila riziko úmrtí téměř o 40 procent v porovnání s monoterapií FTD/TPI (mOS 10,8 vs. 7,5 měsíce). V reálné praxi to znamená, že minimálně dva, spíše tři pacienti z pěti z této léčby benefitují a dosahují 12měsíčního přežití,“ uvedl MUDr. Svoboda. Jak vysvětlil, kombinovaná léčba FTD/TPI + BEV významně zlepšila celkové přežití bez ohledu na mutační stav RAS, lokalizaci primárního onemocnění, počet metastaticky postižených oblastí a předchozí léčbu BEV. Napříč tímto spektrem je benefit kombinované léčby naprosto jednoznačný.

Stejného efektu bylo dosaženo i u sekundárních cílů. Riziko progrese onemocnění nebo úmrtí se snížilo o 56 procent (mPFS FTD/TPI + BEV 5,6 měsíce vs. 2,4 měsíce u monoterapie). Kombinovaná léčba výrazně zlepšila PFS ve všech specifikovaných podskupinách pacientů. Celková četnost odpovědi je pětkrát vyšší než v případě monoterapie (6,1 % vs. 1,2 %), míra kontroly onemocnění je vyšší téměř o 30 procent (76,6 % vs. 47 %).

S pokročilostí nádoru se samozřejmě zhoršuje celkový zdravotní stav pacienta, jak se ale ukázalo, u kombinované léčby pomaleji. Doba do zhoršení výkonnostního stavu podle ECOG z hodnoty 0 nebo 1 na ≥ 2 se prodloužila o tři měsíce v porovnání s monoterapií. Kombinovaná terapie významně snížila riziko zhoršení celkového zdravotního stavu o 50 procent (8,5 vs. 4,7 měsíce).

Bezpečnostní profil léčby FTD/TPI +
+ BEV je očekávatelný a zvládnutelný, odpovídá léčbě FTD/TPI i BEV v monoterapii. K nežádoucím účinkům, které se vyskytovaly častěji při kombinaci ve srovnání s monoterapií, patří neutropenie (62,2 % vs. 51,2 %), nauzea (37 % vs. 27,2 %) a hypertenze (10,2 % vs. 2 %). Léčba kombinací přípravků nevedla k vyššímu výskytu febrilní neutropenie.

„Jsme spokojeni s tím, že i v této pozdější linii léčby není toxicita významná a je dobře zvládnutelná. Oproti monoterapii FTD/TPI se potýkáme pouze s hematologickou a částečně s gastrointestinální toxicitou. Samozřejmě kvůli přidání BEV budeme řešit u 10 procent pacientů problematiku hypertenze. Zastoupení toxicity stupně 3 a 4 je relativně nízké a zvládnutelné,“ uvedl MUDr. Svoboda s tím, že zásadní je dopad výsledků studie na klinickou praxi. Kombinace FTD/TPI s BEV představuje novou úroveň 3. linie, a je tudíž odborníky označována jako možnost v praxi měnící způsob léčby.

„Podíváme‑li se na efektivitu kombinovaného režimu, má tato kombinace data velice podobná s 2. linií léčby, což nebývá zvykem. Navíc do této doby jsme se nesetkali s tím, abychom v další linii, která byla typická o 50 procent nižší účinností, měli k dispozici něco tak silného, jako je kombinace FTD/TPI s bevacizumabem. Musíme se proto ptát, jak je možné, že benefit BEV, který v 1. a 2. linii není nijak zásadní, je ve 3. linii natolik příznačný. Určitě to v naší klinické praxi stojí za sledování,“ doplnil MUDr. Svoboda.

Zatím se data ze studie odrazila v mezinárodních doporučeních ESMO 2023 pro 3. linii léčby mCRC ve IV. stadiu neresekovatelného mCRC a počítá se s tím, že by se tato kombinovaná terapie měla v blízké budoucnosti dostat na čelná místa u naprosté většiny všech nemocných. Tato kombinace má již nyní v guidelines ESMO nejvyšší stupeň doporučení a přeskočila původní dvě monoterapeutické možnosti. Léčba již byla registrována i EMA. Zatímco v ČR se teprve rozbíhá, první data z reálné praxe v zahraničí nejen kopírují, ale dokonce převyšují výsledky studie, zejména pokud jde o celkové přežívání.

Ivosidenib – zásadní krok vpřed u pacientů s CCA a přítomností mutace IHD1

Obecně je prognóza nádorů biliárního traktu velmi nepříznivá, zčásti proto, že jsou v časných stadiích bezpříznakové, pokud se objeví symptomy, pak již onemocnění bývá v pokročilém či metastatickém stadiu. Druhým významným faktorem podmiňujícím nepříznivé výsledky léčby je agresivita onemocnění a nízká senzitivita k běžně podávané chemoterapii. Celosvětově panují v incidenci CCA významné rozdíly, zatímco dochází k nárůstu výskytu intrahepatálního (iCCA), zdá se, že výskyt perihilárního a distálního CCA klesá. Avšak celých 22 procent případů karcinomů neznámého původu postihujících játra jsou iCCA, jejich výskyt může tedy být signifikantně podhodnocen.

Jak předeslal MUDr. Stanislav Batko z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol Praha, naštěstí na rozdíl od Číny, Thajska a dalších asijských zemí není v ČR incidence těchto nádorů vysoká, i když pomalu narůstá. Nové poznatky posouvající léčbu tohoto onemocnění jsou proto klinicky velmi významné.

Cholangiocelulární karcinomy jsou charakteristické tím, že představují plejádu různých targetabilních cílů. Až polovina nemocných má mutaci, na niž lze léčbu zacílit. I proto MUDr. Batko zaměřil svoji přednášku především na podtyp CCA s mutací IDH1, která se může vyskytovat u 20 procent pacientů. Navíc se ukazuje, že nádory s mutací IDH mají specifické vlastnosti.

Guidelines ESMO pro BTC uvádějí v 1. linii kombinaci chemo‑ a imunoterapie, kde i přes pokroky dosahuje mOS pouze necelých 13 měsíců. Molekulárně nediferencovaný přístup přináší pacientům pouze velmi skromný benefit, jak ukázala studie ABC‑06 porovnávající léčbu režimem FOLFOX proti placebu ve 2. linii léčby. Molekulární profiling biliárních tumorů umožňuje identifikovat řadu terapeuticky ovlivnitelných alterací. Diferencovaný přístup k pacientům poskytuje možnost významného prodloužení přežití v porovnání s chemoterapií.

Na pacienty s CCA s mutací IDH1 se zaměřila mezinárodní randomizovaná studie fáze III ClarIDHy. Primárním cílem studie bylo PFS, sekundární cíle zahrnovaly OS, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi, farmakokinetiku a farmakodynamiku, QoL a bezpečnost.

Do této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie bylo zařazeno 185 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím CCA s mutací IDH1, u kterých došlo k progresi na předchozí léčbě, bez předchozí léčby inhibitorem mIDH1, s předpokládanou délkou života nejméně tři měsíce a s výkonnostním statusem ECOG 0 nebo 1. Randomizováni byli v poměru 2 : 1 (ivosidenib vs. placebo), přičemž při progresi onemocnění byl povolen crossover z placebového ramena do aktivního ramena. Celková míra crossoveru dosáhla 70 procent.

Nepřekvapivě vedla léčba placebem k progresi u naprosté většiny pacientů, zatímco ve skupině s ivosidenibem došlo u zhruba poloviny pacientů ke kontrole onemocnění. Studie uspěla v primárním cíli prodloužení PFS – riziko progrese onemocnění nebo úmrtí pokleslo při léčbě ivosidenibem o 63 procent (2,7 vs. 1,4 měsíce). Nejdůležitějším výsledkem však bylo více než zdvojnásobení celkového přežití ve skupině s ivosidenibem proti skupině na placebu (10,3 vs. 5,1 měsíce) v analýze korigované na zkreslení způsobené crossoverem.

„Pokud nás zajímá, zda umíme identifikovat pacienty, kteří by z této léčby benefitovali, lze říci, že na základě našich běžných kritérií není nikdo, komu by neměl tento lék být podán. Naopak všichni pacienti, kteří splňují výkonnostní stav a laboratorní funkce, jsou kandidáty této léčby a všichni by z ní měli profitovat,“ uvedl MUDr. Batko s tím, že s touto terapií dosáhla více než polovina pacientů kontroly onemocnění (53 % vs. 28 %), míra dosažení stability onemocnění byla 51 vs. 28 procent a míra objektivní odpovědi 2 vs. 0 procent. Krátké intervaly mezi CT v rámci studie umožnily podchytit progresi onemocnění před deteriorací celkového stavu, a tudíž nabídnout pacientům účinnou léčbu tak, aby z ní mohli profitovat.

„Zatímco zhruba polovina lidí nebude na léčbu odpovídat, u druhé poloviny se nám podaří dosáhnout kontroly onemocnění a výrazně delšího přežití. A to v situaci, kdy jsou předléčeni a nezbývá žádná jiná léčebná možnost. Je to léčba nejen účinná, ale zároveň zachovávající kvalitu života pacientů, což je dáno příznivým profilem NÚ, které jsou navíc velmi dobře zvladatelné. Abychom mohli pacientům léčbu nabídnout, musíme je nejprve umět identifikovat. To lze jen tehdy, pokud je budeme testovat, a to co nejdříve, ideálně v době diagnózy. To nám umožní nabídnout pacientům plné spektrum léčebných možností a maximalizovat léčebný efekt, který nám současná medicína dává,“ zdůraznil MUDr. Batko.

Kam míříme v testování u solidních nádorů?

Právě na testování mutace IDH1 u solidních nádorů se ve své přednášce zaměřil prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., z Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jak upozornil, výskyt této mutace napříč nádory se velmi liší. Např. metaanalýza 14 726 nádorů ukázala v případě nádorů GIT mutaci IDH1 u 29,1 procenta iCCA, 5,4 procenta u extrahepatálního CCA, u 2,5 procenta gastroezofageálního adenokarcinomu, ve 2,1 procenta u CRC a v jednom procentu u adenokarcinomu žaludku. IDH1 mutované nádory zdaleka nejsou jen intrahepatální. Jiná práce ukazující spektrum mutací IDH1 (28 868 solidních nádorů) ukazuje nejčastější výskyt u nádorů BTC. „Přitom ne každá mutace IDH je terapeuticky ovlivnitelná, proto je potřeba zaměřit se především na typ mutace R132, které terapeuticky ovlivnitelné jsou. Nestačí tedy, že jde o IDH mutovaného pacienta, ale musí být laboratorně uvedeno, o jaký typ mutace se jedná,“ vysvětlil prof. Dundr s tím, že reálná data (tumor board, Heidelberg) ukazují ze 101 případů iCCA mutaci IDH1 u 22 procent. Jiná studie uvádí u iCCA mutaci IDH1 u 7,7 procenta, přičemž v případě eCCA se mutace nevyskytla.

Reálná data na základě testování v rámci VFN v Praze (3/2021–9/2023) ukazují, že z testovaných zhoubných nádorů intrahepatálních žlučových cest jich mělo mutaci IDH1 29 procent, z jiných a neurčených částí žlučových cest šlo o 10 procent, u zhoubných nádorů žlučníku se o mutaci IDH1 jednalo v 11 procentech. „Je tedy zřejmé, že problém se netýká jen CCA, navíc u CCA nejde jen o mutaci IDH, ale i o další aberace. Proto nás zajímá komplexnost onemocnění, nejen jedna aberace, byť je významná. V praxi tedy cílíme na konkrétní geny, ale to, že použijeme velký panel, nám přinese další benefity,“ uvedl prof. Dundr.

V ČR je somatické testování NGS možné prakticky u všech markerů, avšak za dodržení určitých pravidel. Prediktivní testování somatických mutací metodou NGS je v ČR dostupné od 3/2021 a je hrazeno z prostředků ZP. Nezastupitelná je zde role molekulárních nádorových boardů. Výkon je prováděn výhradně na základě indikace multidisciplinárního indikačního semináře KOC s vyčerpanými standardními možnostmi léčby nebo u pacientů, u kterých dle klinické úvahy výsledky testování mohou být relevantní i na počátku léčby nebo v průběhu terapie. U pacientů je souběžně provedeno testování panelem DNA i RNA.

Prediktivní testování aktuálně v ČR probíhá na vybraných pracovištích patologie a v síti referenčních laboratoří (RL) pro prediktivní diagnostiku, kterou tvoří 14 laboratoří univerzitních a regionálních nemocnic či privátních laboratoří. Ne každé pracoviště přitom vyšetřuje celé spektrum prediktorů. Problémem široké sítě RL je, že v zařízeních, která nevyšetřují dostatečný počet vzorků, může trvat déle, než se naplní kapacita sekvenačního běhu, a tím se prodlužuje doba odezvy. Zatímco v ČR se počet RL zvyšuje, v zahraničí je počet laboratoří provádějících toto testování s ohledem na počet obyvatel často nižší, např. Velká Británie jich má 11, ve Francii je z nařízení ministerstva redukován počet z 25 na 12 do roku 2025. Jsou však i země, kde je počet laboratoří podobný jako v ČR, v případě Itálie i vyšší. Zásadní je však u prediktivního testování doba odezvy, což ukázala i data prezentovaná na ASCO, která zdůrazňují, že přežití pacientů ovlivňuje nejen komplexnost testování (panelové testování metodou NGS), ale i jeho rychlost.

Pokud jde o testování ze tkáně vs. „liquid biopsy“, studie s 1 671 pacienty s pokročilým karcinomem biliárního traktu ukázala, že pokud bychom testovali liquid biopsy, unikne šest pacientů s mutací IDH1, u testů ze tkáně uniknou dva pacienti zastižení pouze v ctDNA. Optimální přístup je podle prof. Dundra testovat obojí, avšak na to nemá prostředky nejen ČR, ale ani většina západních zemí. Za zlatý standard je považováno testování tkáně, ale otázkou je i aktuálně hodně diskutované testování DNA ze žluči. Recentní data např. ukazují, že z 29 vzorků cholangiocelulárního a pankreatického karcinomu byla při testování tDNA ze žluči shoda s tkání 96,2 procenta, u ctDNA z plazmy byla shoda s tkání 31,6 procenta. Pouze polovina mutací zastižených ve žluči byla přítomna v plazmě.

Jak prof. Dundr zdůraznil, molekulární nádorový board je nezbytnou součástí molekulárního testování a má zcela zásadní roli při interpretaci. Jeho cílem je identifikace a diskuse potenciálních terapeutických možností. Každý report komplexního prediktivního testování metodou NGS musí podle mezinárodních doporučení obsahovat interpretaci nálezu podle jednoho ze tří způsobů klasifikace: JCR (Joint Consensus Recommendation – ASCO), ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets) nebo OncoKB (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), přičemž OnkoKB je první archiv somatických mutací schválených pro tyto účely FDA.

Testování IDH je v ČR dostupné od roku 2021 u všech solidních nádorů. Data z VZP ukazují, že zatímco v první polovině roku 2022 bylo „ostatních nádorů“, kam spadají i nádory biliárního traktu, osekvenováno 100, ve stejném období o rok později již téměř 300. „To ukazuje, že metodika NGS se již do praxe dostává a povědomí v této oblasti narůstá. Nutné je ale dodržení indikačních postupů, jinak plátci výkon NGS neuhradí. Časnost testování je naprosto zásadní, ideální by bylo otestovat pacienta hned na začátku onemocnění, avšak jen když je k tomu indikace onkologem, nikoli automaticky, protože jsou případy, kdy testování nemá smysl. Zaměřit bychom se měli především na terapeuticky ovlivnitelné geny,“ uzavřel prof. ­Dundr.