Moderní antiagregační terapie se bez ASA stále neobejde

Jedno z vůbec nejstarších a nejčastěji využívaných syntetických léčiv v historii medicíny představuje kyselina acetylsalicylová, která patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léků. O jejím aktuálním postavení v antitrombotické léčbě diskutovali z pohledu hematologie a kardiologie účastníci satelitního sympozia společnosti PRO.MED.CS, jež bylo součástí letošní online XXXIX. výroční konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP.

Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové nejprve mj. připomněl, že kyselina acetylsalicylová (ASA, ve formě s okamžitým uvolňováním dostupná například v přípravku Godasal) ireverzibilně blokuje enzym cyklooxygenázu 1, v důsledku toho se pak sníží syntéza tromboxanu A2 v krevních destičkách a nedochází k jejich agregaci. Po perorálním požití je ASA rychle vstřebávána – částečně v žaludku, a především pak v horní části tenkého střeva –, a to dvěma mechanismy. Pasivní difuzí přes stěnu gastrointestinálního traktu, dále je ASA hydrolyzována žaludečními a jejunálními esterázami, přičemž je absorbována jako salicylát. „Z amerických dat je známo, že po podání ‚baby aspirinu‘, tedy dávky 81 mg ASA, je maximálního účinku dosaženo již za 15–30 minut. Zásadní však je, že jediná dávka inaktivuje funkci všech krevních destiček v cirkulaci, a to po celou dobu jejich života, což je zhruba 7–10 dnů. Nicméně postupně se z megakaryocytů v kostní dřeni tvoří trombocyty nové, neovlivněné,“ vysvětlil doc. Dulíček. Dodal, že antitrombotický efekt ASA se pohybuje ve velmi širokém rozmezí (30–1 300 mg), ovšem je na dávce nezávislý, naopak je tomu v případě toxického účinku na trávicí systém, proto je v současnosti nejpoužívanější dávkou 75–100 mg.

Pokud jde o terapeutické indikace, ASA je určena pro léčbu akutního infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris, dále jako dlouhodobá sekundární prevence u pacientů s manifestním aterosklerotickým onemocněním tepenného řečiště a samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky u nemocných po cévních operacích či jiných cévních intervencích. Hojně diskutována je pak otázka podávání ASA pro dlouhodobou primární prevenci u jedinců bez dosavadního manifestního aterosklerotického onemocnění tepenného řečiště, kteří jsou však v důsledku kumulace rizikových faktorů ohroženi vysokým rizikem vzniku kardiovaskulární choroby (podle guidelines European Society of Cardiology, ESC, je to 10% riziko v horizontu deseti let). „Kyselina acetylsalicylová je dospělou populací taktéž široce využívána při bolestech v krku, hlavy, zubů, kloubů a podobně. Při zánětlivých onemocněních horních cest dýchacích nebo chřipce rovněž k symptomatické úlevě od bolesti a horečky,“ doplnil doc. Dulíček s tím, že nesmí být překročena maximální denní dávka 4 g léčivé látky. ASA pak není určena pro děti a dospívající do 18 let. Při jejím podávání jim hrozí riziko vzniku velmi vzácného život ohrožujícího Reyova syndromu, který postihuje mozek a játra.

Antifosfolipidový syndrom a myeloproliferace

Nezastupitelným lékem je ASA také v mnoha hematologických indikacích. Jak připomněl přednášející, jedná se o trombotickou trombocytopenickou purpuru, ačkoli je dnes již známo, že po zvládnutí akutní ataky nemá ASA větší vliv na rekurenci dané nemoci. „Nezpochybnitelnou roli má však u pacientů s antifosfolipidovým syndromem, kdy se hematolog podílí na diagnostice průkazem lupus antikoagulans. Tito jedinci mají totiž sklon k arteriálním nebo žilním trombózám, navíc u žen často dochází k opakovaným potratům. ASA se proto využívá k terapii arteriálních tromboembolických příhod a rovněž k profylaxi abortů. Pokud je ASA nasazena jako monoterapie, zvyšuje pravděpodobnost donošení plodu o 30 procent, při kombinaci s nízkomolekulárním heparinem dokonce až o 70 procent,“ objasnil doc. Dulíček.

Další využití má ASA u myeloproliferativních onemocnění (například u jedinců s polycytémií vera ohrožených akutním infarktem myokardu), která jsou však velmi svízelná z pohledu hemostázy. Pacienti mívají jak arteriální, tak venózní trombózy a postižení mikrocirkulace, ale rovněž tendenci ke vzniku hemoragií. „Kyselinu acetylsalicylovou by tudíž měl předepisovat jen erudovaný hematolog, neboť při vysokých hodnotách krevních destiček hrozí i vyšší riziko krvácení,“ zdůraznil doc. Dulíček.

Sekundární profylaxe žilní trombózy

Skutečnou výzvou je pak podle něj podávání ASA u osob po prodělaném venózním tromboembolismu, protože názory na tuto terapii jsou historicky proměnlivé.

Jak tedy u takových jedinců postupovat? „Indikace je poměrně jasná v přítomnosti rizikové situace. Složitější je to ovšem u spontánní trombózy, kdy nejsme schopni identifikovat jeden rizikový moment. Pak záleží na sumaci jednotlivých faktorů u konkrétního pacienta, jako jsou věk, obezita, trombofilní stav a podobně. Nezřídka je výsledek ‚padesát na padesát‘, a měli bychom tudíž zohlednit i preference nemocného,“ konstatoval doc. Dulíček. Upozornil v této souvislosti na metaanalýzu Marika a Cavallazziho, publikovanou v PLoS One 2015, do níž bylo zařazeno sedm randomizovaných klinických studií s téměř sedmi tisíci pacienty, kteří prodělali spontánní hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii a byli ve vysokém riziku rekurence. Tři měsíce byli léčeni warfarinem nebo přímým perorálním antikoagulanciem (DOAC), poté byli randomizováni k podávání buď antitrombotické terapie, či placeba po dobu šesti měsíců. Dvě studie hodnotily prodloužené použití warfarinu (100 % idiopatických trombóz), dvě ASA (100 % idiopatických trombóz) a tři DOAC (ve dvou pouze 73,5, resp. 93,2 % idiopatických trombóz). „Léčení nemocní měli statisticky významně snížené riziko rekurence, navíc s nijak zásadním zvýšením výskytu velkých krvácení a s nepatrnou redukcí mortality. Nicméně warfarin a DOAC byly signifikantně účinnější než ASA,“ komentoval doc. Dulíček.

Zmínil se také o dvou starších randomizovaných studiích ASPIRE (Brighton et al., Circulation 2012) a WARFASA (Becattini et al., NEJM 2012), do nichž byli zařazeni nemocní s první idiopatickou žilní trombózou, kteří byli nejméně tři, resp. šest měsíců na antikoagulační terapii. Ukázalo se, že následná léčba ASA po dobu čtyř, resp. dvou let vedla v porovnání s placebem k 2–3násobnému poklesu počtu recidiv, opět s velmi nízkým rizikem krvácení.

„Proto když uvažujeme o prolongaci sekundární profylaxe, měli bychom se vždy zamýšlet nad tím, proč žilní trombóza nebo plicní embolie vznikly. Z hlediska hlavních faktorů působících při patogenezi je evidentní, že pokud převládají stáza a změny v krevní koagulaci, bude efektivnější antikoagulační terapie warfarinem nebo DOAC, která je dnes standardem. Dojde‑li ovšem k poškození žilního endotelu, třeba jako je tomu u myeloproliferativních onemocnění, pak se nabízí podat ASA,“ uvedl doc. Dulíček a závěrem shrnul, že ASA je levný, účinný a po dodržení SPC bezpečný lék.

Sekundární profylaxe aterotrombózy

Zejména problematice sekundární prevence aterotrombotických příhod, kde má ASA snad ještě pevnější místo než v oblasti žilního tromboembolismu, se v další přednášce věnoval MUDr. Jiří Veselý, vedoucí lékař kardiologické ambulance Edumed. Úvodem připomněl rozsáhlou metaanalýzu Antithrombotic Trialists’ Collaboration, zveřejněnou v BMJ 2002, jež zahrnula 287 randomizovaných klinických studií a která se zaměřila na to, jak antiagregační léčba ovlivňuje výskyt úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody – a to u vysoce rizikových pacientů s akutním nebo již prodělaným cévním onemocněním či jiným predisponujícím stavem. Bylo prokázáno, že podávání ASA vedlo k redukci rizika všech závažných vaskulárních příhod o 22 procent, nefatálního infarktu myokardu o 34 procent, nefatální cévní mozkové příhody o 25 procent a mortality z vaskulárních příčin o 15 procent. „V současnosti víme, že léčba ASA má největší přínos u nemocných s akutními koronárními syndromy, kteří jsou ve vysokém riziku vzniku srdečně‑cévních komplikací,“ konstatoval MUDr. Veselý a dále se podrobněji věnoval jednotlivým indikacím ASA v kardiologii.

Akutní infarkt myokardu

Podle recentních guidelines ESC 2020 pro management akutních koronárních syndromů bez elevací segmentu ST je jednoznačně doporučeno podat jedincům s akutním infarktem myokardu, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI), iniciální dávku ASA 150–300 mg perorálně (ev. 75–250 mg intravenózně), posléze pak udržovací dávku 75–100 mg denně pro dlouhodobou terapii, pokud není kontraindikace této léčby. „Další léčebný postup závisí na tom, v jak vysokém riziku krvácení pacient je. V každém případě je základním pilířem duální antiagregace právě ASA,“ zdůraznil MUDr. Veselý a upřesnil, že pro:

• velmi vysoké riziko krvácení (například opakované žaludeční vředy) – je indikována kombinace ASA + klopidogrel po dobu 1 měsíce, poté dlouhodobá monoterapie klopidogrelem;
• vysoké riziko krvácení – je indikována kombinace ASA + klopidogrel po dobu 3 měsíců, poté dlouhodobá monoterapie ASA;
• nízké riziko krvácení – je indikována při nižším aterotrombotickém riziku kombinace ASA + tikagrelor po dobu 3 měsíců, poté dlouhodobá monoterapie tikagrelorem; při vyšším aterotrombotickém riziku kombinace ASA + inhibitor P2Y₁₂ (prasugrel, tikagrelor či klopidogrel) po dobu 12 měsíců, poté dlouhodobé pokračování v této terapii nebo přechod na kombinaci ASA + vaskulární dávky rivaroxabanu.

ICHS plus fibrilace síní

Velice specifickou skupinu tvoří podle MUDr. Veselého jedinci s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a zároveň s fibrilací síní. „Zejména pokud je nemocný po stentingu koronárních tepen, je vhodné, aby byl na duální antiagregační léčbě, která je nejefektivnějším způsobem, jak zabránit trombóze stentu. Na druhé straně, u pacienta s fibrilací síní je nejvýhodnější antikoagulace. Vyskytují‑li se obě choroby současně, můžeme indikovat triple terapii – dvě antiagregancia a jedno antikoagulans, nicméně za cenu výrazně zvýšeného rizika krvácení. Neplatí to jen pro warfarin, ale i pro modernější dabigatran nebo léky ze skupiny xabanů. To s sebou pak může nést nutnost vysazení léčby, které je nezřídka provázeno rekurentní ischémií,“ vysvětlil MUDr. Veselý a dodal, že je tudíž potřeba hledat cestu, aby pacient nemusel být na triple terapii příliš dlouho. P

odle recentních guidelines ESC 2020 pro diagnostiku a management fibrilací síní, které vznikly ve spolupráci s European Association of Cardio‑Thoracic Surgery, je využití triple terapie následující:

• akutní koronární syndrom řešený PCI – indikována je dlouhodobá léčba perorálními antikoagulancii (OAC) + v závislosti na riziku ischémie a krvácení léčba inhibitorem P2Y₁₂ (klopidogrelem) po dobu 12 měsíců, ev. 6 měsíců + ASA po dobu maximálně 1 měsíce;
• akutní koronární syndrom řešený konzervativně – indikována je dlouhodobá léčba OAC + antiagregační monoterapie (preferován inhibitor P2Y₁₂) po dobu 6 měsíců, ev. 12 měsíců;
• chronický koronární syndrom řešený elektivní PCI (před výkonem INR 2–2,5) – indikována je dlouhodobá léčba OAC + v závislosti na riziku ischémie a krvácení léčba inhibitorem P2Y₁₂ po dobu 6 měsíců, ev. 3 či 12 měsíců + ASA po dobu maximálně 1 měsíce.

„Rozhodně už tedy neplatí, že bychom museli pacientům s ICHS a fibrilací síní podávat triple terapii celý rok či půlrok, ale snažíme se zásah do organismu minimalizovat. Vhodná je konzultace s kardiologem, nejlépe intervenčním, který měl možnost vidět koronární řečiště nemocného a na základě jeho celkové charakteristiky může určit, jaký způsob léčby se mu jeví jako nejvhodnější. Myslet musíme také na prevenci ostatních rizikových faktorů, například na kompenzaci hypertenze, gastroprotekci a podobně,“ komentoval MUDr. Veselý.

Onemocnění periferních tepen

Další specifickou populaci z hlediska sekundární profylaxe představují pacienti s postižením karotických tepen nebo s ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Podle guidelines ESC 2017 pro diagnostiku a léčbu onemocnění periferních tepen, která byla vytvořena ve spolupráci s European Society for Vascular Surgery, má antiagregační terapie následující využití:

• asymptomatická stenóza karotidy – indikována je dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem;
• stenóza karotidy řešená stentem – indikována je kombinace ASA + klopidogrel po dobu 1 měsíce, poté dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem;
• stenóza karotidy řešená operací – indikována je dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem;
• asymptomatická ICHDK bez léčby OAC – antiagregační monoterapie není indikována, pokud pacient není vysoce rizikový;
• symptomatická ICHDK bez léčby OAC – indikována je dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem;
• ICHDK bez léčby OAC řešená perkutánní intervencí – indikována je kombinace ASA + klopidogrel po dobu 1 měsíce, poté dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem;
• ICHDK bez léčby OAC řešená operací – indikována je dlouhodobá monoterapie ASA nebo klopidogrelem, ev. warfarinem.

„Pokud bychom se zaměřili na nemocné s ICHDK, kteří jsou léčeni perorální antikoagulací kupříkladu z důvodu fibrilace síní, pak kombinaci s ASA nebo klopidogrelem používáme pouze v případě nízkého rizika krvácení – a to obvykle jen po dobu jednoho měsíce po perkutánní intervenci,“ dodal MUDr. Veselý.

Primární prevence u diabetu

Závěrem se zmínil také o nedávných guidelines ESC 2019 pro diabetes, prediabetes a kardiovaskulární onemocnění, jež vznikly ve spolupráci s European Association for the Study of Diabetes. U diabetiků ve velmi vysokém nebo vysokém kardiovaskulárním riziku je doporučeno zvážit podání ASA v dávce 75–100 mg denně jako primární prevenci, pokud u nich není tato léčba kontraindikována. Ve velmi vysokém riziku jsou přitom jedinci s prokázaným srdečně‑cévním onemocněním, jiným orgánovým poškozením, minimálně třemi hlavními rizikovými faktory nebo s časným nástupem diabetu 1. typu a jeho dlouhým trváním (déle než 20 let). Ve vysokém riziku jsou pak nemocní, kteří se s diabetem léčí minimálně 10 let a mají jakýkoli jiný rizikový faktor.

„Naší pozornosti možná někdy unikají diabetici s lehčím renálním onemocněním, kteří jsou v poměrně vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací. U většiny z nich je dnes doporučováno kromě inhibice RAAS rovněž podávání inhibitorů SGLT‑2, nicméně u většiny z nich máme uvažovat také o antiagregační terapii ASA,“ dodal MUDr. Veselý s odkazem na nejnovější guidelines organizace Kidney Disease: Improving Global Outcomes a závěrem konstatoval, že „i v roce 2020 zůstává ASA jedním ze základních pilířů sekundární prevence aterotrombotických příhod a zejména u diabetiků ve vysokém či velmi vysokém kardiovaskulárním riziku může být přínosná i v prevenci primární“.

Zdroj: MT