Moderní diabetologie jde potřebám pacientů naproti

Od léku na diabetes se už neočekává jen to, že bude snižovat glykémii. Na moderní antidiabetika je kladena celá řada dalších požadavků. Mezi nimi je kardiovaskulární protektivita, jednoduchost podávání a často také rychlost účinku. Tyto potřeby již nezůstávají nenaplněny. Hovořilo se o tom na sympoziu společnosti Novo Nordisk, které proběhlo v rámci letošních Diabetologických dní v Luhačovicích.

Prezidiální sekce na nejdůležitějších diabetologických kongresech v současnosti obsazují velké studie posuzující kardiovaskulární bezpečnost nových antidiabetik, kde primární cílové ukazatele popisují kardiovaskulární parametry (cardiovascular outcome trials – CVOT). Hlavním cílem těchto studií je doložit, že lék je bezpečný. Odborná veřejnost však od nich přece jen očekává něco více, tedy doklad, že daný přípravek kardiovaskulární riziko snižuje. V současnosti takových studií běží dvě desítky. O tomto trendu na sympoziu společnosti Novo Nordisk hovořil prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie IKEM.

„Po roce 2000 metaanalýzy otevřely otázku možného zvýšení kardiovaskulárního rizika při léčbě některými antidiabetiky. Šlo především o práci Stevena Nissena z roku 2008, podle které rosiglitazon zvyšuje u diabetiků riziko infarktu myokardu. FDA na ni reagoval požadavkem, aby nové antidiabetické léky doložily svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze. V té době jsme si však ani netroufli doufat, že by antidiabetika mohla být kardioprotektivní,“ uvedl prof. Haluzík a pokračoval: „Důležité je, že v rámci těchto studií léčíme nemocné standardní léčbou a nad její rámec přidáváme zkoumaný lék nebo placebo. Primárním cílem je průkaz non‑inferiority z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti. Většina studií pak dovoluje i případné následné testování superiority.“

Analoga GLP‑1 jsou heterogenní skupina

Blíže se v této souvislosti prof. Haluzík zaměřil na analoga GLP‑1. „Tyto léky mají celou řadu pozitivních efektů, které zdaleka přesahují pouhé zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu. Některé z těchto pleiotropních účinků pak stojí za kardioprotektivním potenciálem této léčby.“

Tato léková skupina je však velmi heterogenní. Různé typy agonistů GLP‑1 mají různé klinické profily. „Z jejich přímého srovnání vyplývá, že liraglutid je oproti komparátorům účinnější na snížení glykovaného hemoglobinu, možná dulaglutid vykazuje stejnou účinnost. Pokud jde o snížení hmotnosti, i tam je liraglutid účinnější než ostatní léky z této skupiny dostupné na trhu.“

Jednotlivé molekuly se liší i výsledky, kterých dosáhly ve CVOT. Zatím jsou k dispozici čtyři taková hodnocení – LEADER s liraglutidem, SUSTAIN 6 se semaglutidem, EXSCEL s exenatidem a ELIXA s lixisenatidem. „Srovnávat tyto studie přímo je komplikované. Lze ale říci, že některá analoga GLP‑1 v nich prokázala kardiovaskulární protektivitu a jiná mají průkaz kardiovaskulární neutrality. Kombinovaný kardiovaskulární cíl byl statisticky významně snížen pouze ve studii LEADER a ve studii SUSTAIN 6,“ upozornil prof. Haluzík a pak se již soustředil na studii LEADER, kde byl národním koordinátorem. Ta porovnávala liraglutid oproti placebu u pacientů na standardní antidiabetické léčbě. Kombinovaný primární cílový ukazatel zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu. Liraglutid jej oproti placebu snižoval o 13 procent. Zároveň bylo zaznamenáno signifikantní snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 22 procent, signifikantní snížení celkové mortality o 15 procent a signifikantní snížení rizika mikrovaskulárních komplikací o 16 procent. Tyto výsledky se postupně odrážejí v guidelines, včetně těch českých. V doporučených postupech České diabetologické společnosti z roku 2017 je uvedeno: „U vybraných skupin nemocných by mělo být vždy zváženo antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na danou komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem empagliflozin a/nebo liraglutid.“ Také se zde říká, že zatím jediným přípravkem ve skupině inkretinů, u něhož byl doložen příznivý efekt na dlouhodobou prognózu nemocných, je liraglutid. Došlo také ke změně SPC liraglutidu, kde bylo nově potvrzení kardioprotektivity zmíněno: „Liraglutid byl lepší v prevenci MACE oproti placebu. Odhadované riziko pravděpodobnosti bylo trvale pod hodnotou 1 pro všechny 3 složky MACE.“

Potenciální mechanismus, jak liraglutid kardiovaskulární komplikace snižuje, není jasný. „Pravděpodobně pozitivně zasahuje do stability aterosklerotického plátu, zřejmě jde tedy o antiaterogenní efekt,“ uvedl prof. Haluzík a zastavil se rovněž u dalšího agonisty GLP‑1, který má průkaz kardiovaskulární protektivity – semaglutidu. Tento lék s dlouhodobým účinkem se injekčně aplikuje jednou týdně. Studiemi třetí fáze ale také prochází přípravek ve formě tablet.

„Molekula semaglutidu vykazuje 94% shodu s lidským GLP‑1. Lék byl extenzivně testován ve všech fázích diabetu a s různými komparátory. Podobně jako liraglutid potvrdil svou superioritu v redukci jak glykovaného hemoglobinu, tak tělesné hmotnosti. Ve studii SUSTAIN 7 takto semaglutid uspěl i v porovnání s dalším potentním analogem GLP‑1 dulaglutidem,“ řekl prof. Haluzík a zdůraznil význam studie SUISTAIN 6: „Šlo o jednu ze zcela zásadních studií v diabetologii.“ Semaglutid v ní přinesl ve srovnání s placebem 26% snížení rizika výskytu některé závažné příhody zahrnuté v primárním ukazateli složeném z úmrtí z kardiovaskulární příčiny a prvního výskytu nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody.

V rámci této studie bylo randomizováno 3 297 osob. Po randomizaci byli pacienti rozděleni k léčbě buď semaglutidem v dávce 0,5 mg/1,0 mg (1 648 osob), nebo placebem (1 649 osob), podávané jednou týdně. „Je zajímavé, jak rychle v této studii docházelo ke zlepšení kompenzace diabetu – už v průběhu prvních deseti, dvanácti týdnů došlo k oddělení křivek popisujících kontrolu onemocnění. Semaglutid je podle mého názoru jednou z nejzajímavějších inovací, které se blíží do české diabetologie,“ řekl prof. Haluzík a své sdělení shrnul takto: „Snížení rizika kardiovaskulárních komplikací není class effect agonistů GLP‑1, ale účinek pouze některých léků z této skupiny. Maxima účinku tyto léky dosahují u pacientů s anamnézou kardiovaskulární příhody. U těchto nemocných by měly být v praxi preferovány léky s prokázanou kardioprotektivitou, v našich podmínkách je pro tento účel již dostupný liraglutid. Jako diabetologové bychom neměli zapomínat na výbornou antidiabetickou účinnost liraglutidu včetně ochrany beta-buněk – kompenzace diabetu je naším úkolem. Semaglutid je dosud nejúčinnějším agonistou GLP‑1, navíc s potvrzenou kardioprotektivitou. Cílem léčby diabetu je dnes nejen snížení glykovaného hemoglobinu, ale také redukce kardiovaskulárního rizika. Máme léky, které to dokáží, tak tento cíl můžeme naplňovat.“

Jednodušší už to skoro být nemůže

Jako další mluvčí sympozia vystoupila doc. MUDr. Alena Šmahelová, CSc., z III. interní gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Ve své prezentaci se věnovala požadavku jednoduchosti režimu – a to konkrétně ve spojení s přípravkem Xultophy, což je fixní kombinace liraglutidu s ultradlouze působícím inzulinovým analogem degludek. Propojit tyto dvě látky do jednoho aplikačního systému dává smysl – obě molekuly mohou účinkovat aditivně a podle všeho i synergicky, a to jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti. Například zatímco bazální inzulin dobře snižuje noční glykémii a glykémii nalačno, agonista receptoru GLP‑1 liraglutid spíše prodlužuje její postprandiální kontrolu. Inzulin sice obecně zvyšuje tělesnou hmotnost, agonista receptoru GLP‑1 ji ale naopak snižuje. Kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu a kromě toho téměř nezvyšuje riziko vzniku hypoglykémií. V přípravku Xultophy na jednu jednotku inzulinu degludek připadá 0,036 mg liraglutidu.

Doc. Šmahelová mimo jiné hovořila o vlastní zkušenosti se souborem devíti pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou fixní kombinací liraglutid/degludek léčeni zhruba 20 měsíců. Průměrný věk je v této skupině 61 let. „Od diagnózy v průměru uběhlo 5,2 roku. Možná bychom rádi viděli, kdyby to bylo méně, protože tento lék lze používat s výhodou u časnějších stadií diabetu. Průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu v tomto malém souboru byla 65,3 mmol/mol. Téměř u všech pacientů byla přítomna hypertenze a dyslipidémie,“ popsala doc. Šmahelová.

Všichni nemocní užívali meformin, před nasazením fixní kombinace liraglutid/ degludek byli léčeni dalšími perorálními antidiabetiky (gliptiny nebo glifloziny) či analogem GLP‑1 liraglutidem a aplikovali si inzulin glargin v průměru 52 jednotek za den. Pacienti byli převedeni na fixní kombinaci liraglutidu a inzulinu degludek, a to nejprve na 20 dávkovacích jednotek. Postupná titrace směřovala ke glykémii 5 až 6 mmol/l. Průměrná konečná dávka bazálního inzulinu byla 42 jednotek (v rozmezí 32–50 jednotek).

„V podstatě jsme se u této léčby nesetkali s nežádoucími účinky, nezaznamenali jsme hypoglykémie. Tělesná hmotnost poklesla o 3 až 8 kg, a co je podstatné, tento pokles přetrvává. Naprosto všichni pacienti oceňují jednoduchost tohoto léčebného režimu. Používají jedno pero, lék si aplikují jednou denně, s jídlem i bez jídla. Glykémii si měří rovněž jednou denně. Pokud by byli léčeni intenzifikovaným inzulinovým režimem, používali by dvě inzulinová pera, museli by si aplikovat inzulin čtyřikrát denně a častěji by si také měřili glykémii.“

Oporou pro takovou léčbu je podle doc. Šmahelové např. studie DUAL VII, která potvrdila non‑inferioritu Xultophy oproti intenzifikovanému inzulinovému režimu v ovlivnění hodnoty glykovaného hemoglobinu. Ve skupině léčené fixní kombinací však byl významně nižší výskyt hypoglykémií. Samotná inzulinoterapie vedla k vzestupu hmotnosti, zatímco u kombinace došlo k poklesu. „Lišilo se i množství bazálního inzulinu, které bylo nutné k dosažení titračního cíle glykovaného hemoglobinu; u kombinační léčby bylo poloviční – 84 jednotek versus 40 jednotek.“

V tomto kontextu doc. Šmahelová zmínila i farmakoekonomickou analýzu porovnávající náklady na léčbu k dosažení cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu. „V českých podmínkách byly náklady na léčbu fixní kombinací liraglutid/ degludek nižší než u intenzifikovaného inzulinového režimu při zohlednění ceny jehel a testačních proužků. Zejména zřetelný je tento rozdíl u pacientů, u nichž došlo současně s dosažením cílového glykovaného hemoglobinu také k poklesu hmotnosti nebo neměli žádné hypoglykémie.“

Doc. Šmahelová zdůraznila, že diabetes je ze své podstaty progresivní onemocnění. „Jednou z možností intenzifikace léčby je přidání bazálního inzulinu k perorálním antidiabetikům nebo agonistům GLP‑1. Při neúspěchu je nutné přidat bolusový inzulin, takový režim je však pro pacienta náročný. Výhodnou alternativou režimu je rozšíření léčby o fixní kombinaci liraglutid/degludek. Je to pro nás i příležitost, jak léčit nemocné inzulinem degludek, protože samotný jej ještě v České republice nemáme k dispozici. Fixní kombinace liraglutid/degludek ovlivňuje obě základní patogenetické složky rozvoje diabetu 2. typu, je jednoduchá, efektivní a bezpečná. Je to přípravek, který vyhovuje novému paradigmatu léčby tohoto onemocnění,“ zakončila doc. Šmahelová.

Kdy záleží na rychlosti

O tom, kdy nabývá na důležitosti požadavek rychlosti, mluvil prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Nejprve ukázal, jak se mění glykémie v závislosti na době aplikace inzulinového analoga. Demonstroval, jak výrazně rozdílné jsou křivky vývoje glykémie při podání inzulinu 20 minut před jídlem, těsně před jídlem a 20 minut po něm. „Velmi málo nemocných přitom inzulin aplikuje čtvrt hodiny až dvacet minut před jídlem, u většiny je to kolem pěti minut,“ popsal poznatek z praxe prof. Rušavý.

Nyní na trh vstupuje inzulin Fiasp, který je charakteristický ultrarychlým nástupem účinku. Jde o osvědčený inzulin aspart v nové formuli. Molekula inzulinu aspart v tomto přípravku zůstává beze změny, je k ní přidán niacinamid (vitamin B3), který zvyšuje rychlost absorpce, a L‑arginin pro stabilitu.

„Máme tak k dispozici inzulin, který působí o mnoho rychleji. Díky dvakrát rychlejšímu průniku do cirkulace je mu pacient v prvních třiceti minutách exponován v podstatě dvojnásobně. Celá křivka je posunuta doleva, nejvýraznější je to u osob léčených inzulinovou pumpou, ale tento efekt je významný i při subkutánním podání.“

I prof. Rušavý svou prezentaci opřel o vlastní zkušenosti. „Já osobně navrhuji inzulin Fiasp všem nemocným léčeným inzulinovou pumpou s výjimkou osob s poruchou vyprazdňování žaludku. Možná není namístě u těch pacientů, kteří si skutečně aplikují dvacet minut před jídlem a jejichž onemocnění je dobře kontrolované, ale takových mnoho není. Doporučuji jej především osobám, které nesvačí a přijímají potravu pouze třikrát denně. Farmakodynamika inzulinu Fiasp umožňuje jeho aplikaci těsně před jídlem, což stejně dělá většina pacientů i s inzuliny NovoRapid a Actrapid. Máme tu léčbu, která není dražší a je jednodušší, tak proč to nezkusit.“

Před výměnou inzulinu je podle prof. Rušavého vhodné zkontrolovat poměr bazálu a bolusu. Je také nutné získat informaci, zda klasický analog byl aplikován těsně před jídlem. Pacient musí být poučen o rychlejším nástupu a kratší době trvání účinku inzulinu Fiasp. Je možné, že diabetik 1. typu nahrazuje pozdní aplikaci inzulinu NovoRapid aplikací vyšší dávky, proto je při přechodu na tento nový inzulin určité nebezpečí hypoglykémie. „Doporučuji proto aplikovat o jednu či dvě jednotky nižší dávku inzulinu Fiasp a podle sebekontroly titrovat.“

Prof. Rušavý dále představil kasuistiku popisující přechod na inzulin Fiasp u 23leté diabetičky 1. typu. Pacientce bylo onemocnění diagnostikováno v roce 2010, je šest let léčena inzulinovou pumpou (CSII) a čtvrtý rok využívá kontinuální monitoring glykémie. „Jde o inteligentní, velmi dobře edukovanou mladou ženu, která se o sebe opravdu stará. Pravidelně cvičí, její glykovaný hemoglobin je 50 mmol/mol.“

Pacientka používala inzulin NovoRapid a průměrně aplikovala 9 až 14 bolusů za den, jednotlivý bolus představoval 1 až 3 jednotky. Nemocná byla převedena na inzulin Fiasp. Při glykémii nižší než 6 mmol/l si jej aplikuje bezprostředně před jídlem, při glykémii nad 6 mmol/l aplikuje lék 5 až 8 min před jídlem.

„Sama říká, že Fiasp považuje za nejlepší inzulin, který zkusila, a přeje si ho dále používat. Má při něm méně hypoglykémií, došlo k nižší variabilitě glykémie, glykémie reaguje rychleji na snížení bazálu pumpy i na korekční bolus.“

Je to jednoduché – píchnu se a jím

Toto sdělení doplnil doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN. „Inzulin Fiasp nabízí účinnější ovlivnění postprandiální glykémie bez vyššího rizika hypoglykémie. Jeho účinek je dán především supresí endogenní produkce glukózy zejména v játrech. Tento mechanismus je ze 78 procent zodpovědný za snížení posprandiální glykémie v porovnámí s inzulinem aspart.“

Inzulin Fiasp je podle doc. Prázného vhodný pro naprostou většinu diabetiků 1. typu, především pak pro pacienty na pumpách a CGM. Je vhodný i pro naprostou většinu diabetiků 2. typu. Usnadňuje iniciaci intenzifikovaného režimu, když se pacient může řídit jednoduchým pravidlem, že má aplikovat těsně před jídlem. „Pokud už nemocný bolusový inzulin používá, můžeme se zeptat, zda by ho chtěl aplikovat před jídlem. Pokud odpoví, že ano, je Fiasp odpovědí. Řada nemocných přizná, že si pauzu mezi aplikací a jídlem nedává. I u nich je Fiasp namístě,“ popsal doc. Prázný. lon

Zdroj: Medical Tribune