MONALEESA: inhibice CDK 4/6 prodlužuje přežití napříč studiemi

Možnosti léčby karcinomu prsu se neustále posouvají, až donedávna ale byla cílená léčba zaměřena především na receptor HER2. S příchodem inhibitorů cyklin dependentních kináz 4 a 6 (CDK 4/6i) se otevřela příležitost i pro pacientky s hormonálně dependentním, HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu (HR+/HER2– mBC). „Inhibitor CDK 4/6 ribociklib v kombinaci s letrozolem v první linii vykázal ve finální analýze studie MONALEESA‑2, nově prezentované na letošním setkání ESMO, dosud nejdelší pozorovaný medián celkového přežití (OS) u metastatického karcinomu prsu obecně – 63,9 měsíce,“ sdělil na letošních Brněnských onkologických dnech prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, z LF UK a FN v Plzni. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.

Profesor Fínek připomněl, že ačkoli jsou CDK4/6i dostupné již delší dobu, jejich úhrada zdravotními pojišťovnami narážela na fakt, že v randomizovaných klinických studiích dlouho nebyla dostupná data o prodloužení OS v první linii. To se nyní mění s průběžnou publikací výsledků studií fáze III ze série MONALEESA. Ribociklib v nich prokazuje benefit OS v kombinaci s různými hormonálními partnery u premenopauzáních i postmenopauzálních žen bez ohledu na testovanou linii terapie. Ve studii MONALEESA‑3 byl hodnocen v kombinaci s fulvestrantem u postmenopauzálních žen v první a druhé linii (medián OS 63,7 vs. 41,5 měsíce oproti samotné hormonální léčbě a placebu), v MONALEESA‑7 potom v kombinaci s nesteroidním aromatázovým inhibitorem a goserelinem u žen premenopauzálních v linii první (medián OS 58,7 vs. 48,0 měsíce oproti samotné hormonální léčbě a placebu). Ribociklib je prvním a dosud jediným CDK4/6i, pro který byl prokázán statisticky významný přínos z hlediska celkového přežití ve všech studiích fáze III.

Průběžná data ze studie MONALEESA‑2 byla uveřejněna již v minulosti. Jedná se o mezinárodní, dvojitě zaslepenou klinickou studii, která zahrnula celkem 668 postmenopauzálních účastnic s lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastatickým HR+/HER2– karcinomem prsu v 29 zemích. Randomizovány byly buď  ke kombinaci ribociklibu a aromatázového inhibitoru letrozolu, nebo k letrozolu a placebu, randomizace byla stratifikována na základě přítomnosti a počtu jaterních a plicních metastáz. Žádná z účastnic nedostala před zařazením systémovou léčbu pro pokročilé onemocnění, povolena byla předchozí léčba v adjuvantním nebo neoadjuvantním nastavení, a to včetně tamoxifenu. Léčba byla podávána do progrese nebo výskytu nezvládnutelných nežádoucích účinků. Primární sledovaný parametr představoval medián času do progrese (PFS). V průběžné analýze vykázal režim s ribociklibem a letrozolem superioritu oproti kontrole, v aktivní větvi trval PFS 26,4 měsíce, u kontrol pouze 16 měsíců (HR = 0,568). Tento benefit byl konstantní bez ohledu na přítomnost mutace PIK3CA nebo TP53, celkovou expresi proteinů Rb, Ki67 a p16 a koncentrace CDKN2A, CCND1 a ESR1 mRNA. Látka byla účinnější u osob s wild‑type genem pro tyrosinové kinázy. Celková míra odpovědi dosáhla v aktivní větvi 42,5 procenta, ve větvi kontrolní potom 28,7 procenta.

Finální analýza studie MONALEESA‑2 byla prezentována na letošním setkání ESMO. Medián OS na ribociklibu a letrozolu dosáhl více než pěti let – 63,9 měsíce – ve srovnání s 51,4 měsíce na samotném letrozolu a placebu (HR = 0,76; p = 0,004), v aktivní větvi byl delší o více než rok. Pacientky na kombinaci ribociklibu a letrozolu tím pádem měly více než poloviční šanci, že přežijí pět let (52,3 % vs. 43,9 % pro kontroly). Tento efekt byl konstantní u všech podskupin bez ohledu na výchozí performance status, věk, etnický původ, geografickou lokalizaci, předchozí podání adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie a počet a lokalizaci metastáz. Během uzavření sběru dat bylo na léčbě ještě devět procent pacientek z aktivní a 5,1 procenta z kontrolní větve. „Ribociklib tak předvedl robustní efekt na prodloužení OS, který se v čase navíc prohlubuje a čím déle pacientka setrvává na léčbě, tím více z ní profituje. Po čtyřech letech sledování byl absolutní rozdíl mezi počtem přežívajících nemocných 5,7 procenta, po šesti letech to bylo již 12,2 procenta (44,2 vs. 32,0 %),“ komentoval prof. Fínek a doplnil: „Kromě toho v aktivní větvi došlo k oddálení podávání chemoterapie o 12 měsíců oproti kontrolám (medián času do chemoterapie 50,6 vs. 38,9 měsíce, HR = 0,74), což má zcela zásadní význam pro udržení kvality života nemocných. Zatímco cílená léčba je doprovázena specifickou toxicitou, která je v případě ribociklibu dobře řešitelná, chemoterapie je komplexně toxická nespecificky. Dlouhodobé sledování nepřineslo oproti průběžným datům žádné nové negativní bezpečnostní signály, profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s již publikovanými informacemi získanými napříč studiemi III. fáze série MONALEESA. Nejčastěji se jednalo o neutropenii, vyskytovala se také hepatobiliární toxicita vyjádřená reverzibilní zvýšenou koncentrací jaterních enzymů, prodloužení intervalu QT bez klinického korelátu a vzácněji intersticiální pneumonitida. Většina z těchto událostí nastala během prvních 12 měsíců léčby. Vzhledem k velmi přesvědčivým výsledkům CDK4/6i ribociklibu u nemocných s HR+/HER2– mBC lze do budoucna očekávat podobný posun paradigmatu jako u inhibitorů HER2. Ty byly nejprve testovány u metastatického onemocnění, postupně se ale začaly podávat také adjuvantně u pacientek s operabilním nádorem. K podávání v tomto nastavení bude nicméně nutné doplnit další randomizované klinické studie.“

Kvalita života je důležitá

Vlivu ribociklibu na kvalitu života (QoL) nemocných v kontextu studie MONALEESA‑2 se věnovala MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Onkologická léčba podle ní může mít na QoL zásadní vliv, především mimo kurativní indikaci se jedná o stále důležitější parametr v klinickém hodnocení léčiv. Hlavním cílem u pacientek s mBC je prodloužení aktivního přežití s kontrolou symptomů nemoci a přinejmenším zachovanou QoL, lépe však vyšší než bez léčby. „Pacientem hlášené výsledky jsou velmi důležitým ukazatelem pro klinickou praxi, což dokazuje i skutečnost, že skórovací systém ESMO‑MCBS (European Society for Medical Oncology – Magnitude of Clinical Benefit Scale) hodnotící klinický benefit onkologické léčby zahrnuje právě i výsledky QoL. Kvalita života je hodnocena za použití dotazníků, jako je např. dotazník EORTC QLQ – C30 použitý v sérii studií MONALEESA. Fyzické symptomy, které mohou mít na QoL vliv, se odvíjejí od lokalizace metastáz a jedná se často o bolest nebo dušnost, v případě postižení CNS poruchy kognice nebo poškození hlavových nervů, u kostních metastáz patologické fraktury a u jaterních například ascites nebo ikterus. Zároveň dochází ke komplexnímu snížení výkonnosti, únavě, poruchám spánku, anorexii a dalším příznakům,“ uvedla.

V klinické studii MONALEESA‑2 představovalo hodnocení QoL vybraný sekundární cílový parametr. Na počátku sledování došlo u skóre celkového zdravotního stavu/kvality života k jeho mírnému zlepšení a tento efekt byl konzistentně a podobně v obou ramenech udržován po celý follow‑up. „Ve studii MONALEESA‑2 se ukázalo, že přidání ribociklibu k letrozolu nemělo na QoL žádný negativní vliv. To je velmi důležité, protože pokud by k tomu došlo, lék by pravděpodobně neobdržel pozitivní hodnocení i přes robustní vliv na OS. Ačkoli v celkovém hodnocení nebyl mezi ribociklibem a placebem z hlediska QoL podstatný rozdíl, v jednotlivých komponentách byla aktivní látka účinnější. Jednalo se mimo jiné o vliv na velmi důležitý parametr – bolest. Například v osmém týdnu sledování dosáhly pacientky na ribociklibu klinicky významného snížení bolesti o více než pět bodů, pacientky na placebu tento efekt nezaznamenaly,“ řekla MUDr. Petráková a pokračovala: „Z dosud známých dat pro ribociklib můžeme vyčíst, že jeho nežádoucí účinky QoL přinejmenším nezhoršují. Jestli má na tento parametr lék i pozitivní vliv, zůstává kontroverzní – ve studii MONALEESA‑2 byl ribociklib v tomto ohledu sice spíše neutrální, ve studii MONALEESA‑7 ale vykázal nejenom udržení QoL, ale také její podstatné zlepšení oproti placebu se statisticky signifikantním prodloužením mediánu času do zhoršení celkového zdravotního stavu (35,8 vs. 23,3 měsíce; HR = 0,69), statisticky signifikantní bylo také prodloužení času do zhoršení bolesti. Studie MONALEESA‑3 se potom zařadila mezi obě předchozí jmenované, skóre QoL v ní vykázalo statisticky nevýznamný numerický trend lepších výsledků ve skupině léčené ribociklibem. To odrazilo také hodnoticí skóre ESMO‑MCBS, které u premenopauzálních žen v nastavení konzistentním s designem práce MONALEESA‑7 přidělilo nejvyšší hodnotu 5, pro kombinaci s fulvestrantem v nastavení ze studie MONALEESA‑3 potom hodnotu 4 a pro kombinaci s aromatázovým inhibitorem a nastavením MONALEESA‑2 hodnotu 3.“

MUDr. Petráková dále představila výsledky souhrnné analýzy výsledků hodnocení QoL ze série studií MONALEESA. Zahrnula data od 1 500 žen léčených v první linii. Také v této analýze došlo k prodloužení času do zhoršení kvality života/zhoršení celkového zdravotního stavu ze 33,1 měsíce ve skupině léčené placebem na 39,6 měsíce ve skupině léčené ribociklibem (HR = 0,79; 95% CI 0,66–0,94). Tento efekt byl pozorován bez ohledu na věk, u mladších nemocných byl ale výraznější. Z ribociklibu pacientky z hlediska QoL profitovaly bez ohledu na počet metastatických míst a jejich lokalizaci nebo výchozí performance status. Jedinou výjimku představovaly pacientky s výlučně kostními metastázami, u kterých rozdíl v QoL nebyl zaznamenán. I v této skupině ale bylo pozorováno zlepšení skóre bolesti. Data ze souhrnné analýzy tak potvrzují přínos ribociklibu nejen v průkazu statistické významnosti PFS a OS, ale i ve zvýšené kvalitě života pacientek. Tyto výsledky spolu navíc korelují – pacientky, které dosahují delšího OS, dosahují také robustnějšího vlivu ribociklibu na QoL.

Alpelisib – selektivní inhibitor α‑izoformy PI3K

Zatímco u HER2 pozitivních pacientek s karcinomem prsu existuje jasná molekula, při jejíž přítomnosti lze léčbu jednoznačně zacílit, u pacientek s HER2 negativním karcinomem tato možnost dlouho dostupná nebyla. Jedinou do jisté míry cílenou léčbu tak představovala hormonální terapie u HR+ nemocných, později se objevil například everolimus a dnes i CDK4/6i. Všechny tyto látky jsou ale podávány bez stanovení molekulárního prediktoru. Výjimkou je skupina pacientek s HR+/HER2– mBC s mutací PIK3CA. O možnostech léčby inovativní molekulou alpelisibem v této populaci hovořil na setkání prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z LF UP a FN Olomouc. „Vzhledem k robustním výsledkům ze studií série MONALEESA se u těchto pacientek, které splňují indikační kritéria podání ribociklibu, nabízí jeho podání v první linii v kombinaci s hormonální léčbou. Mezitím je ale žádoucí dovyšetřit u případných kandidátek pro alpelisib přítomnost mutace ­PIK3CA a případně počítat s jeho nasazením v další linii. Situaci ale komplikuje fakt, že alpelisib je sice v ČR schválen, nemá ale stanovenou úhradu a je nutné postupovat pomocí úhrady na základě paragrafu 16.“

Protože má léčba inhibitorem PI3K jasný molekulární prediktor, je namístě vyšetření mutace PIK3CA z nádorové tkáně nebo tekuté biopsie pomocí PCR, nebo lépe přesnějšího sekvenování nové generace (NGS). „Alespoň NGS je v ČR momentálně hrazeno při stanovení v akreditované laboratoři na základě indikace multidisciplinárního týmu. Signální dráha PI3K ovlivňuje klíčové buněčné procesy, jako jsou buněčná proliferace, metabolismus a diferenciace. Mutace genu PIK3CA vedoucí ke zvýšené aktivaci dráhy fosfatidylinositol‑3‑kinázy (PI3K) jsou u nádorových onemocnění pozorovány velmi často – u HR+/HER2– pokročilého karcinomu prsu se jejich výskyt pohybuje až kolem 40 procent. Přítomnost aktivační mutace je přitom spojena s rezistencí na hormonální léčbu,“ uvedl a doplnil: „Na signální dráhu PI3K se již v minulosti zaměřilo několik méně selektivních inhibitorů, žádný z nich ale nevykázal potřebnou účinnost a neselektivní inhibice vedla k toxicitě. Naopak alpelisib je selektivní inhibitor α‑izoformy PI3K, kterou inhibuje až 50× silněji než ostatní izoformy, což bylo dokázáno v rámci preklinického zkoušení.“

Účinnost a bezpečnost alpelisibu byla popsána v randomizované, dvojitě zaslepené studii III. fáze SOLAR‑1. Ta zahrnula kohortu 571 postmenopauzálních žen a jednoho muže s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu, kteří již progredovali na předchozí linii léčby s inhibitorem aromatázy. Práce sledovala jak subkohortu s mutací PIK3CA, tak subkohortu bez této mutace. Obě subkohorty byly randomizovány buď ke kombinaci alpelisibu s fulvestrantem, nebo k fulvestrantu a placebu. V subkohortě nemocných s přítomností mutace PIK3CA došlo k oddálení křivek PFS již po osmi týdnech a tento efekt přetrvával po celé sledování po dobu 28 týdnů. Medián PFS dosáhl v rameni s alpelisibem a fulvestrantem 11,0 měsíce, v rameni jen s fulvestrantem a placebem 5,7 měsíce a došlo tak k 35% redukci rizika progrese nebo úmrtí. Tento efekt byl zaznamenán u všech hlavních podskupin a prospěch z léčby byl pozorován bez ohledu na předchozí léčbu inhibitory CDK4/6 (ovšem s malým vzorkem nemocných) nebo linii léčby pokročilého onemocnění. V subkohortě bez přítomnosti mutace PIK3CA statisticky významný efekt na PFS pozorován nebyl. V subkohortě s mutací PIK3CA došlo rovněž k prodloužení mediánu OS o téměř osm měsíců (39,3 vs. 31,4 měsíce), v podskupině pacientů s jaterními nebo plicními metastázami bylo OS prodlouženo dokonce o 14,4 měsíce. Doba do zahájení chemoterapie byla v aktivní větvi delší asi o 8,5 měsíce. „Na základě post hoc analýzy se ukázalo, že u některých pacientů s mutací PIK3CA bylo PFS prodlouženo velmi významně. Dlouhodobé kontroly onemocnění delší než 18 měsíců bylo dosaženo u 30,2 procenta pacientů léčených kombinací alpelisibu a fulvestrantu. Medián PFS u této skupiny byl 33,5 měsíce (vs. 25,6 měsíce v placebové skupině). Ze skupiny s dlouhodobou kontrolou mělo 72,5 procenta pacientů velmi dlouhou kontrolu onemocnění (≥ 24 měsíců).“

Nejčastějším nežádoucím účinkem alpelisibu byla hyperglykémie. „Jedná se o on‑target efekt, kdy ovlivnění signální dráhy PI3K vede zároveň ke snížení citlivosti tkání k inzulinu. Léčbu alpelisibem z důvodu hyperglykémie ukončilo ve studii SOLAR‑1 6,3 procenta subjektů. Management se opírá o měření glykémií a glykovaného hemoglobinu u všech léčených pacientů. Pokud dojde k rozvoji prediabetu nebo diabetu, je namístě podávání perorálních antidiabetik, respektive v závažných případech přerušení léčby a zaléčení hyperglykémie,“ dodal prof. Melichar.