Monitorace léčby mykofenolát mofetilem
Léčba většinou současných imunosupresivních preparátů je řízena cílovými hladinami. Mykofenolát mofetil (MMF) je na druhou stranu používán ve fi xním dávkování 2 g/den. Přesto MMF má vlastnosti podobné ostatním preparátům – má vysokou interindividuální a intraindividuální variabilitu. Jeho expozice se při stejném dávkování liší mezi pacienty až desetinásobně. Při dlouhodobém používání se po 3–6 měsících u některých nemocných zvýší jeho biologická dostupnost o 50–100 %. Farmakokinetika MMF je velmi komplexní a je ovlivněna řadou faktorů. Patří mezi ně funkce ledvin a jater, plazmatické koncentrace albuminu, současné užívání ostatních imunosupresiv. Současné podávání cyklosporinu vede například ke snížení koncentrace mykofenolové kyseliny (MPA). Recentně existují studie ukazující na výhody podávání nízkých dávek inhibitorů kalcineurinu nebo sirolimu s fi xními dávkami MMF. Existuje tak riziko, že při fi xním podávání MMF může dojít k nechtěnému snížení jeho koncentrací a ke snížení úrovně imunosuprese. Studie, které byly provedeny po registraci MMF, prokázaly, že jeho vyšší expozice (měřená plochou pod křivkou AUC) je spojena s rizikem vzniku nežádoucích účinků léku stejně tak, jako jeho nižší expozice je zase spojena s rizikem akutní rejekce. Některá centra uplatňují podávání MMF řízené pomocí AUC mezi 30–60 mg · h/l. Přestože je monitorace AUC technicky obtížná, existuje metoda s věrohodným odhadem AUC kyseliny mykofenolové, která využívá pouze tří měření jejích koncentrací.
Tato studie ukazuje výsledky multicentrické studie APOMYGRE (Adaptation de Posologie du MMF en Grefe Rendle), která porovnala fi xní dávkování se skupinou sledující koncentrace. Studie byla otevřená a multicentrická a zúčastnilo se jí 137 nemocných, kteří byli randomizováni k léčbě MMF dle fi xního dávkování nebo dle jeho koncentrací. Spolu s MMF byli nemocní léčeni indukcí basiliximabem a metylprednisolonem. Udržovací imunosuprese sestávala z cyklosporinu A a steroidů, které byly postupně redukovány a posléze vysazeny. Léčba cyklosporinem A byla řízena jeho koncentracemi po dvou hodinách po dávce (C2). V obou skupinách byla léčba zahájena dávkou 2× 1 g. Koncentrace MPA byly měřeny metodou HPLC 7. a 14. den a dále 1., 3., 6. a 12. měsíc. Plocha pod křivkou byla počítána na podkladě koncentrací MPA odebraných 20 minut po podání a dále po jedné a třech hodinách.
Cílové hodnoty AUC MPA byly 40 mg . h/l. Minimální dávka MMF byla podle tohoto monitorování 2× 250 mg, nejvyšší dávky pak byly 2× 2 g.
Komentář
Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Mykofenolát mofetil je prodrug mykofenolové kyseliny, která je aktivním imunosupresivem. MMF má natolik komplexní farmakokinetiku, že často během prvních několika měsíců po transplantaci je expozice MPA nižší než v delším období po transplantaci. Tyto nižší koncentrace mohou být způsobeny renální dysfunkcí nebo urémií vedoucí ke snížené vazbě mykofenolové kyseliny k albuminu a její snadnější eliminaci. MMF je typickým příkladem léků, které mají být podávány podle monitorování terapeutických koncentrací. Vzhledem k obecně nízkému výskytu akutních rejekcí po transplantaci ledviny je otázkou, zda je možno ještě více snížit výskyt akutních rejekcí a přitom nevystavit nemocné riziku vzniku nežádoucích účinků spojených se zvýšenou imunosupresí. Dobrou korelaci ke vzniku akutních rejekcí představuje 12hodinová plocha pod křivkou mykofenolové kyseliny (AUC MPA), ale bohužel nikoli pouhé změření údolních hladin (C0) tak, jako je tomu u tacrolimu nebo cyklosporinu A. Minimální AUC MPA má být větší než 30 mg . h/l u nemocných léčených cyklosporinem, MMF a steroidy. Předchozí studie nebyly randomizované (Kiberd et al., 2004). Výše uvedená studie Le Meura popisuje výsledky randomizované a prospektivní studie, kdy monitorace pomocí AUC MPA vedla k signifi kantnímu snížení výskytu akutních rejekcí. Na druhou stranu ale došlo ke zvýšení výskytu herpetických infekcí. Nebylo tak zjevně dosaženo původního cíle monitorování – snížení výskytu rejekcí bez nežádoucích účinků. Je velmi zajímavou otázkou, zda by ke zlepšení výsledků došlo při daleko jednodušším zvýšení dávek MMF. Rovněž by bylo zajímavé zjistit, jaké by byly výsledky, byl místo cyklosposporinu A použit tacrolimus, který se recentně používá u většiny nemocných v USA i v Evropě. Je tedy nyní čas na monitorování léčby MMF? Na jednoduchou otázku bohužel asi neexistuje jednoduchá odpověď. Je jenom jasné, že monitoraci léčby MMF je možno uplatnit jen v některých centrech, která budou mít dost kapacit uskutečnit náročná měření, jejichž výsledky budou interpretovat lékaři dobře znalí této problematiky. Je možno usoudit na podobnost s měřením koncentrací C2 cyklosporinu. Toto měření je velmi náročné na přesnost, a proto je uplatňováno jenom u některých nemocných nebo v menších centrech. Měření plochy pod křivkou mykofenolové kyseliny se tak sotva stane rutinní metodou používanou ve většině center. Za zmínku ale stojí úvaha o vyšším dávkování mykofenolát mofetilu v prvním měsíci po transplantaci ledviny.
Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 5/2007, strana 77
Zdroj: