Monoklonální protilátka pro různé formy RS

Roztroušená skleróza (RS) je příkladem onemocnění, jehož prognóza se v posledních dekádách zcela proměnila. Management RS je s příchodem moderních léčebných přípravků stále složitější a široká paleta léčebných modalit umožňuje vybírat konkrétnímu pacientovi léčbu přímo na míru. Jednou z nejnovějších možností je monoklonální protilátka ocrelizumab, kterou lze podávat jak u pacientů s remitentním‑relabujícím onemocněním (RR RS), tak přelomově i u osob s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP RS). O ocrelizumabu se hovořilo také na letošním kongresu EAN v Lisabonu. Tuto část programu podpořila společnost Roche.

Milníky v terapii RS popsal na setkání prof. Dr. Gavin Giovannoni, PhD, z Royal London Hospital v Londýně ve Velké Británii: „Rozvoj terapie RS začal v druhé polovině 20. století zpočátku symptomatickou léčbou relapsů. Redukce jejich četnosti bylo dosaženo až v 90. letech s nástupem prvních parenterálních přípravků v čele s interferonem beta‑1a (IFNβ‑1a). V novém tisíciletí se již s nástupem monoklonálních protilátek dařilo nejen předcházet relapsům, ale také zpomalovat progresi trvalého poškození nervové tkáně. Objevují se přípravky indikované k použití u aktivní a rychle progredující pokročilé RR RS. Následně se začalo hovořit zejména o možnosti dosažení NEDA (no evidence of disease activity) a ochraně zachování objemu mozkové tkáně. Moderním trendem potom je maximální suprese aktivity onemocnění, spojená s významným zpomalením nástupu trvalého poškození a invalidizace, kterou nabízí například právě ocrelizumab. Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně snižuje počet CD20+ B lymfocytů. Předpokládá se přitom, že B lymfocyty ovlivňují patogenezi onemocnění nejen prezentací antigenů, ale také produkcí protilátek a sekrecí prozánětlivých cytokinů,“ shrnul.

Ocrelizumab se u pacientů s RR RS osvědčil ve dvojici pivotních studií fáze III OPERA I a OPERA II se shodným designem, jejichž výsledky byly zveřejněny v prestižním časopise New England Journal of Medicine loni. V každé ze studií bylo zařazeno více než 800 nemocných. Randomizováni byli buď k intravenóznímu ocrelizumabu v dávce 600 mg v (pro nemocné pohodlném) schématu každých 24 týdnů, nebo k subkutánnímu IFNβ‑1a v dávce 44 μg třikrát týdně. Délka úvodní fáze byla 96 týdnů. Primárním sledovaným parametrem byla anualizovaná míra relapsů (ARR). Ta se ukázala být shodně v OPERA I i II o téměř polovinu nižší ve větvi s ocrelizumabem (0,16 vs. 0,29). Ve větvi s ocrelizumabem bylo také po 24 týdnech léčby signifikantně méně osob s progresí invalidity (6,9 % vs. 10,5 %). Klinické údaje kopírovaly morfologické změny, tedy počet T1 gadolinium enhancujících lézí. Počet lézí ve větvi s ocrelizumabem byl jenom 0,02 ve srovnání s 0,29 u nemocných léčených IFNβ‑1a (OPERA I), resp. 0,02 vs. 0,42 (OPERA II). Pro sledování symptomů bylo použito Multiple Sclerosis Functional Composite score, tedy složený nástroj, který zahrnuje hodnocení rychlosti chůze, hybnosti horních končetin a kognitivních funkcí. Také v tomto ohledu byl ocrelizumab ve studii OPERA II superiorní vůči IFNβ‑1a (0,28 vs. 0,17), ve studii OPERA I vykázalo skóre statisticky nesignifikantní pozitivní trend ve prospěch monoklonální protilátky. Ocrelizumab byl v obou studiích dobře snášen, nejčastějším nežádoucím účinkem byly reakce na infuzi. Vážná infekční onemocnění se objevila u 1,3 procenta pacientů na ocrelizumabu ve srovnání s 2,9 procenta na IFNβ‑1a.

Na dvojici studií OPERA I a II navázalo jejich open‑label prodloužení, v jehož rámci byly obě kohorty sledovány až do 144. týdne. „Nemocní na IFNβ‑1a přitom byli po ukončení 96. týdne převedeni na ocrelizumab. Prodloužení se zúčastnila většina pacientů z originální kohorty a až do 144. týdne užívalo ocrelizumab více než 90 procent z nich. ARR nemocných, kteří přešli z IFNβ‑1a na ocrelizumab, se v OPERA I/OPERA II upravilo z 0,245/0,254 na konci 96. týdne na 0,092/0,115 ve 144. týdnu, a rapidně se tak přiblížilo výsledkům nemocných, kteří byli od začátku léčeni ocrelizumabem. Pacienti, kteří dostávali ocrelizumab od začátku, dosáhli během prodloužení dalšího mírného poklesu v ARR,“ komentoval výsledky prof. Giovannoni.

Prof. Giovannoni se vyjádřil také k možnosti dočasně pozastavit aktivitu onemocnění, vyjádřenou pomocí NEDA. NEDA je charakterizována jako komplexní kontrola onemocnění, při které klinicky nedochází k žádným relapsům nebo progresi poškození a zároveň není žádná aktivita detekovatelná pomocí MRI. Také míra dosažení NEDA byla během studií OPERA sledována. „Roztroušenou sklerózu prozatím nelze vyléčit, již ji ale u některých nemocných umíme pozastavit do té míry, že dosahují období, při kterých je aktivita onemocnění zcela potlačena. Po 96 týdnech léčby ve studiích OPERA dosáhla NEDA téměř polovina účastníků na léčbě ocrelizumabem (47,7 % vs. 27,1 % ve větvi s IFNβ‑1a). Míra invalidizace byla hodnocena pomocí skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale),“ řekl a pokračoval: „NEDA by do budoucna mohla být rozšířena o hodnocení progrese invalidizace například na základě testu devíti jamek (9HPT) nebo rychlosti chůze na 25 stop (T25FW). Tento obohacený parametr se pak nazývá NEPAD (no evidence of progression or active disease) a rovněž byl popsán v rámci souhrnných dat ze studií OPERA. NEPAD dosáhlo 39,3 procenta pacientů na ocrelizumabu a 21,5 procenta na IFNβ‑1a,“ uvedl prof. Giovannoni.

První přípravek pro PP RS

Účinek ocrelizumabu u pacientů s PP RS popsala studie fáze III ORATORIO. Primárně progresivní forma roztroušené sklerózy postihuje deset až patnáct procent všech nemocných s RS. Pro průběh nemoci je v takovém případě charakteristické setrvalé zhoršování stavu již od nástupu symptomů. Na rozdíl od situace u remitentní‑relabující formy dosud nebyly na trhu dostupné žádné přípravky s účinností potvrzenou klinickými studiemi. I proto lze studii ORATORIO považovat za revoluční. 732 nemocných v ní bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k intravenóznímu podání ocrelizumabu nebo placeba jednou za 24 týdnů po dobu alespoň 120 týdnů. ORATORIO přinesla zjištění, že poměr pacientů, u kterých bylo potvrzeno jakékoli 12týdenní období progrese onemocnění během follow‑up, bylo ve větvi s ocrelizumabem nižší než ve větvi kontrolní (32,9 % vs. 39,3 %). Nemocní také pomaleji ztráceli schopnost chůze, T25FW se snížil na ocrelizumabu jenom o 38,9 procenta ve srovnání s poklesem o 55,1 procenta na placebu. Tyto změny reflektovaly i nálezy na zobrazovacích metodách. Celkový objem mozkových lézí na T2‑vážené MRI se na ocrelizumabu snížil o 3,4 procenta, na placebu se zvýšil o 7,4 procenta. Celková ztráta objemu mozkové tkáně byla na ocrelizumabu 0,9 procenta ve srovnání s 1,09 procenta na placebu. „Ocrelizumab tak byl spojen s nižší mírou progrese jak klinicky, tak na magnetické rezonanci. Důležitá je zde prevence nevratné ztráty mozkové tkáně. NEPAD dosáhlo 29,9 procenta pacientů na ocrelizumabu a jenom 9,4 procenta účastníků na placebu,“ komentoval prof. Giovannoni a shrnul: „Základní paradigma léčby RS se mění. Zatímco dříve dostávali vysoce účinnou léčbu až nemocní s vysokou aktivitou pokročilého onemocnění, dnes se snažíme nasazovat moderní terapii co nejdříve tak, abychom maximálně zpomalili progresi onemocnění a dosáhli dlouhodobé kontroly nemoci bez trvalého morfologického i funkčního poškození zejména mozku, ale i dalších tkání. S ocrelizumabem navíc dostáváme do ruky účinný nástroj, který lze použít jak u RR RS, tak u PP RS.“

Bezpečnost terapie

O bezpečnosti ocrelizumabu u nemocných s RR RS a PP RS hovořil prof. Dr. Ralf Gold z Ruhrovy univerzity v německé Bochumi. Také on zdůraznil především závěry pivotních studií OPERA I a II a ORATORIO. „Veškerá data z velkých studií fáze III a několika menších prací byla shrnuta v souhrnné analýze prezentované na letošním setkání American Academy of Neurology. Tato práce celkem zahrnula data od 3 778 nemocných, sebraná během 9 174 pacientoroků. Alespoň čtyři dávky odpovídající dvouleté terapii dostalo 2 078 pacientů a alespoň osm dávek pak 1 300 nemocných. Celková míra výskytu infekcí včetně těch závažných byla podobná mezi ocrelizumabem a jednotlivými komparátory. Nejčastěji se jednalo o respirační infekce s tím, že převažovaly záněty horních cest dýchacích,“ poznamenal prof. Gold a pokračoval: „Infekcí se při léčbě ocrelizumabem nebojíme víc než při léčbě jinými, na trhu již zavedenými přípravky. Pacienty před podáním terapie testujeme na hepatitidy, neboť jejich přítomnost by se v kombinaci s imunosupresí mohla ukázat jako letální. Teoreticky může imunosupresní léčba navyšovat riziko maligních onemocnění, prakticky jsme žádné závažné signály v datech nezachytili, stejně jako nebyly při léčbě ocrelizumabem zachyceny nové případy progresivní multifokální leukoencefalopatie. Při léčbě ocrelizumabem se častěji vyskytují infuzní reakce, vysvětlované rozpadem B lymfocytů a následným vyplavením cytokinů. Ty jsou nicméně krátkodobé, s dalšími infuzemi vykazují slabší intenzitu a obecně jsou dobře zvládnutelné symptomatickou terapií. Vzhledem k podávání jednou za půl roku navíc nemají vysoký vliv na kvalitu života nemocných. Zajímavé jsou také výsledky studie VELOCE, která byla rovněž prezentována na letošním AAN. Ta sledovala účinnost vakcinace pneumokokovou vakcínou u pacientů na ocrelizumabu a shledala, že léčení pacienti sice oproti běžné populaci vykazují nižší titry indukovaných protilátek, stále se ale drží nad hranicí pro aktivní séroprotekci. Podobná situace byla pozorována také pro očkování proti tetanu. Ocrelizumab se tak jeví jako nejenom vysoce účinná možnost léčby, ale také jako možnost léčby RR RS a PP RS s relativně dobrým bezpečnostním profilem,“ uzavřel prof. Ralf Gold.

Zdroj: MT