Monoklonální protilátky v prevenci migrény – přání se stalo skutečností

Od loňského roku, kdy do klinické praxe vstoupily nové léky proti migréně, chytil management tohoto častého onemocnění druhý dech. Pacienti, u nichž selhala jedna a více předchozích profylaktických terapií, mají nyní naději na významnou redukci počtu dní s bolestí hlavy.

Na konci června v norském Oslu proběhl 5. výroční kongres European Academy of Neurology (EAN) a prevence a léčba migrény byly hojně skloňovanou problematikou – není divu, léčba monoklonálními protilátkami (mAb) proti CGRP (anti‑CGRP) přináší velice slibné výsledky a současně nové a nové potřebné poznatky z klinických studií a reálné klinické praxe. Sympozium podpořené společností Novartis se 29. června pokusilo shrnout vše podstatné pro praxi neurologů a rovněž poskytlo prostor zástupkyni pacientské organizace z Irska, aby popsala potřeby pacientů s migrénou a společné cíle ležící před lékaři a jejich pacienty. Migréna je nejvíce invalidizující primární bolest hlavy. Je to komplexní neurologická porucha charakterizovaná rekurentními bolestmi hlavy. Postihuje více než deset procent populace na celém světě a je dvakrát až třikrát častější u žen. Navzdory zlepšením v diagnostice a léčbě v posledních dvou dekádách zůstává migréna podléčeným onemocněním.

Moderování sympozia, stejně jako první přednášky, se ujala Patricia Pozo‑Rosichová, MD, PhD, z Vall d’Hebron University Hospital v Barceloně. Připomněla, že historie anti‑CGRP terapie se začala psát před 30 lety, kdy P. J. Goadsby v letech 1988 a1990 publikoval zásadní práce o uvolňování vazoaktivních peptidů do extracerebrálního oběhu u zvířat a lidí během aktivace trigeminovaskulárního systému a během migrenózních bolestí hlavy. U pacientů s chronickou migrénou (CM) byla popsána permanentní elevace CGRP (calcitonin gene‑related peptid), neuropeptidu klíčového v patofyziologii migrény. V roce 2018 a 2019 byly FDA a později také EMA schváleny první tři specifické léky pro prevenci migrény, erenumab, galcanezumab a fremanezumab. Prvně uvedený je jako jediný plně humánní, a nikoli humanizovanou monoklonální protilátkou. Liší se od ostatních i tím, že necílí na CGRP samotný, ale na jeho receptor. Všechny tři mAb se podávají subkutánně, aplikace je v režii samotného pacienta, který je vybaven speciálním perem. Erenumab a galcanezumab se aplikují jednou měsíčně, fremanezumab je možné podat v měsíčním i kvartálním režimu. Fremanezumab a galcanezumab je možné titrovat. Všechny mAb jsou schváleny pro pacienty s epizodickou a chronickou migrénou, galcanezumab lze navíc podat nemocným s epizodickou clusterovou bolestí hlavy. „Tyto nové léky pomohly lépe objasnit patofyziologii migrény a podpořily ji vědeckými důkazy. Tím, že určily diagnostické a terapeutické biomarkery, přispěly k destigmatizaci onemocnění. Spolehlivě prokázaly svou účinnost ve studiích druhé a třetí fáze – snižují frekvenci a intenzitu atak migrény a redukují potřebu akutní medikace. Zmírňují disabilitu pacientů, zlepšují přidruženou symptomatologii a mají rychlý nástup účinku. Pacienti nové léky dobře snášejí, protože výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem,“ shrnula dr. Pozo‑Rosichová a doplnila, že riziko tvorby protilátek proti mAb je minimální a tyto léky nezasahují do imunitního systému pacientů. Adherenci k léčbě lze díky subkutánnímu podání kontrolovat a usnadnit.

Americké a evropské guidelines pro léčbu anti‑CGRP

Na existenci mAb rychle zareagovaly odborné společnosti. Jak American Headache Society, tak European Headache Federation v letošním roce publikovaly doporučené postupy pro léčbu anti‑CGRP. „Evropská doporučení hodnotí kvalitu důkazů jednotlivých léků u epizodické a chronické migrény, zatímco americké guidelines jsou tradičně více orientovány prakticky, tedy komu a kdy monoklonální protilátky podat. Doporučení se řídí frekvencí atak, to jest počtem dnů s bolestí hlavy za měsíc,“ konstatovala dr. Pozo‑Rosichová. Oboje doporučené postupy nicméně odpovídají na klíčové otázky, např. kteří pacienti jsou vhodní pro léčbu mAb, jaký by měl být management konkomitantní preventivní léčby při užívání mAb, kdy by měla být léčba mAb ukončena (léčba se doporučuje po dobu šesti až dvanácti měsíců, podle konkrétního pacienta), jak naložit s parciálními respondéry a kterým pacientům mAb nepodávat (např. těhotným ženám).

Podle American Headache Society lze mAb použít v prevenci migrény s aurou nebo bez aury u pacientů starších 18 let, pokud jsou splněna následující kritéria – u pacientů, kteří mají čtyři až sedm dnů s migrénou měsíčně, je kritériem, že nejsou schopni tolerovat jiné dva druhy profylaktické léčby nebo je tato léčba u nich nedostatečně účinná. Současně musejí dosáhnout alespoň střední disability (skóre MIDAS > 11, HIT‑6 > 50). Pacienti s 8–14 dny s migrénou za měsíc musejí prokázat, že nejsou schopni tolerovat jiné dva druhy profylaktické léčby nebo je tato léčba u nich nedostatečně účinná. Osoby s nejtěžší migrénou, tedy s 15 a více dny s migrenózní bolestí hlavy za měsíc, musejí opět prokázat, že nejsou schopny tolerovat jiné dva druhy profylaktické léčby nebo je tato léčba u nich nedostatečně účinná nebo netolerují či neodpovídají na léčbu dvěma nebo více kvartálně podávanými injekcemi onambotulinumtoxinu A.

Dr. Pozo‑Rosichová se pokusila postavení mAb pro profylaxi migrény popsat kvalitativně pomocí modelu E3, tedy Efficacy, Efficiency a Effectiveness. Protože tyto termíny není možné přesně přeložit do češtiny, lze Efficacy definovat jako kapacitu produkovat potřebný účinek nebo výsledek (Doing things). Efficacy udává, jak dobře lék funguje v klinických studiích. Efficiency neznamená jen prostou činnost či účinnost, ale i to, že je prováděna správně (Doing things right). Je to též často měřitelná schopnost vyhnout se plýtvání zdroji při produkování kýženého cíle či výsledku. Podle dr. Pozo‑Rosichové je terapie mAb o krok dále, lze ji definovat v nejvyšší úrovni, Effectiveness, kdy je dosahováno cílů a problémy jsou řešeny. Měří, jak dobře léčba funguje v praxi (Doing the right things). Na osu efficacy a effectiveness (zleva doprava) lze vsadit různé typy klinických hodnocení. Nejvíce vlevo jsou tedy randomizované klinické studie, které hodnotí účinnost (efficacy) a bezpečnost. Vyznačují se vysokou kontrolou souběžně působících proměnných, nízkým rizikem bias, vysokou nákladností, nízkou možností zobecnění a nízkou klinickou relevancí. Jejich role při hodnocení nových léčivých přípravků je nezastupitelná. Na opačném pólu stojí klinicky orientované observační studie – hodnotí real‑world effectiveness, tedy účinnost v reálné klinické praxi (jsou nekontrolované, méně drahé, riziko potenciálního bias je vyšší, klinická relevance je vysoká). V současné době panuje konsensus, že i tyto studie z reálné klinické praxe jsou potřebné a důležité, a je trendem je provádět. Kromě bezpečnosti a účinnosti jsou v nich sledovány další faktory jako komorbidity, kvalita života a spokojenost s léčbou, konkomitantní léčba, rozdíly v diagnóze apod. V sousedství „real‑world“ studií se nacházejí neméně důležité srovnávací studie, které porovnávají účinnost (a bezpečnost) různých léků stejných indikací.

Erenumab je účinný i v reálné klinické praxi, dokládají první data

Jak vypadají pacienti z reálné klinické praxe s epizodickou migrénou (EM), ukázala např. studie s erenumabem publikovaná v časopise Cephalalgia (Goadsby PJ et al., 2019). Pacienti v této studii byli rozděleni na ty, u nichž neselhala žádná preventivní léčba (naivní), a na ty, u nichž selhala alespoň jedna, resp. alespoň dvě předchozí terapie, komparátorem bylo placebo. „Ve všech skupinách byly výsledky velice dobré. U naivních pacientů dosáhlo poklesu dnů s migrénou o padesát a více procent 46 až 56 procent osob, v závislosti na výši dávky. U těch, u nichž selhala aspoň jedna léčba, dosáhlo poklesu dnů s migrénou o padesát a více procent téměř 40 procent jedinců. A u nejtěžší skupiny pacientů to bylo 26,5 až 36,2 procenta,“ vyzdvihla dr. Pozo‑Rosichová. V této studii byl erenumab podáván v obou schválených dávkách, 70 a 140 mg. Podobná studie byla publikována také u pacientů s chronickou migrénou – CM (Ashina M et al., Cephalalgia 2017), i ta prokázala ve stejném měřítku účinnost erenumabu jak u naivních pacientů, tak u pacientů, u nichž selhala alespoň jedna, resp. alespoň dvě předchozí terapie.

Zajímavá byla práce publikovaná v časopise Neurology (Tepper SJ et al., 2019), která zkoumala účinnost erenumabu u pacientů s CM, kteří nadužívali antimigrenózní léčbu. Jednalo se o dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii. Celkem 667 osob stratifikovaných podle nadužívání léků bylo randomizováno buď k placebu, nebo k erenumabu 70 mg nebo 140 mg. Kritéria nadužívání léků splnilo 41 procent jedinců. Ukázalo se, že erenumab snížil frekvenci migrény (MMD) a počet dnů, kdy bylo nutné podávat specifickou léčbu na akutní migrénu u pacientů s CM a nadužíváním léků, současně se prokázalo zlepšení disability a kvality života. V tomtéž časopise vyšla letos i další randomizovaná a placebem kontrolovaná studie (Lipton RB et al.), která se soustředila na funkční zlepšení u CM. Téměř sedmi stům pacientů s CM bylo opět podáváno buď placebo, nebo erenumab v dávce 70 nebo 140 mg měsíčně. Kvalita života pacientů byla hodnocena pomocí dotazníku HRQoL speciálně adaptovaného na migrénu (MSQ), dopad bolestí hlavy pomocí Headache Impact Test‑6 (HIT‑6), disabilita dotazníkem Migraine Disability Assessment (MIDAS) a konečně interference bolesti pomocí PROMIS Pain Interference Scale short form 6b. Zlepšení po tříměsíční léčbě erenumabem bylo patrné u všech endpointů, největší efekt byl u většiny z nich v prvním měsíci terapie. Např. změny ve skóre HIT‑6 byly po třech měsících –5,6 u obou dávek erenumabu vs. –3,1 u placeba. Skóre MIDAS se zlepšilo o –19,4 dne (70 mg) a –19,8 dne (140 mg) vs. –7,5 u placeba.

Dr. Pozo‑Rosichová také vyzdvihla interim analýzu, která hodnotila tříleté výsledky léčby erenumabem u pacientů s EM zařazených do probíhající pětileté otevřené extenze studie (Ashina M et al., Cephalalgia 2019). „Je velice pozitivní, že po třech letech je léčba anti‑CGRP stále účinná a velmi bezpečná. Také je dobrým znamením, že po třech letech pokračuje v léčbě téměř 95 procent pacientů a jen 1,6 procenta přerušilo terapii pro nežádoucí účinky,“ řekla. Otevřená fáze studie začala s dávkou erenumabu 70 mg, která byla zvýšena na 140 mg, aby se ověřila dlouhodobá bezpečnost vyšší dávky. Všichni nemocní užívali erenumab v dávce 140 mg jeden rok nebo déle. Nejčastějším nežádoucím účinkem (≥ 4/100 pacientoroků) byla infekce horních cest dýchacích virového původu, sinusitida, chřipka a bolesti zad. „Protože migréna postihuje častěji ženy, zaměřil se výzkum i na oblasti specifické pro ženy. Letos tak například byla publikována studie dokládající, že léčba erenumabem neovlivňuje farmakokinetiku kombinační hormonální antikoncepce,“ doplnila dr. Pozo‑Rosichová. Protože slíbila v úvodu své přednášky hovořit i o datech z reálné klinické praxe, popsala italskou prospektivní observační studii, která přinesla vůbec první „real‑life“ data erenumabu (Barbanti P et al., Neurol Sci 2019). Do této studie bylo zařazeno 78 pacientů s vysokou frekvencí EM/CM, kteří byli sledováni tři měsíce. Redukce MMD se pohybovala v intervalu 4 až 12 dnů a 50–68 procent pacientů dosáhlo snížení MMD o ≥ 50 procent. Došlo také ke snížení potřeby užívat analgetika, a to o sedm až dvanáct dnů za měsíc. Ve skóre HIT‑6 byla zaznamenána průměrná redukce o 10 bodů. Lze tedy shrnout, že erenumab je účinný i v reálné klinické praxi u pacientů s EM/CM.

Diagnostika migrény není jednoduchá, zásadní je rozhovor

Andreas Gantenbein, MD, a prof. Martin Marziniak, oba z Kbo‑Isar‑Amper‑Klinikum München‑Ost v Haaru, navázali na svou kolegyni rozhovorem o tom, jaký pacient je ten pravý pro léčbu anti‑CGRP. Na začátku konstatovali, že diagnostika migrény je někdy obtížná a zásadně důležité je být ve skutečném kontaktu s nemocným, klást mu správné otázky a naslouchat mu, a dozvědět se tak co nejvíce o charakteru jeho bolestí. „Jde o bolest s dopadem na běžné denní fungování. Typická je hypersenzitivita na světlo, zvuky, ale i na pohyb nebo doteky,“ připomněl dr. Gantenbein a dodal, že v klinickém rozhovoru je velmi důležité posoudit, zda je migréna s aurou nebo bez aury, a to ani ne tak kvůli léčbě anti‑CGRP, protože se zatím zdá, že to není podstatné, ale zvláště u žen je to důležité kvůli volbě vhodné hormonální antikoncepce.

Frekvence migrény se může v čase vyvíjet a epizodická migréna se může transformovat do migrény chronické. Zvyšující se frekvence atak je pochopitelně spojena se zvyšující se disabilitou, která nezatěžuje nejen nemocného samotného, ale i jeho blízké. Prof. Marziniak dodal, že ačkoli existují různá diagnostická kritéria migrény, jde o onemocnění se značně variabilní a individuální symptomatologií, jak dokládá běžná klinická praxe. „Jen asi čtvrtina našich pacientů by se vešla do kritérií pro vstup do klinických studií,“ uvedl. Oba se shodli na tom, že vždy je třeba najít správnou léčbu pro správného pacienta. Pacient s migrénou mívá také další komorbidity, jejich výskyt se může zvyšovat s věkem. V současnosti se teprve shromažďují data o nejrůznějších přidružených onemocněních pacientů léčených anti‑CGRP mAb, zatím se třeba ukazuje, že tato léčba je bezpečná u pacientů s kardiovaskulárními onemocněními, resp. se stabilní anginou pectoris. „Z dalších faktorů nelze při výběru léčby podcenit preference pacientů, je důležité, aby byli v procesu léčby aktivní. U anti‑CGRP nemáme přímá srovnání, jednoduše řečeno tak nevíme, který lék je co do účinku lepší. Známe však jiné jejich rozdíly, které můžeme při výběru léčby zohlednit. Někdo třeba preferuje pomalejší nástup účinku, jiný pacient zase uvítá možnost titrace dávky a podobně,“ řekl dr. Gantenbein.

Prevence je lepší než léčba, „migréna‑friendly“ pracoviště

Na potřebu kvalitní a soustavné komunikace mezi lékaři a pacienty apelovala také Audrey Cravenová z Migraine Association of Ireland. Sama je pacientkou s těžkou migrénou, ale už více než 20 let se věnuje potřebám migreniků a obecné osvětě v oblasti tohoto onemocnění. „My pacienti víme, že vy, lékaři, nemůžete vědět všechno, ale čekáme od vás empatii a vysvětlení toho, co lze. Chceme, abyste s námi pracovali, protože migréna je ovlivnitelná, lze ji léčit. Naslouchejte nám a našim obtížím,“ uvedla. Rolí pacientských organizací je podle ní hledání mostů mezi pacienty, lékaři a těmi, kteří rozhodují o nastavení zdravotní péče, a to tak, aby byly naplněny potřeby nemocných ve smyslu přístupu k léčbě a dalším zdravotním službám. „Potřeb pacientů bude dosaženo, když budeme myslet globálně a jednat na národní úrovni,“ myslí si Audrey Cravenová. Při své řeči rovněž vyjádřila radost z nových léčebných možností, když zdůraznila, že prevence je lepší než léčba a že recentní inovace mají potenciál klinicky významného dopadu na každodenní život pacientů s migrénou. Myslet globálně a jednat národně lze podle ní zcela konkrétně třeba úpravou podmínek na pracovišti, čímž by se mohl snížit počet absencí migreniků. „Jedince s migrénou velmi sužuje únava a citlivost na denní světlo. Pokud by na pracovištích byl tmavý a tichý prostor, kde si lze v klidu odpočinout, rehydratovat se, a zastavit tak plné rozvinutí ataky, bylo by to ideální. A my pacienti bychom se přestali cítit jako malí a nevýznamní,“ uzavřela Audrey Cravenová.

Prevence migrény v každodenní praxi

Preventivní léčbu migrény lze zvažovat u pacienta s migrénou, který trpí bolestmi hlavy čtyři a více dnů v měsíci a jeho denní fungování je normální, nebo pacient, který udává tři nebo více migrenózních dnů za měsíc a má už v jejich důsledku nějaká omezení (Lipton RB et al., Neurology 2007). Jak uvedl Jack Schim, MD, z University of California v San Diegu, z preventivní léčby migrény by mohlo profitovat přibližně 40 procent migreniků, ale ve skutečnosti ji užívá méně než 15 procent z nich. Např. dva roky stará práce (Hepp Z et al., Cephalalgia 2017) ukázala, že až 80 procent z téměř 9 000 pacientů s CM, kteří začali užívat perorální preventivní léčbu migrény, ji po roce už neužívalo, přičemž křivka adherence nejstrměji klesala již po 30 dnech léčby, polovina pak skončila po 60 dnech léčby. Pokud byla pacientům nasazena druhá a další preventivní léčba, výsledky byly podobné. Switch na jiné léky se ukázal jako častý, nebyl však spojen s lepší perzistencí, naopak, zhoršovala se. Nejnižší perzistence byla zjištěna u amitriptylinu, gabapentinu a nortriptylinu ve srovnání s topiramátem. Ukončení léčby nastalo především pro nežádoucí účinky, nízkou účinnost léčby či nedůvěru pacientů v účinky léčby.

Že by tuto situaci mohl změnit příchod anti‑CGRP mAb, se dr. Schim společně s dr. Peterem McAllisterem z New England Institute for Neurology and Headache v americkém Stamfordu snažili demonstrovat na několika kazuistikách. Připomeňme, že v USA byly anti‑CGRP schváleny dříve, jsou tam s nimi tedy delší zkušenosti. Jedním příkladem za všechny je příběh mladé ženy s migrénou bez aury, která zaznamenala významné zlepšení po léčbě erenumabem již v prvním měsíci (viz box). Doporučené dávky erenumabu jsou 70 mg každé čtyři týdny, někteří nemocní však mohou profitovat z dávky 140 mg. Podle dr. McAllistera by pacienti s vyšší intenzitou bolesti mohli dostávat vyšší dávky léku, které lze snížit, pokud se pacient má lépe. Např. studie LIBERTY (Reuter U et al., Lancet 2018), která sledovala obtížně léčitelné pacienty s EM, u nichž selhaly dvě až čtyři předchozí profylaktické léčebné metody, ukázala, že právě tito nemocní mohou profitovat z erenumabu v dávce 140 mg. Erenumab ve vyšším dávkování signifikantně zvýšil počet pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% redukce MMD ve srovnání s placebem (v 1. až 4. týdnu 23 % vs. 5 %, v 5. až 8. týdnu 31 % vs. 12 %, v 9. až 12. týdnu 30 % vs. 14 % pacientů). Co se týče nežádoucích účinků, dr. McAllister připomněl, že ve studiích byla většina reakcí mírná nebo středně závažná, méně než dvě procenta pacientů přerušila léčbu pro nežádoucí účinky. Nejčastější byly reakce v místě vpichu (5,6 % u 70 mg a 4,5 % u 140 mg), zácpa (1,3 a 3,2 %), svalové křeče (0,7 a 2 %), pruritus (1 a 1,8 %). Podobně nízký výskyt nežádoucích účinků dokládá také klinická praxe. „Léčba migrény, tedy její způsob a délka, by měla být řízena pacientem. Jeho pocity, zlepšením kvality života. Nezáleží jen na takzvaných tvrdých parametrech, které jsou sledovány ve studiích. Erenumab prokázal svou účinnost na bolest a na běžné fungování a kvalitu života i u pacientů s chronickou migrénou nebo u těch, u kterých selhala předchozí léčba. Jen málo pacientů přitom léčbu ukončilo pro nežádoucí účinky, jak ukazují zatím nejdelší, tříletá data,“ uzavřel dr. Schim.

Zdroj: MT