Mukolytika v časné intervenci CHOPN

V programu VI. kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS ČLS JEP) a XXVI. hradeckých pneumologických dnů dostala prostor Sekce bronchiálních obstrukcí ČPFS. Prvnímu bloku, který byl nazván Mukoaktivní medikace u pacientů s CHOPN, předsedal doc. MUDr. Kristián Brat, Ph.D. (FN Brno). Přednášku zahraničního odborníka prof. Clive Page (King’s College London) podpořila společnost Angelini Pharma.

Potřeba časné intervence u CHOPN: příležitost pro mukolytika (The need for early intervention in COPD: the case for mucolytics) bylo téma profesora Clive Page.

„V současné době již dobře rozumíme patogenezi CHOPN,“ uvedl svou prezentaci profesor Page. Hlavními příčinami chronické obstrukční choroby (CHOPN) jsou vzdušné polutanty a kouření cigaret, které spouštějí kaskádu zánětlivých dějů a ve svém důsledku vedou k produkci a uvolnění proteáz. Jejich působením dochází k destrukci alveolární stěny a emfyzému a na druhé straně k hypersekreci hlenu a rozvoji chronické bronchitidy. Podle American Thoracic Society je CHOPN častá, preventabilní a léčitelná choroba charakterizovaná trvalými respiračními příznaky a bronchiální obstrukcí, u níž exacerbace a komorbidity vedou k rychlejší progresi patologických změn a disabilitě pacienta. Jde o třetí nejčastější světovou příčinu morbidity a mortality; předpokládá se, že do roku 2030 postihne více než 210 milionu lidí na celém světě.

Patofyziologie CHOPN

K rozvoji CHOPN přispívá oxidativní stres: environmentální faktory a kouření mohou spouštět či potencovat již preexistující buněčné změny (především mitochondriální), přičemž oba typy faktorů vedou k produkci reaktivních kyslíkových radikálů (reactive oxygen species, ROS). Ty pak působí destrukci tkání (například peroxidací lipidů) a následně pak dojde k uhlovodíkovému (karbonylovému) stresu se všemi jeho možnými důsledky: k indukci autoimunity, proinflamatornímu stavu, hypersekreci hlenu, konstrikci bronchů, poškození DNA, ovlivnění buněčného vývoje, remodelaci tkání, svalové dysfunkci, poškozené fagocytóze, poruše funkce steroidů, a především k poškození mitochondrií, čímž se patologický bludný kruh uzavírá. Porušená funkce steroidů je společným rysem pro CHOPN i astma, upozornil profesor Page.

Důvody pro léčbu CHOPN mukolytiky a antioxidanty

Hlen přispívá k limitaci proudění vzduchu dýchacími cestami, ke snižování plicních funkcí a k exacerbacím CHOPN. Trvalý produktivní kašel je spojen s poklesem FEV₁, s hospitalizacemi a mortalitou. Inhibice tvorby hlenu a podpora mukolýzy nejsou jen symptomatickou léčbou, ale zlepšují především průběh choroby.

Oxidativní stres je velmi důležitým faktorem pro rozvoj CHOPN, a proto je jeho farmakologické mírnění velmi prospěšné. Mukolytika cílí na oba tyto klíčové faktory rozvoje CHOPN.

Mukolytika v klinických studiích

Existuje několik klinických studií, které se zabývají významem mukolytik v léčbě CHOPN: BRONCUS s N‑acetylcysteinem, PEACE s karbocysteinem, PANTHEON s N‑acetylcysteinem, které prokázaly pozitivní vliv na počet exacerbací. Jediná studie, a to RESTORE s erdosteinem, přinesla navíc důkazy o zkrácení doby exacerbací, prodloužení intervalů mezi exacerbacemi, o zlepšeném působení inhalačních kortikosteroidů a zlepšeném hodnocení stavu samotným pacientem.

Delphi consensus study

Časopis Respiratory Medicine uveřejnil v prosinci 2020 článek (Papi A, et al.) Use of mucolytics in COPD: a Delphi consensus study. Na tomto projektu se podíleli i čeští odborníci. Jde o konsenzus 47 expertů (z 53), že pravidelná léčba mukolytiky účinně snižuje frekvenci exacerbací, zkracuje trvání mírných až středně těžkých exacerbací a může prodloužit dobu do první exacerbace a dobu bez příznaků u pacientů s CHOPN. Konsenzus byl trvale nejvyšší u erdosteinu. Odborníci se shodli, že všechna tři mukolytika (karbocystein, erdostein a N‑acetylcystein) vykazují antioxidační a protizánětlivou aktivitu. Všechna tři mukolytika byla považována za účinná pro krátkodobou léčbu příznaků akutních exacerbací v kombinaci s dalšími léky. Panel se shodl na tom, že schválené dávky mukolytických látek mají příznivé profily nežádoucích účinků a lze je doporučit k pravidelnému užívání u pacientů s bronchitickým fenotypem CHOPN.

Profesor Page zdůraznil, že erdostein vykázal nejvyšší počet souhlasných tvrzení ve všech kritériích, kterými byly:

• synergní působení s antibiotiky,
• snížení frekvence exacerbací,
• zkrácení doby exacerbací,
• prevence exacerbací,
• prodloužení doby do první exacerbace,
• redukce výskytu symptomů,
• prodloužení doby bez symptomů,
• snížení rizika hospitalizace,
• dobrý bezpečnostní profil.

Erdostein tak dosáhl nejvyššího konsenzu jako mukolytikum první volby v léčbě CHOPN.

Studie RESTORE

Účinky erdosteinu na počet a trvání exacerbací CHOPN (Dal Negro, et al., Eur Resp J 2017) je studie reálné praxe, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dvanáctiměsíční, jíž se účastnilo 528 pacientů s CHOPN v 47 centrech v 10 zemích EU a kterou provádělo více než 100 odborníků. Pacienti dostávali dvakrát denně 300 mg erdosteinu (600 mg denně) nebo dvakrát denně placebo.

Ve studii erdostein vykázal oproti výchozímu stavu:

• snížený počet exacerbací,
• zkrácenou dobu exacerbací,
• zlepšení celkového zdravotního stavu pacientů,
• účinnost nebyla ovlivněna inhalačními kortikosteroidy,
• erdostein byl velmi dobře snášen.

V porovnání s placebem erdostein redukoval o:

• 24,9 % celkový počet exacerbací,
• 19,4 % průměrný počet exacerbací přepočítaný na pacientoroky,
• 57,4 % počet mírných exacerbací vyjádřený v pacientorocích,
• 24,6 % průměrnou dobu trvání všech exacerbací (v pacientorocích),
• 22,1 % průměrnou dobu trvání mírných exacerbací (v pacientorocích),
• 21,3 % průměrnou dobu trvání středně závažných a závažných exacerbací (v pacientorocích).       

V post hoc analýze vykázal erdostein oproti placebu 47,0% redukci průměrného počtu exacerbací (v pacientorocích) u pacientů se středně těžkou CHOPN. U těchto pacientů došlo při léčbě erdosteinem k 58,3% redukci průměrného počtu mírných exacerbací (v pacientorocích) a k 26,0% redukci průměrné doby trvání exacerbace (v pacientorocích). Naopak při léčbě erdosteinem došlo k navýšení průměrného počtu dní bez exacerbace o 51 dní za jeden rok. To jsou změny, které pacienti vnímají velmi pozitivně, dodal profesor Page. Bezpečnostní profil erdosteinu byl plně srovnatelný s placebem.

Význam omezení rizika exacerbací je pro průběh CHOPN klíčový. Je již dlouho ověřenou skutečností, že počet exacerbací ovlivňuje plicní funkce. Podle Donaldsona a kolektivu (Thorax, 2002) je pokles FEV₁ u pacientů s častými exacerbacemi o 25 % rychlejší než u pacientů se vzácně se vyskytujícími se exacerbacemi.

Význam časné intervence

Hlavní zásadou úspěšné léčby CHOPN je časná intervence, tedy co nejdříve po stanovení diagnózy. Včasnou a správnou intenzivní farmakologickou intervencí lze zmírnit progresi onemocnění, omezit pokles plicních funkcí a zlepšit celkový zdravotní stav, uvedl profesor Page.

Existuje několik literárních zdrojů (Dal Negro 2017, Zheng 2008, Zheng 2014), porovnávajících erdostein, N­‑ace­tyl­cys­tein (NAC) a karbocystein. Pouze u erdosteinu je v terapeutických dávkách jasně prokázán efekt na sledované parametry: počet exacerbací, délku exacerbací, dobu do první exacerbace a prodloužení doby bez exacerbací a nezávislost účinků na podávání inhalačních kortikosteroidů (ICS).

Nové standardy GOLD 2022 pro CHOPN

Nový doporučený postup Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Dis­ease (GOLD 2022) oficiálně potvrzuje su­pe­rio­ri­tu erdosteinu nad ostatními mukolytiky v léčbě CHOPN a doporučuje pravidelnou léčbu mukolytiky s cílem snížit počet exacerbací a zlepšit celkový zdravotní stav. „Erdostein může mít významný vliv na (mírné) exacerbace bez ohledu na současnou terapii inhalačními kortikoidy,“ uvádějí Guidelines GOLD 2022 (tab. 1).

Dále GOLD uvádí, že 42–86 % pacientů s CHOPN užívá ICS a erdostein má tu výhodu, že účinkuje jak u uživatelů ICS, tak u pacientů bez aplikace ICS.

Zátěž bakteriální infekce u CHOPN

Celkem 50–70 % exacerbací CHOPN je způsobeno bakteriální infekcí. Četné literární zdroje (Bjansholt 2013, Costerton 1999, Davies 2003, Lebeaux 2014, Miravitlles 2002) se zabývají vlivem biofilmu u bakteriálních infekcí, který představuje závažnou překážku v léčbě. Biofilm je tvořen polymerní matrix a je produkován samotnými bakteriemi, které žijí uvnitř biofilmu. Ten brání průniku antimikrobiálních přípravků k bakteriím, respektive antibiotika inaktivuje. Tím bakterie získávají až tisíckrát vyšší rezistenci vůči antimikrobiálním látkám a infekce chronifikuje.

Bakteriální rezistence a mukolytika

Bakteriální rezistence je stále se zhoršujícím celosvětovým problémem a představuje stále se zvyšující riziko úmrtí v důsledku infekčních onemocnění. Cestou ke zmírnění nárůstu výskytu multirezistentních kmenů je uvážlivá indikace antibiotické léčby. Snížením rizika častých exacerbací a snížením nutnosti použít antibiotika v jejich terapii může erdostein přispět k řešení.

Erdostein posiluje a prodlužuje působení antibiotik, podporuje antiadhezivní efekt antibiotik, a tím zvyšuje účinnost terapeutické strategie. Aktivní metabolit erdosteinu (Met I) narušuje integritu bakteriálních fimbrií, a tím snižuje mikrobiální adhezivitu k lidským buněčným receptorům.

Na rozdíl od erdosteinu není užívání acetylcysteinu současně s některými antibiotiky doporučováno. In vitro byly popsány interakce s aminoglykosidy, cefalosporiny, semisyntetickými peniciliny a tetracykliny. Současnému podání těchto antibiotik a acetylcysteinu je třeba se vyhnout.

Erdostein snižuje rovněž schopnost adheze grampozitivních a gramnegativních bakterií na epitel dýchacích cest. Tento antibakteriální antiadhezivní účinek, který byl prokázán in vitro, může omezovat bakteriální kolonizaci a snižovat riziko bakteriální superinfekce. Zvyšuje také koncentraci amoxicilinu v bronchiálním sekretu, a proto jejich současné podání vykazuje rychlejší nástup účinku než monoterapie amoxicilinem.

Erdostein je proléčivo bez thiolové skupiny a nereaguje s antibiotiky ani je neinaktivuje.

Erdostein a antibiotika v roce 2022

Podle publikace kolektivu autorů z roku 2022 (citace viz box) erdostein posiluje aktivitu antibiotik.

V citované studii byla testována antibiotika: vankomycin, linezolid, levofloxacin a amoxicilin‑klavulanát a jejich účinky na meticilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) a meticilin senzitivní Staphylococcus aureus (MSSA).

V šestihodinových biofilmech MRSA antibiotika vankomycin a linezolid vykazovala na koncentraci závislé snížení velikosti masy a životaschopnosti biofilmu. V přítomnosti zvyšující se koncentrace erdosteinu byl efekt výraznější. Podobné výsledky byly pozorovány u amoxicilinu/klavulanátu a levofloxacinu u MSSA.

Samotná antibiotika měla sníženou účinnost proti čtyřiadvacetihodinovým biofilmům, zatímco účinek kombinace erdostein–antibiotikum byl významně vyšší proti čtyřiadvacetihodinovým biofilmům (MRSA i MSSA). Tyto výsledky naznačují, že erdostein zvyšuje aktivitu antibiotika tím, že usnadňuje jeho pronikání do biofilmu a narušuje extracelulární matrix polymerních látek.

Erdostein jeví pozitivní interakci s antibiotiky, protože nevykazuje negativní chemickou interakci a má unikátní antibakteriální a antiadhezivní efekt. Užívání erdosteinu v rámci komplexní terapie CHOPN může pomoci snížit spotřebu antibiotik.

Z výsledku studie RESTORE vyplynul velmi dobrý bezpečnostní profil s velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků. Profesor Page upozornil, že pacienti s CHOPN mají často kardiovaskulární komorbidity a porušené plicní funkce zhoršují i průběh jejich základního onemocnění. Erdostein pro svůj bezpečnostní profil může pomoci i pacientům s komorbiditami.

Závěr: erdostein je první volbou v mukolytické léčbě CHOPN

• Časná léčba CHOPN je doporučena, aby se předešlo zhoršení onemocnění a plicních funkcí.
• Erdostein redukuje počet a dobu trvání exacerbací CHOPN, zvyšuje počet dní bez exacerbací, a to především u pacientů v časném stadiu CHOPN.
• Erdostein je jediným mukolytikem účinným u pacientů s CHOPN bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají inhalační kortikosteroidy.
• Erdostein zvyšuje aktivitu antibiotik.
• Erdostein má bezpečnostní profil plně srovnatelný s placebem.

Česká multicentrická výzkumná databáze CHOPN

Blok Mukoaktivní medikace u pacientů s CHOPN pokračoval prezentací doktora Jaromíra Zatloukala (FN Olomouc), který představil data z České multicentrické výzkumné databáze CHOPN.

Podle ÚZIS bylo v roce 2015 dispenzarizováno pro CHOPN 249 454 pacientů, současný počet diagnostikovaných pacientů bude vyšší.

Do projektu České multicentrické výzkumné databáze CHOPN je zapojeno 784 pacientů ze 14 center. Jde o multicentrickou observační a prospektivní studii pětiletého sledování pacientů s FEV₁ ≤ 60 %. Základní data zahrnují klinické fenotypy CHOPN a údaje o léčbě každého pacienta. Mukolytiky je léčeno 178 nemocných, tj. 22,7 %. Nejvíce pacientů dostává LAMA (67 %), následuje LABA a kombinace LAMA + LABA. Častá je léčba inhalačními kortikosteroidy a kombinacemi ICS s LAMA a LABA. Také v této studii prokazují mukolytika svůj efekt na počet a frekvenci exacerbací. Z databáze vyplývá, že mukoaktivní látky jsou preferovány u pacientů s některými fenotypy a u pacientů s těžší nebo závažnější CHOPN.

Pozice mukolytik v různých zemích EU

Docent MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D. (FN Hradec Králové) prezentoval přehled doporučených postupů v různých zemích EU, pozici mukoaktivních léků a jejich preskripci v terapii CHOPN v různých zemích EU. Z jeho přednášky vyplynulo, že pozice mukolytik není ve všech zemích EU stejná. Národní doporučené postupy všude nectí guidelines GOLD jak zlatý standard (Velká Británie, Irsko, Španělsko, Slovinsko). Česko má své národní postupy (ČPFS 2020), které jsou GOLD a guidelines pro oblast střední a východní Evropy (CEE) inspirovány. Doporučené postupy GOLD přejímá například Německo a Itálie.

Rozdíly ve standardizaci doporučených postupů odráží i pozice mukolytik v léčbě CHOPN. Například ve Velké Británii zaujímají jen marginální pozici, zatímco v Itálii a Německu jsou zmíněny jako možnost snížení rizika exacerbací u určité populace (evidence síly B). Irsko a Slovinsko dokonce použití mukolytik nedoporučují. Pro oblast CEE platí doporučení pro léčbu infekčních exacerbací, chronické bronchitidy a bronchiektazií.

Také dostupnost mukolytik je v různých zemích odlišná. V zemích postupů GOLD jsou k dispozici mukolytika, ale nikoli všude doporučovaný erdo­stein. V převážné většině zemí existuje několik variant přípravků s účinnou látkou N­‑ace­tyl­cys­tein. V České republice má dominantní podíl na trhu erdostein s 63,08 % oproti acetylcysteinu (36,89 %) s nulovým podílem karbocysteinu.