Na co si dát (také) pozor při farmakoterapii KV onemocnění

Na zcela praktické aspekty farmakologické léčby kardiovaskulárních onemocnění se na nedávném kongresu Medicíny pro praxi v Hradci Králové zaměřil prof. MUDr. Otto Mayer, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Ve svém sdělení se soustředil především na překážky, které brání naplnit potenciál primární i sekundární prevence, až už jde o nízkou adherenci na straně pacientů, nebo terapeutickou inercii na straně lékařů.

Prof. Mayer nejprve připomněl, že kardiovaskulární mortalita se po roce 1989 v České republice výrazně snížila. Stále však v tomto ohledu ČR zaostává za západoevropskými zeměmi (za některými, např. Francií, výrazně) a trend k poklesu se v poslední době oslabuje.

Čím byla tato pozitivní změna dána? To prof. Mayer ukázal na práci, kterou na základě modelu IMPACT publikoval MUDr. Jan Bruthans, CSc. Podle ní připadla redukce kardiovaskulární úmrtnosti z téměř 60 procent na lepší kontrolu rizikových faktorů (především dyslipidémie a hypertenze). Velký význam měla také sekundární prevence po infarktu myokardu.

Tato data dal prof. Mayer do kontextu s vlastní analýzou z roku 2021, hodnotící křivku přežití u nemocných po infarktu myokardu léčených revaskularizací ve FN Plzeň. „Během prvních tří let po infarktu zemřelo jedenáct procent pacientů, to je skvělé číslo, ještě v polovině 90. let by to mohlo být až třicet procent.“ Průměrná mortalita iniciálně stabilizovaných pacientů, tedy těch, co přežili alespoň 12 měsíců po příhodě, je tři procenta za rok. „Stav těchto nemocných správně vedenou dlouhodobou léčbou můžeme ovlivnit a máme to všichni ve svých rukou,“ zdůraznil prof. Mayer s tím, že mnohem horší je situace u srdečního selhání. Tam pět let přežívá pouze 40 procent nemocných a průměrná mortalita iniciálně stabilizovaných pacientů je 7,5 procenta za rok. „Ambulantní management je tedy pro prognózu pacientů s kardiovaskulárními chorobami přinejmenším stejně důležitý, respektive možná i důležitější než okolnosti hospitalizace v akutním stadiu,“ řekl prof. Mayer a pokračoval: „Důsledná prevence a správně vedená dlouhodobá léčba je také samozřejmě mnohonásobně efektivnější a levnější než jakákoli terapie následných komplikací dané choroby.“

Co může ovlivnit lékař

Co tedy určuje úspěch nebo neúspěch léčby? Na straně lékaře může hrát roli terapeutická inercie, kdy lékař nereaguje včas na nutnost terapii zahájit či intenzifikovat. „Ne vždy se povede přesvědčit sám sebe o významu náležitě vedené péče.“

V první řadě musí být terapie vůbec předepsána. „Je nutné respektovat guidelines pro danou chorobu z hlediska preskripce všech doporučených léčiv s prokázaným účinkem, to je jediná šance, jak změnit osud nemocného.“

Léčba by měla být titrována, a to nikoli na nejnižší dávku s pozorovatelným efektem, ale na nejvyšší tolerovanou dávku. Pokud toho lze dosáhnout (a vůbec kvantifikovat), mělo by být dosaženo doporučené cílové hodnoty příslušného fyziologického parametru.

Správně vytitrovaná dávka má jednoznačný vliv na prognózu nemocných. Obzvlášť zřetelné je to u statinů, kde jednoznačně nejlépe dopadají nemocní, u nichž došlo k důsledné up‑titraci.

V reálné praxi se až příliš často stává, že pacient po léta setrvává na medikaci, se kterou byl propuštěn z nemocnice. Okamžik dimise je tedy pro správné nastavení dlouhodobé farmakoterapie zásadní. Lékaři v terénu by se pak podle prof. Mayera měli vyvarovat automatického respektování preskripce tzv. vyššího pracoviště. „Setkáváme se s tím, že napíšeme do propouštěcí zprávy dávku, o které předpokládáme, že se s ní bude dále pracovat. K tomu ale už nedojde.“

Svou roli může hrát i přecenění rizika nežádoucích účinků, což prof. Mayer ukázal na příkladu statinů. „U nich se obáváme rizika rhabdomyolýzy. K té dochází přibližně v jednom případě na 22 000 takto léčených pacientů. Když ale vytitrujeme statin na nejvyšší tolerovanou dávku, tak to znamená, že již při asi padesáti takto léčených pacientech zabráníme jedné velké kardiovaskulární příhodě (včetně úmrtí). Je tedy jasné, že benefit je v tomto případě nesrovnatelně vyšší než riziko – přesto i při takovém balancování rizik máme stále přirozenou tendenci léčbu poddávkovávat.“

V hlavní roli adherence

Na straně pacientů je pak největší překážkou nízká adherence. Ta je u chronických onemocnění, která pacienty sama o sobě neobtěžují, obecně nízká – a dyslipidémie nebo hypertenze spadají do této kategorie. „Non‑adherence může prakticky vymazat jakýkoli očekávatelný benefit s léčbou spojený,“ zdůraznil prof. Mayer.

Adherenci ovlivňují mimo jiné i socioekonomická úroveň společnosti, kulturní zvyklosti, předsudky a zažité představy a někdy i neopodstatněné šířené varovné zprávy, např. o nebezpečnosti určitého typu medikace, k čemuž došlo opět u statinů. „Obecně platí, že ženy užívají léky pečlivěji než muži, uplatňuje se i socioekonomický status, i když nelze jednoznačně říci, že vzdělání je v tomto ohledu protektivní faktor. Velmi důležité je akceptování svého zdravotního stavu a nutnosti zpravidla doživotního užívaní léčby. Naproti tomu špatná subjektivní snášenlivost léčby důvodem non‑adherence v praxi příliš nebývá.“

Míru adherence může ovlivnit i zdravotnický systém například tím, jak moc nemocný na daný lék doplácí. „To ale u nás většinou není ten hlavní problém.“ I lékaře ale mohou demotivovat ekonomické důvody dané individuálním budgetem či preskripční omezení, což pak vede k mnohdy nesmyslnému posílání nemocného z jedné ordinace do druhé jen kvůli vystavení receptu.

Lékař by se měl podle prof. Mayera o adherenci aktivně zajímat. „Neměli bychom s nemocnými hrát hru: Vy mně nebudete říkat, že léky neberete, a já se na to nebudu ptát.“ Možnosti exaktního posouzení adherence jsou ale omezené. V některých případech lze přistoupit ke kontrolovanému podání léku a sledování jeho farmakodynamického účinku (například poklesu krevního tlaku po podání antihypertenziva). „Lze také měřit koncentraci léčiva v plazmě nebo v moči, ale ani to nebude plošný nástroj. V poslední době můžeme ale nahlížet do sdíleného lékového záznamu, což nám dává užitečnou informaci o tom, zda si pacient léky vůbec vyzvedl a zda mu mohly během příslušného období vystačit.“

Non‑adherence je jednoznačně doprovázena horší prognózou pacientů. To prof. Mayer mimo jiné dokladoval na kohortové studii s 15 800 pacienty s ICHS. Zde nízká adherence k léčbě betablokátory zvyšovala riziko úmrtí o 50 procent, nízká adherence k léčbě inhibitorem ACE pak o 75 procent.

„Co s tím můžeme dělat? Především otevřeně komunikovat, pokud máme podezření, že pacient léky nebere, tak bychom to měli nemocnému říci. Jsou pacienti, u nichž nezbývá než situaci akceptovat (například alkoholici nebo osoby, které tak činí z hlubokého vnitřního přesvědčení), ale těch není mnoho. Vždy bychom se pak měli pokusit maximálně zjednodušit léčebné schéma a v tomto směru nejsilnější nástroj představují fixní kombinace.“ Takový postup může mít pozitivní dopad i na ten nejtvrdší ukazatel, tedy mortalitu. V tomto kontextu prof. Mayer zmínil studii, která porovnávala volnou kombinaci amlodipinu a perindoprilu s fixní kombinací těchto léků. Při spojení molekul do jedné tablety byla absolutní incidence úmrtí během 48 měsíců osm procent, při využití volné kombinace to bylo 18 procent. Také volbou vhodných molekul prověřených klinickými mortalitními studiemi významně přispějeme ke snížení KV rizika. U hypertoniků jsou důkazem účinnosti pro perin­dopril a amlodipin např. data ze studie ASCOT, kde v dlouhodobém sledování oproti kontrolní léčené skupině byla nižší KV i celková mortalita.

Představuje generická substituce riziko?

V závěru své prezentace se prof. Mayer věnoval problematice generické substituce. „Generika jsou v praxi evidentně nad­uží­vá­na, a to i v případech, kdy k tomu není žádný ekonomický důvod.“ Rizika generické substituce jsou přitom podle něj doložitelná, ať už jde o neprůhlednost vývoje, nebo možné odlišné farmakokinetické vlastnosti. Je třeba také počítat s heterogenitou jejich účinků u rizikových pacientů, např. u starších osob nebo nemocných s renální insuficiencí. K tomu se pak přidávají některé praktické problémy. „Záměna jednoho přípravku za druhý v lékárnách někdy vede k terapeutickým chybám. A pacient mnohdy sám neví, co bere a proč to vlastně užívá, protože se stejná účinná látka pro něj jmenuje pokaždé jinak.“ (viz rámeček „K věci“).

„Inovace ve farmakoterapii představují nejsilnější faktor prodlužování očekávatelné délky života. Data na americké populaci ukázala, že na vrub inovativní léčby bylo možno připsat prodloužení očekávatelné délky života až o dva roky během dvanácti let!“ řekl prof. Mayer a připomněl, že průměrné trvání výzkumu a vývoje inovativního přípravku je 15 let a průměrné náklady na takový vývoj jednoho léku jsou nyní 2,3 miliardy amerických dolarů. „Účinnost a bezpečnost inovativního přípravku je pak ale prokázána na mnohatisícových souborech pacientů léčených řadu let.“ Co je ale podle prof. Mayera neméně důležité, tento vývoj spoluvytváří tzv. state of the art medicíny. Během klinického hodnocení se objevují nové důležité skutečnosti. Příkladem může být léková skupina gliflozinů, která byla původně vyvíjena jako antidiabetikum, ale postupně se ukázal její výrazný efekt u srdečního selhání. „Oproti tomu u generického přípravku je průměrné trvání výzkumu a vývoje jeden rok a jediné kontrolované podání léku představuje bioekvivalenční studie po jedné dávce u několika málo desítek zdravých dobrovolníků a k žádným novým poznatkům rozhodně nevede.“

Rizika generické substituce přitom přetrvávají i při dodržení všech pravidel platné legislativy. „Například akceptovaný rozptyl 80 až 120 procent biologické dostupnosti účinné látky není lhostejný u látek s úzkou terapeutickou šíří a vitální indikací, jako jsou antiarytmika, antikoagulancia nebo antiepileptika. Jednotlivá generika se mohou z hlediska účinku lišit nejen od původního přípravku, ale zejména mezi sebou. Je zde tedy řada důvodů, proč bychom měli preferovat originální léky v případě, že generikum nemá ekonomické opodstatnění.“