Na výběru konkrétního betablokátoru záleží

Betablokátory v současné době patří mezi nejčastěji předepisovaná léčiva vůbec. Tato léková skupina je však velmi heterogenní, a tak záleží na výběru konkrétního betablokátoru pro konkrétního pacienta. Hovořilo se o tom i na cyklu kardiologických seminářů, který podpořila společnost Merck. V Praze toto setkání proběhlo 19. dubna a mimo jiné zde vystoupil doc. MUDr. Otto Mayer jr., CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Ten se ve svém sdělení zaměřil na některé charakteristiky, které jsou při volbě betablokátoru stěžejní.

„Podle současně platných poznatků je preferovanou vlastností betablokátoru vysoká selektivita k beta‑1 receptoru a s tím spojené silné působení proti patologicky aktivovanému sympatickému systému. Naopak o vnitřní sympatomimetické aktivitě (ISA), která bývala v minulosti považována za pozitivní, se již ví, že přinejmenším nepomáhá, nejspíše ale přímo škodí,“ uvedl na začátku své prezentace doc. Mayer.

K rehabilitaci betablokátorů mohlo dojít dříve

První betablokátor byl syntetizován v roce 1962 sirem Jamesem Blackem, který za to v roce 1988 obdržel Nobelovu cenu. Tyto látky byly zpočátku užívány především jako antihypertenziva. „V té době byla také u betablokátorů oceňována ISA. Vnitřní sympatomimetická aktivita totiž rozšiřovala periferní cévy, a potencovala tak antihypertenzní účinek. V dnešní době nicméně máme k dispozici mnohem výhodnější vazodilatans a také víme, že za pozitivním efektem betablokátorů stojí především jejich působení proti sympatickému systému. Preference ISA se tak jeví jako překonaná. I ve velkých randomizovaných studiích se ukazuje, že betablokátory s ISA patří spíše k těm méně výhodným,“ komentoval doc. Mayer a pokračoval: „Po boomu betablokátorů v druhé polovině 20. století přišel na krátkou dobu jejich útlum. Zdůrazňovány byly některé nepříznivé charakteristiky, přítomné často jen u části této lékové třídy, které byly navíc vnímány nepřiměřeně vzhledem k jejich skutečnému klinickému důsledku. Kromě toho byl často jako komparátor v klinických studiích volen nepříliš vhodný atenolol. Pokud by byl volen více beta‑1 selektivní zástupce (např. bisoprolol), mohla být pověst betablokátorů rehabilitována podstatně dříve.“

Betablokátory se do plné klinické praxe vrátily v okamžiku, kdy byl v rozsáhlých randomizovaných klinických studiích prokázán jejich vysoce pozitivní vliv u nemocných se srdečním selháním. Mezi další indikace dnes patří stabilní angina pectoris a sekundární prevence ICHS, méně často se již používají i v indikaci hypertenze. Při srdečním selhání je naprosto klíčovým účinkem betablokátorů omezení sympatotonu a s tím spojený bradykardizující efekt. Tím se snižují nároky myokardu na kyslík a zlepšuje perfuze koronárního řečiště. Betablokátory kromě toho chrání myocyty před katecholaminovou toxicitou, snižují arytmickou pohotovost komor a potencují účinek blokátorů RAAS. V indikaci srdečního selhání však nejsou vhodné všechny betablokátory, což potvrdila metaanalýza z roku 2013, publikovaná v časopise British Medical Journal. Ta srovnala všechny velké relevantní randomizované klinické studie a jako pozitivní vyhodnotila bisoprolol (série studií CIBIS), carvedilol (studie COPERNICUS) a metoprolol sukcinát (studie MERIT-HF). Pro metoprolol tartrát data prokazující benefit dostupná nejsou. „V minulosti byl odbornou komunitou mírně preferován carvedilol, což se zdůvodňovalo nejvyšším množstvím dat. Ve skutečnosti jsou ale soubory pacientů zařazených do studií pro všechny tři léky podobné. Důležité je opět spíše to, že se jedná o léky převážně beta‑1 selektivní bez ISA, ačkoli carvedilol má i určitý beta‑2 účinek vyvážený částečnou afinitou k receptorům alfa. Do skupiny léků volených v indikaci srdečního selhání je někdy zařazován také nebivolol, který je ovšem zatížen ISA a kromě toho má sice dostupná data pro redukci kompozitu celkové mortality a hospitalizací z kardiovaskulárních příčin, nesnižuje ale samotnou celkovou mortalitu. Dalším mýtem v této oblasti je domněnka, že betablokátory mají podobný účinek v nízkých i vyšších dávkách. V tomto smyslu je citována studie z roku 2003 publikovaná v časopise European Heart Journal. V té to sice skutečně vyšlo, ale jenom proto, že dávka byla přísně titrována. Ve skutečnosti tak platí, že betablokátor je účinný, pokud je dávka dostatečná k dosažení cílové tepové frekvence,“ upozornil doc. Mayer.

Indikace betablokátorů v sekundární prevenci stále platí

Doc. Mayer se věnoval betablokátorům také v indikaci sekundární prevence infarktu myokardu (IM). I v tomto kontextu tyto léky snižují kardiovaskulární riziko cestou redukce tepové frekvence, kontraktility myokardu a s tím spojené spotřeby kyslíku, prodlužují diastolické plnění, redistribuují koronární průtok směrem k vulnerabilním regionům, snižují fibrilační práh, redukují infarktové ložisko a stabilizují aterosklerotický práh. Přínos betablokátorů v této indikaci byl poprvé popsán již v roce 1985, kdy betablokátory bez ISA byly spojeny s asi třicetiprocentním relativním benefitem oproti placebu a tento efekt byl přímo úměrný poklesu tepové frekvence spojenému s léčbou. „V poslední době se nicméně množí domněnky, že betablokátory jsou v sekundární prevenci IM již obsoletní, neboť nemocní jsou kvalitně revaskularizováni, užívají statiny a celkově jsou méně rizikoví než pacienti ze starších studií. Další studie se navíc již příliš neprovádějí, protože betablokátory nepatří mezi drahé léky, u kterých by se nákladné klinické hodnocení výrobcům vyplatilo. Jenže zdaleka ne všechny nemocné se daří revaskularizovat v ideálním časovém okně, ne u všech se zdaří kompletní revaskularizace, řadě pacientů je v akutní fázi proveden zákrok jen na ‚culprit vessel‘, pacienti navíc mají přidružené komplikace a celá řada z nich vykazuje suboptimální tepovou frekvenci. Platí sice, že betablokátory jsou účinnější u nemocných s vyšším individuálním rizikem, ale to se dá říci o v podstatě jakékoli intervenci,“ zamyslel se doc. Mayer a dodal: „Minimálně u rizikovějších nemocných s nemocí dvou a více tepen, kteří mají přidružena onemocnění nebo zvýšenou tepovou frekvenci, by tak betablokátory stále měly být užívány. Už jenom proto, že například podle práce z roku 2003 z European Heart Journal byla tepová frekvence nad 100 úderů za minutu spojena s desetinásobnou mortalitou oproti nemocným s tepovou frekvencí pod 60 úderů. V České republice se to naštěstí daří, v sekundární prevenci po IM má betablokátory nasazeno více než 80 procent pacientů.“

Pro podávání betablokátorů nemocným po intervenční léčbě STEMI hovoří například metaanalýza, která byla publikována v časopise Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics v roce 2016. Podle ní betablokátory pacientům se zachovanou ejekční frakcí přinášejí relativní redukci celkové mortality o 21 procent. Naopak odpůrci betablokátorů v tomto klinickém kontextu zmiňují studii COMMIT, podle níž betablokátory nepřinesly benefit oproti placebu, a naopak zvýšily riziko kardiogenního šoku. „Jenže studie COMMIT měla úplně jiný design, než jaký odpovídá chronickému podávání léčiv po IM. Cílem této studie bylo zjistit, zda má smysl podávat betablokátor ještě před dosažením reperfuze (tj. před PCI), s předpokládaným cílem zmenšení infarktového ložiska (jak naznačovaly některé experimentální studie). Metoprolol zde byl proto podáván jednorázově intravenózně, a to ještě převážně v prehospitalizačním stadiu (během převozu); tomuto designu také odpovídala velmi krátká doba sledování. Přínos časně podaného betablokátoru se sice v této studii neprokázal, ba naopak u některých méně stabilních pacientů stoupalo riziko kardiogenního šoku. To ovšem nijak nevyvrací prokázaný přínos betablokátorů v sekundární prevenci. Jediným poučením ze studie COMMIT by tak mělo být, že betablokátory nejsou doporučeny časně v akutním stadiu IM u pacientů s vysokým rizikem kardiogenního šoku,“ komentoval doc. Mayer.

Doc. Mayer se také krátce zmínil o použití betablokátorů u hypertenze: „I zde platí, že stojí za úvahu zejména u nemocných, u kterých se na hypertenzi přinejmenším spolupodílí zvýšená sympatická aktivita. V takovém případě může být výhodné použít beta‑1 selektivní lék, jako je například bisoprolol. Kardioselektivní betablokátory tak mají své místo například u hypertoniků v mladším věku, u kterých v řadě studií vykazovaly superioritu oproti diuretikům a ve studii UKPDS dokonce i lepší výsledky než inhibitory ACE z hlediska prevence koronárních příhod. Výhodné mohou být betablokátory také u nemocných s hypertrofií levé komory, pacientů po CMP nebo u hypertoniků s diabetem. U diabetiků je potom zcela zásadní připomenout, že kardioselektivní látky, na rozdíl například od propranololu, nemají negativní vliv na glukózový metabolismus,“ sdělil doc. Mayer a podrobněji se věnoval právě diabetikům. „Naopak neselektivní betablokátory mohou negativně ovlivnit glukózový metabolismus, a to jak inhibicí pankreatické sekrece inzulinu, tak ovlivněním na úrovni buněčné utilizace a inzulinové rezistence. Podle studií UKPDS a SHEP se nicméně ukázalo, že diabetes způsobený podáváním betablokátorů neměl významný vliv na mortalitu.“

Zohlednění kardioselektivity betablokátorů je velmi důležité také u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a astmatem. „Zde se setkáváme s obavou z betablokátorů především u kolegů pneumologů, kteří indikované léčivo někdy dokonce vysazují. Strach přitom mají především z bronchospasmů způsobených inhibicí beta‑2 receptoru. U beta‑1 selektivních betablokátorů ale podobná obava není namístě. K dispozici máme na tři desítky studií a tři metaanalýzy, podle kterých podávání kardioselektivních betablokátorů nemá negativní vliv na parametry plicní ventilace. Naopak se ukázalo (alespoň na základě výsledků z jednoho britského registru), že tato léčba byla u pacientů s CHOPN spojena s významně nižší mortalitou, a dokonce byl sledován i pokles dávky inhalačního kortikosteroidu nutného k dlouhodobé kontrole choroby (zde lze spekulovat o paradoxní up‑regulaci beta‑2 receptorů po beta‑1 blokádě, vedoucí naopak k bronchodilataci). Přesvědčivá data nicméně nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou obstrukční poruchou, a u takových nemocných je tedy vhodná klinická obezřetnost s postupným navyšováním dávky.“

Mýtus o erektilní dysfunkci, který je živen sám sebou

Doc. Mayer se dále věnoval obavám z erektilní dysfunkce jako nežádoucího účinku léčby betablokátory. I zde jde podle něj spíše o rozšířený medicínský mýtus než o opatrnost podloženou tvrdými daty. „Tento nežádoucí účinek betablokátorů je sice široce tradován, velké klinické studie jej však nikdy systematicky nesledovaly, a není tedy prakticky nijak podložen. Naopak některá data kauzalitu BB v etiologii vysloveně vyvracejí. Především, erektilní dysfunkce může představovat jednu z časných známek aterovaskulární choroby a rizikový faktor pro vznik kardiovaskulární příhody – spolupřítomnost a určitá časová následnost s léčbou hypertenze tak může být jen čistě náhodná. V této souvislosti je zajímavá práce z časopisu European Heart Journal, ve které byl mužům podáván atenolol po dobu tří měsíců. Třetina z nich přitom vůbec nevěděla, jaký lék berou, třetina to věděla, ale nebyli poučeni o možném nežádoucím účinku erektilní dysfunkce, a třetině byla aktivně sdělena možnost tohoto rizika. Ukázalo se, že ve zcela zaslepené skupině se erektilní dysfunkce objevila jen u asi tří procent mužů, ve druhé skupině asi u patnácti procent a kompletně varovaná skupina trpěla erektilní dysfunkcí ve více než třiceti procentech. Muži s erektilní dysfunkcí byli následně randomizováni k sildenafilu nebo placebu s tím, že podávaný lék jim byl zaslepen. Ukázalo se, že sildenafil a placebo měly na jejich symptomy zcela srovnatelný vliv, a pozorovaný efekt tak byl nejspíše jen čistě ‚mentálně navozen‘. Mýtus o erektilní dysfunkci po podávání betablokátorů je tak pravděpodobně pouze živen sám sebou,“ uvedl doc. Mayer v závěru svého sdělení.

Zdroj: MT