Přeskočit na obsah

Naděje i pro ty nemocné s NSCLC, kteří dosud stáli stranou

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) patří mezi ty solidní nádory, u nichž se léčebné možnosti velmi rychle rozšiřují. Je to dáno jednak nástupem imunoterapie, která postupuje i do nižších stadií onemocnění, a pak také příchodem stále účinnějších přípravků pro cílenou léčbu. O tom, jak se díky těmto změnám zlepšuje prognóza pacientů s nádory plic, se hovořilo i na sympoziu společnosti AstraZeneca, jež bylo součástí programu již tradičních Západočeských pneumoonkologických dní. Ty proběhly ve dnech 7. až 8. listopadu v Plzni.


Sympozium otevřela prim. MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D., z Kliniky pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň. Věnovala se tomu, jak se mění konsolidační léčba po chemoradioterapii u nemocných ve III. stadiu NSCLC. Právě zde recentní data hodnotící efekt inhibice kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1 znamenají významný převrat. Prim. Krákorová nejprve shrnula, jak vypadá léčba těchto pacientů v současnosti: „Zhruba 30 procent nemocných s NSCLC se dostaví k lékaři ve stadiu IIIA a IIIB, kdy onemocnění není resekabilní. Jejich dosavadní léčba byla založena na chemoterapii a radioterapii, ideálně konkomitantně, pokud to pacient toleruje. Přes veškeré naše úsilí však většina nemocných zprogreduje. V posledních deseti letech nedošlo ke zlepšení prognózy těchto pacientů. Indukční léčba před chemoterapií nezlepšila výsledky terapie, jen zvýšila toxicitu, stejně tak dopadla konsolidační léčba docetaxelem. Posun nepřineslo ani využití biologické léčby,“ shrnula prim. Krákorová.


Studie PACIFIC přináší průlom

První studií, která v tomto stadiu onemocnění prokázala přesvědčivé prodloužení celkového přežití, je studie PACIFIC. Ta hodnotila účinnost a bezpečnost konsolidační imunomodulační léčby PD‑L1 inhibitorem durvalumabem po konkomitantní chemoradioterapii.

„Do této studie vstoupili nemocní, kteří zaznamenali odpověď na předchozí chemoradioterapii. Byli randomizovaně rozděleni v poměru 2 : 1 buď k podání durvalumabu, nebo placeba. Primárními cílovými ukazateli bylo přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití,“ popsala základní charakteristiky studie MUDr. Krákorová a pokračovala daty, ze kterých vyplývá, že durvalumab v tomto srovnání uspěl. „Medián sledování byl 14,5 měsíce, ale už v rámci interim analýzy bylo zřejmé, že v rameni s protilátkou PD‑L1 větší podíl nemocných dokončil plánovanou roční léčbu.“

Nemocní léčení durvalumabem měli statisticky významně delší PFS než pacienti, kteří dostávali placebo (17,2 vs. 5,6 měsíce, hodnoceno BICR), poměr rizik pro progresi onemocnění nebo úmrtí byl 0,51 ve prospěch durvalumabu. „Analýza podle předdefinovaných podskupin ukázala, že jediná skupina, která neprofitovala z podání protilátky PD‑L1, byli nemocní s mutací EGFR, případně ti, jejichž EGFR mutační status byl neznámý,“ popsala MUDr. Krákorová.

Data o prodloužení PFS jsou konzistentní s výsledky celkového přežití hodnoceného po roce, po dvou a po třech letech. Ve všech těchto časových bodech přežívalo více nemocných léčených durvalumabem. Po třech letech přežívalo 57 procent nemocných na durvalumabu a 44 procent pacientů na placebu. Mediánu celkového přežití nebylo při použití durvalumabu dosaženo, na placebu byl 29,1 měsíce. Jak zdůraznila MUDr. Krákorová, s použitím durvalumabu došlo k 31% redukci rizika úmrtí.

Evropská léková agentura EMA si vyžádala post hoc analýzu zaměřenou na relativně malou skupinu nemocných s expresí PD‑L1 pod jedno procento. „Zde se efekt podání durvalumabu na celkové přežití neprojevil a na základě tohoto zjištění je stanoveno, že taková léčba má být určena pro nemocné s PD‑L1 expresí větší než jedno procento,“ vysvětlila MUDr. Krákorová.

Léčba durvalumabem byla superiorní i při hodnocení sekundárních cílových ukazatelů. Podíl nemocných s objektivní léčebnou odpovědí byl vyšší ve skupině s imunoterapií (30 procent vs. 18 procent). Podobně dopadlo i sledování incidence nových lézí (22 procent versus 34 procent). „Při podání durvalumabu byla zaznamenána 47% redukce rizika vzniku vzdálených metastáz. U takto léčených nemocných bylo na polovinu sníženo i riziko vzniku mozkových metastáz.“

Vyšší účinnost přitom nebyla na úkor bezpečnosti léčby. „V rameni s durvalumabem byl nepatrně vyšší výskyt toxicity stupně tři a čtyři, tento rozdíl ale nebyl nijak dramatický. Podstatné je, že tato imunoterapie nijak zásadně nezvyšuje pneumotoxicitu. Léčba durvalumabem nevedla k záchytu nějakých nových bezpečnostních signálů, které bychom neznali od ostatních léků zacílených na PD‑1, respektive na PD‑L1,“ komentovala MUDr. Krákorová.

V závěru svého sdělení upozornila na některé limity studie. „Například není uvedeno, kolik nemocných vstoupilo do studie se stagingem podle PET/CT. Není také zřejmé, ke kolika lokoregionálním relapsům v ozářeném poli v jednotlivých ramenech došlo. Nicméně ani tyto limitace nijak nesnižují výsledky, ke kterým ve studii PACIFIC léčba durvalumabem vedla, ty jsou významné nejen statisticky, ale především klinicky.“


Guidelines NCCN už studii PACIFIC zohledňují

MUDr. Krákorová zdůraznila, že pacienti s NSCLC ve stadiu IIIA a IIIB by vždy měli být diskutováni v rámci multidisciplinárního týmu, kde by mělo být potvrzeno, že skutečně jde o neresekabilní onemocnění a chemoradioterapie se plánuje jako definitivní. „Pokud pacient odpoví na chemoradioterapii, měl by dostat konsolidační léčbu durvalumabem. To odrážejí i guidelines NCCN, které již s durvalumabem v této klinické situaci počítají u nemocných s neresekabilním karcinomem stadia III, u kterých nedošlo k progresi po definitivní chemoradioterapii.“

Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., který sympoziu předsedal, v diskusi řekl, že studie PACIFIC je do značné míry přelomová, protože znamená vstup imunoterapie do časnějších fází NSCLC: „Věříme, že tento trend bude pokračovat dále, a také věříme, že brzy budeme mít pro durvalumab v této klinické indikaci cenu a úhradu. Zatím jej stále můžeme předepisovat jen na základě paragrafu 16.“


Přežití pro TKI v první linii může přesáhnout tři roky

Dalším mluvčím na sympoziu byl MUDr. Libor Havel z Pneumologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze. Ten se věnoval aktuálním pokrokům v cílené léčbě nemocných s NSCLC s mutací EGFR, konkrétně pak potenciálu osimertinibu v léčbě první linie.

Připomněl, že tento ireverzibilní tyrosinkinázový inhibitor EGFR třetí generace byl vyvíjen tak, aby byl účinný i při mutaci EGFR T790M, která je zodpovědná za rezistenci. Zároveň inhibuje senzibilizující mutace EGFR (deleci exonu 19 a L858R). Má přitom minimální vliv na EGFR nemutované (wild‑type) nádory. „Podstatné je, že tato molekula přechází přes hematoencefalickou bariéru, a je tak protektivně aktivní i v mozku,“ upozornil MUDr. Havel.

Původně se předpokládalo, že tento lék bude dominantně využíván v druhé linii léčby u pacientů s rezistencí na předchozí terapii jinými tyrosinkinázovými inhibitory. Toto postavení osimertinibu jednoznačně podpořily výsledky studií AURA. Nyní se však tato molekula pevně etabluje i v linii první, a to především na základě studie FLAURA. „Do ní bylo zařazeno přes 500 pacientů s metastazujícím dosud neléčeným NSCLC a s běžnými mutacemi EGFR. Mohly být u nich přítomné asymptomatické mozkové metastázy – takových nemocných bylo v průměru 21 procent, což je relativně hodně,“ popsal MUDr. Havel. Osimertinib byl porovnávám proti standardní léčbě první linie, tedy proti tyrosinkinázovým inhibitorům erlotinibu a gefitinibu.

„Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS. To činilo při léčbě osimertinibem 18,9 měsíce, v kontrolní skupině pak 10,2 měsíce, což je statisticky významný výsledek. Trvání léčebné odpovědi bylo při nasazení osimertinibu téměř dvojnásobné.“

Medián celkového přežití dosáhl 38,6 měsíce v rameni s osimertinibem a 31,8 měsíce při léčbě erlotinibem nebo gefitinibem. I tento rozdíl je statisticky významný. „Je přitom třeba zohlednit, že celkové přežití může být ovlivněno designem studie. Nemocní v kontrolním rameni, u nichž byla v průběhu léčby potvrzena mutace T790M, byli převedeni na osimertinib. To se týkalo přibližně 47 procent pacientů s léčbou gefitinib/erlotinib. V každém případě je osimertinib zatím jediným tyrosinkinázovým inhibitorem, u kterého medián celkového přežití pro první linii přesahuje tři roky.“

Osimertinib také v porovnání s gefitinibem nebo erlotinibem o 52 procent snížil pravděpodobnost progrese v CNS u nemocných, kteří do studie vstoupili s mozkovými metastázami. U ostatních pak léčba tyrosinkinázovým inhibitorem snižovala riziko, že se u nich metastázy v mozku vůbec objeví.

Z léčby osimertinibem profitovaly všechny předdefinované skupiny pacientů, ve výskytu nežádoucích účinků přitom mezi oběma rameny studie nebyl významný rozdíl. Také zde na pozitivní data již zareagovaly guidelines NCCN a ESMO, které osimertinib považují za preferovanou léčbu první linie u EGFR pozitivního NSCLC.

I na osimertinib se vyvíjí sekundární rezistence. Možné mechanismy rezistence na tento lék se podle MUDr. Havla jeví jako biologicky podobné těm u rezistence na tyrosinkinázové inhibitory první a druhé generace, jsou ale více heterogenní – to platí pro první i druhou linii. „Neobjevují se však nové mechanismy rozvoje rezistence, které by vedly k více agresivnímu nádoru.“

Také osimertinib v první linii je pro české pacienty dostupný pouze přes paragraf 16, hrazen z veřejného pojištění je zatím jen po selhání TKI první či druhé generace u nádorů s potvrzenou mutací T790M.

O vlastních praktických zkušenostech s léčbou osimertinibem a s průkazem mutace T790M hovořila na sympoziu MUDr. Leona Koubková z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole.

Na souboru pacientů ze svého pracoviště ukázala, že při detekci mutace T790M je potřeba postupovat důsledně a že k jejímu potvrzení vedou různé cesty. „Kromě jednoho primozáchytu v době diagnózy jsme tuto mutaci několikrát zachytili prostřednictvím tekuté biopsie, což je pro nemocného nejméně zatěžující. U dalších nemocných jsme k tomuto závěru došli díky vyšetření hrudního punktátu, dále pak při bronchoskopii s využitím brush biopsie i endobronchiálního ultrazvuku, u jedné pacientky k detekci vedla transthorakální biopsie pod CT kontrolou,“ popsala MUDr. Koubková.

Ve svém sdělení mimo jiné popsala průběh léčby mladého pacienta, nekuřáka, který v roce 2017 podstoupil dolní pravostrannou lobektomii pro středně diferencovaný (grade 2) dlaždicobuněčný karcinom. Byla zjištěna angioinvaze a metastáza karcinomu v jedné lymfatické uzlině.

„S tímto pooperačním nálezem z jiného pracoviště přišel nemocný do naší ambulance. Indikovali jsme PET/CT, to v lednu 2018 ukázalo i na hypermetabolickou expanzi v levé nadledvině a magnetická rezonance prokázala metastatická ložiska bilaterálně v CNS, čemuž odpovídala i poměrně těžká neurologická symptomatologie,“ uvedla MUDr. Koubková. Následně došlo k ošetření těchto ložisek gamma nožem, což bylo později opakováno, stejně jako bylo prostřednictvím stereotaktické radiační chirurgie (Cyber Knife) ošetřeno ložisko v nadledvině. „I při takto intenzivní léčbě byl nemocný stále ve velmi dobrém výkonnostním stavu a chodil do práce.“

Z hlediska strategie farmakologické léčby je podstatné, že ve spolupráci s patology došlo k potvrzení delece exonu 19. Od února 2018 do května 2019 probíhala cílená léčba afatinibem, při které došlo k výrazné regresi nádoru včetně nálezu v CNS. V dubnu 2019 ale i na této léčbě pacient zprogredoval.

Tekutá biopsie v květnu 2019 ukázala na sekundární rezistentní mutaci T790M v exonu 20 genu pro EGFR. „Pacient tak pokračuje v cílené léčbě osimertinibem. Nález na nadledvině ustoupil, opět bylo opakováno ošetření CNS na gamma noži. Nemocný je v současnosti bez neurologické symptomatologie, plně aktivní. Nežádoucí účinky léčby předchozím tyrosinkinázovým inhibitorem, především rash, při léčbě osimertinibem ustoupily. Podle naší klinické zkušenosti je toxicita léčby osimertinibem nižší než při využití TKI předchozích generací,“ řekla MUDr. Koubková

Závěr sympozia byl věnován prediktivní diagnostice u NSCLC z pohledu patologa. Na toto téma se zaměřil prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. „Pro prediktivní diagnostiku u solidních nádorů slouží stávající síť referenčních laboratoří, která je dostatečná pro to, aby pokryla potřeby České republiky. U NSCLC se mutace EGFR a ALK vyšetřují reflexně u adenokarcinomů a NOS v době stanovení diagnózy u malých vzorků, neděláme to u resekátů, tam tato vyšetření provádíme jen na vyžádání,“ vysvětlil prof. Ryška. Stanovení exprese PD‑L1 se dnes provádí rovněž automaticky u všech nádorů včetně dlaždicobuněčných v době stanovení diagnózy, což se opět netýká resekátů. „ROS1 vyšetřujeme u všech histologických typů na vyžádání. Totéž platí třeba pro METex14, BRAF, RET či HER2. Alespoň některé tyto markery jsou spojeny s již existující cílenou léčbou, ta ale zatím není v Česku hrazena, stejně jako z veřejného pojištění není hrazeno příslušné vyšetření,“ upozornil prof. Ryška a pokračoval: „Zatímco pro vyšetření mutace EGFR lze použít cytologii i histologii, pro ALK a ROS1 pouze histologii včetně cytobloku. U ostatních markerů záleží na metodě stanovení,“ shrnul prof. Ryška. Krátce se zastavil u významu tekuté biopsie. „Ta má u NSCLC v podstatě dvě role. První při primodiagnóze v případě nevýtěžných tkáňových detekcí a pak je etablována jako metoda první volby při recidivě na léčbě tyrosinkinázovými inhibitory.“ Na konci své prezentace prof. Ryška zdůraznil, že hodnocení důležitá pro prediktivní diagnostiku by vždy měl provádět kvalifikovaný patolog, už proto, že je potřeba korelovat morfologii s ostatními výsledky.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…

Krátce

23. 11. 2021

Schválena kratší 90minutová infuze obinutuzumabu u folikulárního lymfomu V Evropě byla schválena kratší, 90minutová infuze obinutuzumabu pro…