Nádorové bujení – genetický základ a imunitní odpověď

Souhrn

Většina nádorů vzniká primární mutací v jedné somatické buňce. Vývoj maligního klonu je charakterizován třemi základními stadii: iniciačním, promočním a stadiem progrese. Mutace určitého genu vede k chybění nebo vzniku mutovaného produktu, což podmiňuje deregulaci buněčné proliferace, diferenciace a buněčné smrti. Velmi důležitou úlohu při růstu nádoru hraje angiogeneze. Rozhodující pro rozvoj specifické, buňkami zprostředkované imunity je návaznost na imunitu přirozenou. Antigen prezentující buňky předkládají antigeny lymfocytům T ve vazbě na molekuly HLA I. a II. třídy. Efektorovými buňkami, odpovědnými za destrukci nádorové buňky, jsou cytotoxické lymfocyty T. Důležité pro rozvoj protinádorové imunity jsou dendritické buňky a NK buňky. V článku je podána charakteristika a mechanismy účinku těchto buněk. Na kontrole nádorového růstu se podílí imunomodulační, antiproliferační a cytostatický účinek interferonů. V závěru jsou shrnuty příčiny selhání imunitních obranných mechanismů.

Úvod

Nádorové buňky se liší od normálních buněk organismu změnami genomu a změněným antigenním složením (antigenicitou). Pokud nedojde k opravě genetických poruch ještě na úrovni DNA a nastane transformace maligní buňky, zapojuje se imunitní systém.

Kancerogeneze

Přeměna normální buňky v nádorovou (kancerogeneze) je mnohastupňový proces postupné akumulace poruch základních regulačních mechanismů somatických buněk – buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy. Většina nádorů vzniká primární genetickou událostí (mutace) v kterékoli somatické buňce, která je zakládající buňkou nádorového klonu. Každá lidská buňka nese velmi složitý a přesně regulovaný genetický program kontrolující buněčný růst, proliferaci, diferenciaci a buněčnou smrt (apoptózu). Nádorový buněčný klon vzniká a vyvíjí se porušením těchto regulačních mechanismů.

Vznik a vývoj klonu je obvykle charakterizován několika stadii:

1. Iniciační stadium – představuje mutaci určitého kritického genu. Je časově krátká, nevratná, buňkám přináší růstovou selekční výhodu.
2. Promoční stadium – charakterizováno stimulací latentního iniciovaného buněčného klonu promočními faktory k intenzivnějšímu buněčnému dělení. Promoční faktory samy o sobě nejsou kancerogenní a nejsou schopny vznik nádorového klonu vyvolat. Působení promočních faktorů se v řadě případů překrývá s mutagenní aktivitou, některé podporují přenos mitogenního signálu buňce. Intenzita promočních mechanismů musí dosáhnout určitého stupně, aby byl iniciovaný klon účinně stimulován, a naopak jejich odstranění může zpomalit až zabránit dalšímu vývoji klonu. .
3. Stadium progrese – v něm dochází k nahromadění mutací dalších genů v buňkách klonu, které vedou ke změně jejich fenotypu, což podmiňuje invazivní růst a metastatickou aktivitu.

Na vzniku a rozvoji nádorového klonu se podílí několik skupin genů, jejichž mutované nebo chybějící produkty podmiňují deregulaci buněčné proliferace, diferenciace a buněčné smrti. Lidský genom obsahuje konstantně asi sto různých protoonkogenů v každé somatické buňce. Obecný vitální význam jejich produktů spočívá v normální regulované stimulaci buněčné proliferace a potlačování buněčné diferenciace, některé se podílejí na regulaci apoptózy. Jsou to komponenty extracelulárních a intracelulárních cest přenosu signálů.

Fyziologické regulační schopnosti produktů protoonkogenů, tj. stimulace buněčné proliferace a potlačování buněčné diferenciace, se mohou změnit v kancerogenní potenciál, změní-li se buněčný protoonkogen v onkogen. Následkem je produkce genového produktu v nadbytku nebo v hyperaktivní formě, a tedy hyperstimulace buněčné proliferace a hyperinhibice buněčné diferenciace. K aktivaci protoonkogenu stačí alterace pouze jedné alely genu, tzv. dominantní mutace, proto se tyto geny označují jako dominantní onkogeny.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 6/2006, strana 79

Zdroj: