NÁDORY PLIC – METASTATICKÉ ONEMOCNĚNÍ/NEMALOBUNĚČNÉ KARCINOMY

Metastatické onemocnění

Erlotinib vs. chemoterapie v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR): průběžné výsledky randomizované studie fáze III EURTAC (European Erlotinib Versus Chemotherapy)

R. Rosell, R. Gervais, A. Vergnenegre, B. Massuti, E. Felip, F. Cardenal, R. Garcia Gomez, C. Pallares, J. M. Sanchez, R. Porta, M. Cobo, M. Di Seri, P. Garrido Lopez, A. Insa, F. De Marinis, R. Corre, M. Carreras, E. Carcereny, M. Taron, L. G. Paz-Ares, Spanish Lung Cancer Group

Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Pangaea Biotech, USP Institut Universitari Dexeus, Barcelona, Spain; Centre François Baclesse, Caen, France; Cluzeau Hospital, Limoges, France; Medical Oncology Alicante University Hospital, Alicante, Spain; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spain; Hospital Gregorio Marańon, Madrid, Spain; Hospital De Sant Pau, Barcelona, Spain; Hospital M. D. Anderson Internacional, Madrid, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital Josep Trueta, Girona, Spain; Medical Oncology Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, Spain; Sapienza, Policlinico Umberto I, Rome, Italy; Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spain; Hospital Clinic de Valencia, Valencia, Spain; San Camillo-Forlanini Hospital, Rome, Italy; Rennes University Hospital, Rennes, France; F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland; Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Hospital Universitario Virgen del Rocío, Seville, Spain

Východiska: Aktivační mutace receptoru epidermálního růstového faktoru jsou přítomny v 10–26 % nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) a jsou spojeny se zvýšenou odpovědí na léčbu gefi tinibem a erlotinibem. Je však k dispozici málo výsledků o účinnosti a profi lu bezpečnosti erlotinibu ve srovnání s chemoteraií (chemotherapy, CT) u bělošských pacientů s mutací EGFR. Provedli jsme prospektivní randomizovanou studii fáze III porovnávající erlotinib a CT založenou na platině u pacientů s pokročilým NSCLC s mutacemi EGFR, kteří dosud nebyli léčeni CT.

Metody: V období od února 2007 do ledna 2011 jsme provedli u 1 227 pacientů screening přítomnosti mutací EGFR a náhodným způsobem jsme zařadili 174 pacientů do ramene erlotinibu, nebo do ramene CT založené na platině. Primárním výsledným ukazatelem bylo přežití bez progrese (progression- free survival, PFS). Jako sekundární ukazatele jsme použili odpověď, celkové přežití a profi ly toxicity.

Výsledky: V průběžné analýze bylo možno hodnotit 153 p (76 CT, 77 erlotinib). Charakteristiky pacientů v rameni CT: 16 mužů; medián věku 64; nikdy nekouřilo 56 z nich; PS 0: 26; PS 1: 41; 67 nemocných mělo adenokarcinom. Charakteristiky ramene erlotinibu: 25 mužů; medián věku 65; nikdy nekouřilo 54 z nich; PS 0: 23; PS 1: 44; 73 nemocných mělo adenokarcinom. Nyní jsou k dispozici předběžné výsledky průběžné analýzy. Četnost odpovědí byla 10,5 % po CT vs. 54,5 % po erlotinibu (p < 0,0001). PFS v rameni CT bylo 5,2 měsíce (95% CI 4,4; 5,8 měsíce) oproti 9,4 m (95% CI 7,9–12,3) v rameni erlotinibu (HR 0,42; p < 0,0001). Medián přežití byl 18,8 měsíce v rameni CT a 22,9 měsíce v rameni erlotinibu (HR 0,80; p = 0,42). Nejčastějšími toxickým účinky byly astenie (68,9 %), anémie (45,9 %), nausea (40,5 %) a neutropenie (36,5 %) v rameni CT a průjem (57,3 %), astenie (53,3 %) i vyrážka (49,3 %) v rameni erlotinibu. Budou představeny konečné výsledky této průběžné analýzy.

Závěry: Studie EURTAC dosáhla v době této průběžné analýzy svého primárního výsledného ukazatele. Erlotinib v léčbě první linie pacientů s pokročilým NSCLC s mutacemi EGFR prodlužuje ve srovnání s chemoterapií založenou na platině PFS a má přijatelnou toxicitu.

Definitívne výsledky účinnosti z OAM4558g, randomizovanej štúdie fázy II, hodnotiacej MetMAb alebo placebo v kombinácii s erlotinibom pri pokročilom NSCLC

D. R. Spigel, T. J. Ervin, R. Ramlau, D. B. Daniel, J. H. Goldschmidt, G. R. Blumenschein, M. J. Krzakowski, G. Robinet, C. Clement-Duchene, F. Barlesi, R. Govindan, T. Patel, S. V. Orlov, M. S. Wertheim, J. Zha, A. Pandita, W. Yu, R. L. Yauch, P. H. Patel, A. C. Peterson

Sarah Cannon Research Institute and Tennessee Oncology, Nashville, TN; Florida Cancer Specialists, Fort Myers, FL; Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii, Poznan, Poland; Chattanooga Oncology Hematology Associates, Chattanooga, TN; Blue Ridge Cancer Center, Christianburg, VA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland; University Hospital Morvan, Brest, France; CHU Nancy Service de Pneumologie, Vandoeuvre-Les-Nancy, France; AP-HM, University of Mediterranée, Marseille, France; Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; Mid Ohio Onc/Hem, Inc, Hold, AL; St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia; Hematology/Oncology Associates, Fort Pierce, FL; Crown Bio Science, Santa Clara, CA; Genentech Inc., South San Francisco, CA

Východiská: Met súvisí so zlými výsledkami pri mnohých nádorových ochoreniach, vrátane NSCLC. Aktivácia Met je mechanizmom rezistencie na EGFR inhibíciu, čo podporuje duálnu inhibíciu Met/EGFR. MetMAb je monovalentná monoklonová protilátka, ktorá sa špecificky viaže na Met receptor.

Metódy: OAM4558g je globálna, randomizovaná, dvojite zaslepená štúdia fázy II, porovnávajúca MetMAb plus erlotinib (ME) vs. placebo plus erlotinib (PE) v 2./3. línii NSCLC. Povinné bolo získanie tkaniva na určenie stupňa expresie c-Met IHC (Met Dx). Súčasnými primárnymi hodnotiacimi ukazovateľmi štúdie bolo PFS v Met Dx+ a v ITT populácii. Ďalšími hodnotiacimi ukazovateľmi boli bezpečnosť a OS. Po iniciálnom odslepení boli pacienti Met Dx- odstránení z ME.

Výsledky: 128 pacientov s NSCLC bolo v rovnakej miere randomizovaných k liečbe ME alebo PE. Celkovo 95% vzoriek tkaniva bolo posúditeľných na c-Met IHC, 88% na EGFR a KRAS mutácie (mut) a 75% na MET FISH. Úvodné charakteristiky boli dobre vyvážené. Celkovo 54% pacientov malo Met Dx+ NSCLC, ktorý súvisel s horším výsledkom (OS HR 2,52, PE kohorta). Celkovo došlo k 99 PFS a 70 OS prípadom, medián sledovania je 9,9 mesiacov. V Met Dx+ skupine, viedlo ME k štatisticky a klinicky významnému zlepšeniu ako v PFS, tak aj v OS. V OS bol úžitok z ME pozorovaný u MET FISH+ NSCLC a aj u FISH-/IHC+, odstránenie pacientov s EGFR mut nezmenilo výsledky. Výlučný úžitok z ME nebol pozorovaný v iných podskupinách. Toxicity súvisiace s E boli medzi liečebnými ramenami porovnateľné (tab.).

Závery: Met Dx+ NSCLC predstavoval viac ako polovicu populácie a súvisel s horším výsledkom. Pridanie M ku E u týchto pacientov významne zvýšilo PFS a OS, čo viedlo k takmer 3-násobnému zníženiu rizika smrti. Tento úžitok nebol výlučne pre EGFR mut alebo MET FISH+ a bol pozorovaný u FISH-/IHC+ pacientov, čo naznačuje, že IHC je senzitívnejší prediktor užitočnosti MetMAb.

Vliv crizotinibu na přežití pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK ve srovnání s historickými kontrolami

A. T. Shaw, B. Y. Yeap, B. J. Solomon, G. J. Riely, A. J. Iafrate, G. Shapiro, D. B. Costa, M. Butaney, S. I. Ou, R. G. Maki, Y. Bang, M. Varella-Garcia, R. Salgia, K. D. Wilner, K. Kulig, P. Selaru, Y. Tang, E. L. Kwak, J. W. Clark, D. R. Camidge

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School, Boston, MA; Chao Family Comprehensive Cancer Center, Orange, CA; Mount Sinai School of Medicine, New York, NY; Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea; Department of Medicine/Medical Oncology, University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; The University of Chicago, Chicago, IL; Pfi zer Oncology, San Diego, CA; Molecular Epidemiology Research, Global Outcomes Research, Pfi zer Oncology, New York, NY; Pfi zer Inc., La Jolla, CA; Pfi zer Inc., San Diego, CA; Division of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA; University of Colorado Denver, Aurora, CO

Východiska: ALK je jeden z nových cílů tyrosinkináz v léčbě karcinomu plic. V průlomové studii fáze I byla zjištěna výrazná protinádorová aktivita inhibitoru tyrosinkinázy ALK crizotinibu u pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK. V nepřítomnosti výsledků randomizovaných studií je však vliv crizotinibu na celkové přežití (overall survival, OS) těchto pacientů neznámý.

Metody: Hodnotili jsme přežití 82 ALK+ pacientů, kteří byli zařazeni do rozšířené kohorty studie fáze I crizotinibu (Kwak et al., NEJM 2010). Pro srovnání jsme vyhledali 37 ALK+ pacientů z míst studie fáze I, kteří nebyli léčeni crizotinibem (ALK+ kontroly) a také 253 ALK-/EGFRpacientů z jednoho místa (ALK- kontroly). Všechny ALK+ a ALKkontroly měly pokročilý NSCLC.

Výsledky: U 82 ALK+ pacientů léčených crizotinibem bylo jednoleté OS 77 % a dvouleté OS 64 %; mediánu OS nebylo dosaženo (not reached, NR). OS nebylo odlišné podle pohlaví (p = 0,35), etnické příslušnosti (asijská vs. neasijská; p = 0,46), anamnézy kuřáctví (nikdy vs. jakákoli míra kouření; p = 0,82) nebo věku (< nebo > 60 let; p = 0,93). U 37 ALK+ kontrol bylo jednoleté a dvouleté OS 73 %, resp. 33 %, a medián OS byl 20 měsíců. Vzhledem k tomu, že ALK+ kontroly byly vyhledány v místech studie mimo Koreu, porovnali jsme kontroly s nekorejskou kohortou pacientů léčených crizotinibem (n = 56). Obě skupiny měly podobný věk (medián 51 vs. 51; p = 0,97), pohlaví (57 % vs. 46 % žen; p = 0,40), kouření cigaret v anamnéze (68 % vs. 79 % nikdy nekouřilo; p = 0,33), podobnou přítomnost metastáz do mozku kdykoliv ve studii (49 % vs. 48 %; p = 1,00), podobný počet předchozích terapií (průměr 2,05 vs. 2,09; p = 0,17) a typ předchozí terapie. Vyšetřili jsme podskupiny ALK+ pacientů podle linie terapie. Přežití 32 pacientů léčených crizotinibem v 2./3. linii bylo významně delší než přežití 24 ALK+ kontrol (p = 0,004): jednoleté OS bylo 71 % vs. 46 %, dvouleté OS bylo 61 % vs. 9 % a medián OS byl NR vs. 11 měsíců pro podskupinu pacientů léčených crizotinibem, resp. podskupinu ALK+ kontrol. Pro 123 ALK- kontrol v situaci 2. linie bylo jednoleté a dvouleté OS 49 %, resp. 33 %, a medián OS byl 11 měsíců.

Závěry: U pacientů s NSCLC s pozitivitou ALK je terapie crizotinibem spojena s delším OS, než je OS historických kontrol neléčených crizotinibem. Podle našeho názoru je crizotinib novým léčebným standardem pro pacienty s NSCLC s pozitivitou ALK.

PARAMOUNT: štúdia fázy III udržiavania pemetrexedom (pem) plus najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) vs. placebom plus BSC bezprostredne po indukčnej liečbe pem plus cisplatina pre pokročilý neskvamózny nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

L. G. Paz-Ares, F. De Marinis, M. Dediu, M. Thomas, J. Pujol, P. Bidoli, O. Molinier, T. P. Sahoo, E. Laack, M. Reck, J. Corral, S. A. Melemed, W. J. John, N. Chouaki, A. Zimmerman, C. M. Visseren Grul, C. Gridelli

Hospital Universitario Virgen del Rocío, Seville, Spain; San Camillo-Forlanini Hospital, Rome, Italy; Medical Oncology Department, Institute of Oncology, Bucharest, Romania; Thoraxklinik at the University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; Montpellier University Hospital, Montpellier, France; Az Ospedale S. Gerardo, Monza, Italy; Le Mans Regional Hospital, Le Mans, France; Jawaharlal Nehru Cancer Hospital and Research Centre, Bhopal, India; Ambulantes Krebszentrum Hamburg, Hamburg, Germany; Hospital Großhansdorf, Großhansdorf, Germany; Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN; Lilly France, Paris, France; Lilly Oncology Europe, Houten, Netherlands; SG Moscati Hospital, Avellino, Italy

Východiská: Štúdia PARAMOUNT skúmala, či pokračujúca udržiavacia liečba pem zlepší prežitie bez progresie (PFS) po indukčnej liečbe pem-cisplatina u pacientov s pokročilým neskvamóznym NSCLC.

Metódy: V tejto dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa zúčastnilo 939 pacientov v indukčnej fáze, špecifi kovanej ako štyri cykly indukcie pem (500 mg/m2) a cisplatina (75 mg/m2) v 1. deň v 21-dňovom cykle. Pacienti, ktorí nemali progresiu počas indukcie pem-cisplatina a mali stav výkonnosti (PS) Eastern Co operative Oncology Group (Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny) 0/1 (n = 539; 57,4%), boli randomizovaní (2 : 1, stratifi kovaní podľa štádia ochorenia, PS a odpovede na indukciu) k udržiavaniu pem (500 mg/m2 v 1. deň v 21-dňovom cykle) plus BSC (n = 359) alebo placebo plus BSC (n = 180) až do progresie ochorenia. Všetci pacienti dostali vitamín B12, kyselinu listovú a dexametazon. Primárnym hodnotiacim ukazovateľom bol PFS (cieľ: HR 0,65; dvojstranné alfa = 0,05; 90% sila s minimom 238 prípadov).

Výsledky: Medzi ramenami boli vyvážené charakteristiky pacientov: medián veku = 61 rokov, 58 % mužov, 95% belochov, 32% PS 0, 91% štádium IV, v 87 % adenokarcinóm a v 45% kompletná/parciálna odpoveď v indukcii. Pokračujúce udržiavanie s pem viedlo k 36% zníženiu rizika progresie (HR 0,64; 95% CI 0,51–0,81; p = 0,00025). Medián nezávisle posúdeného PFS (472 pacientov, 297 prípadov), meraného od randomizácie, bol v ramene s pem 3,9 mesiaca (95% CI 3,0–4,2) a v ramene s placebom 2,6 mesiaca (95% CI 2,2–2,9). Miera kontroly ochorenia (% pacientov s odpoveďou/stabilným ochorením) bola 71,8 % v ramene s pem, 59,6% v ramene s placebom (p = 0,009). Miera závažných vedľajších udalostí (AE) súvisiacich s liekom bola v ramene s pem 8,9 % a laboratórne AE 3./4. stupňa podľa Kritérií bežnej toxicity (Common Toxicity Criteria) malo 9,2 % pacientov. V ramene s placebom tieto miery boli 2,8 % a 0,6 %, v danom poradí. V ramene s pem bolo 5,3 % ukončenie v dôsledku AE, v ramene s placebom 3,3 %.

Závery: PARAMOUNT splnil primárny hodnotiaci ukazovateľ a potvrdil, že pokračujúca udržiavacia liečba s pem nasledujúca po indukcii pem-cisplatina je účinná a dobre tolerovaná liečba pre pacientov s pokročilým neskvamóznym NSCLC.

Účinnosť, tolerabilita a analýzy biomarkerov z randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie paralelných skupín fázy III gefi tinibu ako udržiavacej liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, INFORM, C-TONG 0804)

L. Zhang, M. Shenglin, X. Song, B. Han, Y. Cheng, C. Huang, S. Yang, X. Liu, L. Yun-Peng, M. Wang, X. Zhang

Sun Yat-Sen University Cancer Center, Guangzhou, China; Zhejiang Cancer Hospital, Zhejiang, China; Guangxi Tumor Hospital, Nanning, China; Shanghai Chest Hospital, Shanghai, China; Jilin Province Cancer Hospital, Changchun, China; The Cancer Hospital of Fujian, Fuzhou, China; Henan Province Tumor Hospital, Zhengzhou, China; 307 Hospital of the Academy of Military Medical Sciences, Cancer Center, Beijing, China; First Hospital of China Medical University, Shenyang, China; Peking Union Medical Hospital, Beijing, China; AstraZeneca, Shang Hai, China

Východiská: INFORM (randomizovaná, multicentrická štúdia paralelných skupín fázy III, NCT00770588) skúmala účinnosť, bezpečnosť a tolerabilitu gefi tinibu (G) vs. placebo (P) ako udržiavacej liečby u pacientov s lokálne pokročilým/metastatickým NSCLC nasledujúcej po štandardnej prvolíniovej chemoterapie na báze platiny.

Metódy: Pacienti (≥ 18 rokov, so štádiom IIIB/IV NSCLC a stavom výkonnosti dle WHO 0–2) ukončili 4 cykly prvolíniovej chemoterapie dubletom na báze platiny bez progresie/neprijateľnej toxicity. Pri ukončení prvolíniovej terapie boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 ku G 250mg/d alebo P. Prežitie bez progresie (progression- free survival, PFS), primárny hodnotiaci ukazovateľ, bolo vyhodnotené v populácii s úmyslom liečby (Coxove pomerné riziká upravené vzhľadom na histológiu (adenokarcinóm vs. non-adenokarcinóm), fajčiarsky stav (nikdy nefajčiaci vs. fajčiar), EGFR mutačný stav (pozitívny vs. negatívny vs. neznámy) a najlepšiu odpoveď na prvolíniovú chemoterapiu (kompletná odpoveď /parciálna odpoveď vs. stabilizované ochorenie). PFS bolo pokladané za lepšie s gefi tinibom, ak pri G : P pomere rizik (hazard ratio, HR) bol horný interval spoľahlivosti (confi dence interval, CI) < 1,00. Sekundárne hodnotiace ukazovatele zahŕňali celkové prežitie (overall survival, OS), objektívnu mieru odpovedí, mieru kontroly ochorenia, zlepšenie symptómov a tolerabilitu.

Výsledky: Celkovo 296 pacientov (n = 148 G; n = 148 P) bolo randomizovaných (27 centier v Číne, od 26. septembra 2008 do 10. augusta 2009). Uzavretie údajov o PFS bolo 24. januára 2011. Medián trvania sledovania bol 16,8 mesiacov: 91% pacientov progredovalo, 59 % zomrelo. Demografi a bola vyvážená medzi liečbami, celkovo 54,1 % pacientov nikdy nefajčilo, 70,6 % malo adenokarcinóm a 40,9 % boli ženy. Pre G vs. P, PFS HR = 0,42, 95% CI 0,32–0,54; p < 0,0001, medián PFS 4,8 vs. 2,6 mesiacov. Najbežnejšie AE (akéhokoľvek stupňa) pri G boli raš (49,7 %), hnačka (25,2 %) a zvýšenie ALT (21,1 %), vo všeobecnosti boli mierne/stredne závažné. Celkový výskyt závažných AE: G (6,8 %), P (3,4 %). Údaje o ďalších sekundárnych hodnotiacich ukazovateľoch (vrátane OS a biomarkerov) budú uvedené.

Závery: PFS bolo významne dlhšie s G v porovnaní s P v udržiavacej liečbe u čínskych pacientov s lokálne pokročilým NSCLC.

Počáteční výsledky fáze II léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s pozitivitou ALK crizotinibem: PROFILE 1005

L. Crinò, D. Kim, G. J. Riely, P. A. Janne, F. H. Blackhall, D. R. Camidge, V. Hirsh, T. Mok, B. J. Solomon, K. Park, S. M. Gadgeel, R. Martins, J. Han, T. M. De Pas, A. Bottomley, A. Polli, J. Petersen, V. R. Tassell, A. T. Shaw

Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italy; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Department of Medical Oncology, The Christie National Health Services Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; University of Colorado Denver, Aurora, CO; McGill University – Royal Victoria Hospital, Montreal, QC, Canada; Prince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI; University of Washington Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Center for Lung Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; European Institute of Oncology, Milan, Italy; EORTC Headquarters, Brussels, Belgium; Pfi zer Oncology, Milan, Italy; Pfi zer Oncology, New York, NY; Pfi zer Inc., La Jolla, CA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA

Východiska: Fúzní gen kinázy anaplastického lymfomu (anaplastic lymphoma kinase, ALK) je klíčovým onkogenním mechanismem u podskupiny pacientů s NSCLC. Crizotinib je účinný, selektivní inhibitor ALK s malou molekulou soutěžící o ATP. Pacienti s NSCLC s přeskupeným ALK měli v předchozí rozšířené kohortové studii vysokou četnost odpovědí na crizotinib.

Metody: Tato probíhající studie zařadila pacienty z 57 míst ve 12 zemích s NSCLC s přeskupeným ALK (podle centrálně prováděného vyšetření FISH), u nichž došlo k progresi po ≥1 chemoterapii prováděné pro recidivující/pokročilé/metastatické onemocnění (včetně léčených metastáz do mozku). Pacienti dostávali perorální crizotinib v dávce 250 mg 2 × denně kontinuálně v 3týdenních cyklech. Odpověď onemocnění byla hodnocena podle RECIST 1.1 jednou za 6 týdnů, a vždy jednou za 3 týdny byly hodnoceny ukazatele bezpečnosti/hlášené pacienty (PRO; podle EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13 v3).

Výsledky: V současné době je možno hodnotit z hlediska bezpečnosti 136 pacientů, 109 z hlediska PRO, a odpověď nádoru u 76 pacientů. Medián věku byl 52 let, 94 % nemocných mělo adenokarcinom, 68 % nikdy nekouřilo a 53 % byly ženy. Většina pacientů (93 %) měla ≥ 2 předchozí režimy chemoterapie (rozpětí 1–11). Pacienti byli léčeni po dobu s mediánem 9 týdnů (rozpětí 1–13 zahájených cyklů) a 88 % pokračuje v léčení. V zobrazení tzv. vodopádovým diagramem (waterfall plot) znázorňujícím výsledky měření nádoru u hodnotitelných pacientů mělo 67 ze 76 pacientů (83 %) zmenšené cílové leze (41 pacientů mělo zmenšení o ≥ 30 %). U 7 pacientů došlo k objektivní progresi podle RECIST. Nejčastější nežádoucí účinky související s léčením byly nausea (46 %), porucha vidění (45 %), zvracení (39 %) a průjem (29 %), nejčastěji 1./2. stupně. Nežádoucí účinky související s léčením 3./4. stupně byly hlášeny u 15 % pacientů (nejčastěji zvýšení ALT, dušnost a neutropenie). Dvě z 9 úmrtí během studie byla posouzena jako související s léčením (pneumonitida, neznámá příčina). Většina pacientů absolvovala dosud 4 PRO vyšetření, s klinicky významným zlepšení (≥ 10 bodů) bolesti, kašle, dušnosti a únavy, které byly patrné již při 2. cyklu. Pacienty bylo popsáno pouze klinicky významné zvýšení zácpy v průběhu terapie. Celkově byla zachována kvalita života.

Závěry: Výsledky z této druhé celosvětové klinické studie naznačují, že crizotinib byl bezpečný a dobře snášený, s předběžným průkazem zlepšení příznaků a klinicky významnou protinádorovou účinností u pacientů s již léčeným ALK- -pozitivním NSCLC.

Porovnávacie analýzy celkového prežitia pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK), ktorí nedostali ALK inhibítory

D. Kim, J. K. Lee, H. S. Park, K. Kulig, T. M. Kim, S. Lee, Y. Jeon, D. H. Chung, D. S. Heo, W. H. Kim, Y. Bang

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Department of Pathology, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Molecular Epidemiology Research, Global Outcomes Research, Pfizer Oncology, New York, NY; Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea

Východiská: Existujú iba obmedzené údaje o celkovom prežití (OS) pacientov s NSCLC a preskupením v ALK géne (ALK-pozitivita), ktorí nedostali ALK inhibítory. Preskúmali sme OS pacientov s pokročilým, ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí boli liečení v pre-ALK inhibítorovej ére.

Metódy: Toto je retrospektívna štúdia prípad-prípad ALK-pozitívnych pacientov vs. ALK wild type (WT) komparátorov, liečených v Národnej univerzitnej nemocnici v Soule (Seoul National University Hospital, SNUH), Soul, Kórea. V NSCLC databáze SNUH bolo medzi rokmi 2003 a 2009 nájdených spolu 1 100 pacientov so štádiom IIIB/IV, s neskvamóznou histológiou. Na obohatenie ALK-pozitívnymi prípadmi sme urobili ALK FISH v 257 prípadoch, ktoré boli buď EGFR WT, alebo neodpovedali na predchádzajúcu liečbu tyrozínkinázovým inhibítorom (TKI). Porovnali sme výsledky prežitia medzi 3 skupinami pacientov: 1) ALK-pozitívni, 2) EGFR mutačne pozitívni (EGFR mut+), a 3) ALK WT/EGFR WT. Ku každému porovnaniu boli k 1 ALK-pozitívnemu pacientovi priradení 2 EGFR mut+ a 2 ALK WT/EGFR WT pacienti podľa veku pri určení diagnózy, pohlavia a štádia. Taktiež boli analyzované prežitia bez progresie (PFS) po prvolíniovej chemoterapii a EGFR TKI.

Výsledky: Dvadsaťdva prípadov bolo FISH ALK-pozitívnych a nedostalo ALK inhibítory počas obdobia sledovania. Medián OS pacientov ALK-pozitívnych (n = 22), EGFR mut+ (n = 44) a ALK WT/EGFR WT (n = 44) bol 10,4, 28,0 a 14,5 mesiaca, v uvedenom poradí. (p-hodnota; vs. EGFR mut+: 0,012, vs. ALK WT/EGFR WT: 0,384). PFS po prvolíniovej chemoterapii na báze platiny nebol v 3 skupinách odlišný. Avšak PFS pri EGFR TKI bol kratší u ALK-pozitívnych pacientov v porovnaní s 2 inými skupinami (p-hodnota; vs. EGFR mut+: < 0,001, vs. ALK WT/EGFR WT: 0,048).

Závery: V ére pre-ALK inihítorov mali ALK-pozitívni pacienti najkratšie prežitie. Aj keď sa ich odpovede na chemoterapiu na báze platiny nelíšili od porovnávaných skupín, boli dokonca ešte rezistentnejší na liečbu EGFR TKI než pacienti s ALK WT/EGFR WT.

Metaanalýza prediktívneho a prognostického významu biomarkerov súvisiacich s erlotinibom v placebom kontrolovaných štúdiach fázy III pri nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLC): odporúčania odborníkov BioLOGUE

D. Soulieres, J. Wolf, F. A. Shepherd, F. Cappuzzo, P. A. Bunn, R. S. Herbst, F. R. Hirsch, K. M. Kerr, T. Mitsudomi, M. S. Tsao, C. Yang, F. C. Richardson, B. Klughammer, B. Wacker, D. Sternberg, A. M. Davies

Centre Hospitalier de l‘Université de Montréal, Montreal, QC, Canada; Novella Clinical, Boulder, CO; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Ospedale Civile di Livorno, Livorno, Italy; University of Colorado Denver Cancer Center, Aurora, CO; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Colorado Denver, Aurora, CO; Aberdeen Royal Infi rmary, Aberdeen, United Kingdom; Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; University Health Network, Princess Margaret Hospital, and University of Toronto, Toronto, ON, Canada; National Taiwan University, Taipei, Taiwan; OSI Pharmaceuticals, Boulder, CO; F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland; OSI Pharmaceuticals, Farmingdale, NY; University of California, Davis Cancer Center, Sacramento, CA

Východiská: Odborníci BioLOGUE (Biomarkers Lung Oncology Group Understanding Erlotinib – Pľúcna onkologická skupina pre porozumenie biomarkerov erlotinibu) uskutočnili metaanalýzu, v ktorej použili dve placebom kontrolované štúdie fázy III erlotinibu na určenie klinickej užitočnosti štyroch v tumore sa nachádzajúcich biomarkerov (BMs) v nasadení po prvej línii: expresie proteínu EGFR (immunohistochémia, IHC), počtu kópií EGFR (fl uorescenčná in-situ hybridizácia, FISH), aktivujúcich mutácií EGFR a mutácií KRAS.

Metódy: Údaje o pacientoch z BR.21 a SATURN boli spojené na uskutočnenie jednorozmerných a viacrozmerných analýz PFS a OS, s klinickými faktormi alebo bez nich, ktoré rozlišovali medzi prediktívnymi a prognostickými faktormi. Na odhalenie akéhokoľvek mätúceho vzťahu medzi BMs, klinickými faktormi a výsledkom bol použitý postupný výber premenných. Plná metodológia bude uvedená. Výsledky: Výsledky spojenej metaanalýzy pre každý BM sú v tab. Písmeno X označuje prediktívny efekt pre výsledok s erlotinibom, Y+ a Y- označujú pozitívny alebo negatívny prognostický efekt, x alebo y označujú trend, t. j. 0,05 < p ≤ 0,10.

Závery: Na základe týchto analýz EGFR IHC, EGFR FISH a KRAS mutácie by nemali byť používané na pozitívny alebo negatívny výber pacientov na erlotinib po prvolíniovej chemoterapii. Testovanie EGFR mutácií, aj keď má cenu pri prvolíniovom nasadení, by nemalo byť používané k pozitívnemu alebo negatívnemu výberu pacientov na udržiavanie/druhú líniu erlotinibom.

Monoterapie pemetrexedem v porovnání s kombinovanou terapií pemetrexedem a karboplatinou u předléčených pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic: souhrnná analýza dvou randomizovaných studií

A. Ardizzoni, L. Boni, M. Tiseo, A. Vincent, R. Passalacqua, A. Camerini, R. Labianca, G. Genestreti, F. Zanelli, L. Ciuffreda, F. Di Costanzo, F. De Marinis, L. Crinò, A. Santo, A. Pazzola, F. Barbieri, N. Zilembo, I. Colantonio, C. Tibaldi, E. F. Smit

Unità di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma, Italy; Istituto Toscano Tumori, Firenze, Italy; Unità di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma, Italy; Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Istituti Ospitalieri, Cremona, Italy; Oncologia Medica, Lido Di Camaiore, Italy; Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; Department of Medical Oncology, I.R.S.T., Meldola, Italy; Oncologia Medica, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia, Italy; Division of Oncology, AOU S.Giovanni Battista - Molinette, Turin, Italy; Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze, Italy; San Camillo- -Forlanini Hospital, Rome, Italy; Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italy; GIVOP-Azienda Ospedaliero Universitaria Di Verona, Verona, Italy; Servizio Oncologia, ASL1, Sassari, Italy; Oncologia Medica, Policlinico di Modena, Modena, Italy; Department of Oncology, IRCCSS Fondazione Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy; Medical Oncology Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle, Confreria Cuneo, Italy; Oncologia Medica, Ospedale di Livorno, Livorno, Italy; VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands

Východiska: Za účelem zhodnocení přínosu zařazení karboplatiny (C) k chemoterapii (CT) pemetrexedem (P) ve druhé linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) byla provedena souhrnná analýza výsledků dvou identických randomizovaných klinických studií fáze II realizovaných v Itálii (GOIRC 02.2006) a v Holandsku (NVALT-7).

Metody: Vstupní kritéria v obou studiích zahrnovala následující: diagnózu pokročilého NSCLC, progresi onemocnění po CT první linie na bázi platinových derivátů a PS 0–2. Pacienti byli randomizováni do ramene s P v monoterapii (500 mg/m2) a do ramene s kombinací P a C (AUC 5) podávanou každé 3 týdny. Souhrnná analýza byla předem plánována a navržena k posouzení dopadu zařazení C k P na celkové přežití (overall survival, OS) u celé populace a u určitých podskupin.

Výsledky: V obou studiích bylo randomizováno celkem 479 pacientů. Charakteristiky nemocných zahrnovaly: mužské pohlaví 68 %, medián věku 62 let (v rozmezí od 36 do 84), PS 0/1 45 %/49 %, dlaždicobuněčný typ 19 %, stadium IV 79 %, časový interval od poslední CT první linie ≥ 3 měsíce u 71 % pacientů, předchozí odpověď na terapii první linie u 50 %. U celkové populace nevedlo zařazení C k terapii P ke zlepšení přežití; HR pro úmrtí bylo 0,88 (95% CI 0,71–1,07; p = 0,202; p pro heterogenitu 0,693). Míra objektivních odpovědí se v rameni s režimem obsahujícím C zvýšila, kdy hodnota OR byla 1,78 (95% CI 1,01–3,12; p = 0,046; p pro heterogenitu 0,060). Statisticky nevýznamné prodloužení PFS vyznělo ve prospěch kombinované CT, kdy pozorované HR bylo 0,85 (95% CI 0,71–1,02; p = 0,082; p pro heterogenitu 0,019). V rámci podskupinových analýz byla pozorována statisticky významná interakce mezi histologickým podtypem a terapií: zařazení C k terapii P u pacientů s dlaždicobuněčnými nádory vedlo ke statisticky významnému zlepšení PFS ze dvou na 3,2 měsíce (korigované HR 0,42; 95% CI 0,27–0,65; p interakčního testu 0,001) a OS z 5,4 měsíce na 9 měsíců (korigované HR 0,57; 95% CI 0,36–0,90; p interakčního testu 0,05).

Závěry: Monoterapie P zůstává standardem v CT druhé linie u pacientů s recidivou nedlaždicobuněčných karcinomů plic. Ačkoli v současnosti není P indikován v terapii dlaždicobuněčného subtypu NSCLC, výsledky této souhrnné analýzy podporují potřebu dalšího studia použití režimu karboplatina-pemetrexed v terapii druhé linie u tohoto histologického podtypu.

---

zdroj:Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology