Naléhavá potřeba nových terapeutických přístupů

Dvě přední osobnosti světového výzkumu a klinické léčby osteoporózy a osteoartrózy – prof. Jean-Yves Reginster (Belgie) a prof. John A. Kanis (Velká Británie) – jako chairmani, kongresový palác pod athénskou Akropolí, a téměř 4 000 účastníků z celého světa – to byly ve dnech 18.– 21. března 2009 atributy devátého kongresu European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) a International Osteoporosis Foundation.

Osteoporóza je jedním z těch onemocnění, která se poněkud nepřesně označují jako nemoci civilizační – nikoli proto, že by rozvoj civilizace bezprostředně přispíval k jejímu vzniku, nýbrž proto, že současně s tímto rozvojem se prodlužuje lidský věk a v důsledku toho se jí také více lidí, především pak postmenopauzálních žen, dožívá. A také proto, že osteoporóza je problémem nejen zdravotním, nýbrž i socioekonomickým, tedy civilizačním. Říká se jí „tichá epidemie“ – probíhá asymptomaticky a zůstává proto často nepoznána tak dlouho, než se projeví velmi zřetelnými následky – nejčastěji některou z fraktur. Počet osob trpících osteoporózou se tedy spíše jen odhaduje; předpokládá se, že ve věku nad 50 let to je nejméně 33 % žen a 15–20 % mužů, ve věku vyšším než 70 let dokonce 47 % žen a 39 % mužů. Podle střízlivých odhadů tedy trpí osteoporózou v celém světě na 200 milionů, v Evropě, Japonsku a USA na 75 milionů, a v České republice kolem 700 000 lidí. Nejčastěji postiženou skupinou jsou ženy v postmenopauzálním věku.

Klinický význam onemocnění spočívá především v jeho již zmíněných následcích a komplikacích, které reprezentují patologické fraktury osového i končetinového skeletu. U 40 % z postižených žen a 15 až 30 % mužů dojde během života nejméně k jedné fraktuře. Za jediný rok připadá na konto osteoporózy celosvětově nejméně devět milionů fraktur – 1,7 milionu fraktur předloktí, 1,5 milionu fraktur kyčle a 1,4 milionu symptomatických fraktur obratlů.

Celoživotní riziko osteoporotické fraktury je pro ženy 40 % a riziko fraktury proximálního femuru 18 procent. Osteoporotickými kompresivními zlomeninami obratlových těl trpí 30 % žen starších 65 let, a až 40 % žen nad 80 let. U fraktur proximálního femuru je situace ještě horší. U žen nad 50 let věku se tento typ fraktury vyskytuje ve 20 %, přičemž mortalita u osob starších 65 let se pohybuje kolem 30 % do šesti měsíců od úrazu a pouze 20 % postižených je i nadále schopno samostatného život a. Morbidita a mortalita v důsledku osteoporózy významně zhoršují kvalitu života a zkracují jeho délku. Onemocnění osteoporózou i jí způsobovaných fraktur navíc stále přibývá, a to jednak vzhledem k prodlužujícímu se věku populace, jednak vzhledem k tomu, že každá fraktura dále zvyšuje riziko fraktur následných.

Této závažnosti přitom zdaleka neodpovídá přístup široké lékařské veřejnosti ani k diagnostice, ani k léčbě osteoporózy, která tak zůstává poddiagnostikována a nedostatečně léčena. Onemocnění bývá diagnostikováno až v pokročilém stadiu (často při výskytu zlomeniny), kdy je již léčba mimořádně obtížná, a to přesto, že moderní farmakologie nabízí velmi účinné terapeutické přístupy. Na straně pacientů je hlavní překážkou úspěšnosti léčby nedostatečná adherence (tedy perzistence i compliance) k léčbě; léčbu bisfosfonáty přerušuje podle většiny studií značná část nemocných krátce po jejím zahájení, a po jednom roce setrvává u každodenního užívání bisfosfonátů pouze 31,7 % a u týdenního užívání 44 % nemocných.

Definice a diagnóza – od BMD k FRAX

Světová zdravotnická organizace definovala v devadesátých letech minulého století osteoporózu jako systémové onemocnění skeletu charakterizované sníženou kostní minerální denzitou (bone mineral density – BMD), porušením mikroarchitektury kostní tkáně a následným zvýšením fragility kostí a rizika zlomenin. Dnes je však zřejmé, že hodnota BMD vysvětluje jen asi 70 % mechanické odolnosti kosti vůči mechanickému násilí; tu totiž neovlivňuje pouze BMD (kvantitativní ukazatel), ale i řada dalších faktorů (rozměry kostí, jejich geometrie, hodnoty obratu atd.), které dohromady tvoří tzv. kvalitu kosti. S postupujícím věkem se vlivem řady faktorů zvyšuje míra kostní remodelace a současně dochází k převaze resorpčních procesů, a tím úbytku kostní hmoty. Zároveň se narušuje architektura kosti, ztenčuje se kortikální vrstva a zvyšuje se její porozita, dochází k destrukci trojrozměrné struktury spongiózy. Mění se i vnitřní vlastnosti tkání. Důsledkem je zvýšená kostní fragilita. Souhrnným pojmem zohledňujícím kostní denzitu i kostní kvalitu je tedy kostní síla.

Pochybnosti o výpovědní hodnotě BMD plynou z faktu, že kvalita kosti je daná množstvím, kvalitou a uspořádáním kostní hmoty, což DXA měření BMD nereflektuje. Pouhé měření BMD umožňuje léčit pro osteoporózu pouze 27 % všech osob, které v dalších letech utrpí zlomeninu. Vzhledem k prokázané skutečnosti, že první fraktura zvyšuje riziko fraktur dalších, se stávají ve strategii léčby osteoporózy a prevence této kaskády klíčovými včasná identifikace a léčba pacientů se zvýšeným absolutním rizikem zlomeniny. K tomu nestačí BMB; jako mnohem přesnější a užitečnější se ukázal tzv. algoritmus pro hodnocení rizika fraktury (Fracture Risk Assessment algorithm – FRAX), vyvinutý pro tyto účely odborníky WHO. Ten zahrnuje všechny rizikové faktory, jako jsou věk, pohlaví, tělesná váha a výška a hodnota BMD v krčku femuru, ale i další relevantní klinické faktory jako předešlé fraktury v osobní i rodinné anamnéze. Algoritmus umožňuje stanovit individuální desetileté riziko osteoporotické fraktury, a tak usnadňuje terapeutické rozhodnutí a umožňuje snižovat morbiditu a mortalitu v souvislosti s frakturami.

Léčebné pokroky a nenaplněné naděje

Léčba osteoporózy prodělala za posledních deset let zásadní vývoj. Víme více o osteoporóze samotné a můžeme nabídnout pacientům odpovídající léčbu, protože armamentárium se rozrostlo o další účinné léky. Jejich výběr se musí vždy opírat o základní triádu – účinnost v prevenci zlomenin, dlouhodobou bezpečnost léčby a snášenlivost léčby, resp. adherenci pacienta k ní.

Terapeutické intervence u osteoporózy buď snižují resorpci (léčba antiresorpční) a/nebo zvyšují novotvorbu kosti (léčba anabolická). Komplikaci představuje coupling obou dějů, tedy resorpce a tvorby kosti, v kostní remodelaci; v jeho důsledku totiž může u pacientů léčených antiresorpčními látkami docházet ke snižování novotvorby kosti. Dosavadní možnosti léčby ukazuje tabulka 1.

Tab. 1 Dosud užívané léčivé přípravky v léčbě osteoporózy

Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí

             Bisfosfonáty – kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina alendronová,

             kyselina ibandronová, kyselina risedronová, kyselina zoledronová

             Kombinované preparáty – kyselina alendronová a cholekalciferol

Jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí

Stroncium ranelát

Látky ovlivňující metabolismus kalcia s antiresorpčním účinkem

Kalcitonin

Hormonální přípravky

            Selektivní regulátor estrogenních receptorů raloxifen

Osteoanabolické léky

Teriparatid

Ostatní

Kalciové přípravky, vitamin D

Od okamžiku uvedení bisfosfonátů do klinické praxe před více než třemi desítkami let tyto látky stále častěji užívají pacienti s různými poruchami skeletu. Bisfosfonáty se dnes užívají k léčbě tak odlišných stavů, jako jsou dědičná onemocnění skeletu u dětí, postmenopauzální a glukokortikoidy navozená osteoporóza či kostní metastázy u osob s malignitami. Jejich významný klinický přínos zaznamenáváme u takových stavů, u nichž je podstatou patofyziologie nerovnováha mezi kostní novotvorbou zprostředkovanou osteoblasty a resorpcí zprostředkovanou osteoklasty. Pro mnoho pacientů byly v užívání perorálních bisfosfonátů donedávna dosud překážkou obtíže spojené s jejich každodenní aplikací (požadavek zůstat ve vzpřímené poloze po dobu 30 minut a nejíst dvě hodiny před a nejméně 30 minut po požití léku) a poměrně častý výskyt trávicích obtíží. Novější přístup s dosažením analogické léčebné odpovědi umožňující perorální podání jedenkrát týdně (alendronát či risedronát), či dokonce jednou měsíčně (ibandronát či risedronát) znamenal výrazné zjednodušení v aplikaci (a tudíž i lepší spolupráci nemocného), což následně vedlo i k vyššímu stupni adherence k aplikované léčbě. Lepší biologická dostupnost intravenózních přípravků (pamidronát, ibandronát a kyselina zoledronová), umožňující u většiny klinických stavů méně časté dávkování, vedla de facto k vymizení gastrointestinálních nežádoucích účinků u mnoha pacientů léčených perorálními bisfosfonáty.

Na druhé straně však je u těchto nemocných oproti perorální léčbě vyšší výskyt reakcí akutní fáze charakterizovaných chřipkovými příznaky (subfebrilie, myalgie a artralgie či bolest hlavy). A zejména později rozpoznaná souvislost mezi užíváním bisfosfonátů a patologickými stavy nízkého kostního obratu vedoucí k patologickým frakturám, osteonekróze čelisti či zvýšenému výskytu fibrilace síní s sebou přinesla větší obezřetnost při jejich současném širokém užívání.

Nenaplněné potřeby v prevenci, diagnostice a léčbě osteoporózy

Z toho, že mnoho osob s onemocněním již v pokročilém stadiu a s vysokým rizikem fraktur zůstává nediagnostikováno a neléčeno (v řadě případů to platí i u osob po již prodělané zlomenině), že dosud užívané léky pro léčbu osteoporózy nemají optimální profil účinnosti ani nežádoucích účinků, že kvalita života pacientů s osteoporózou je většinou nízká a dále klesá s komorbiditami a že adherence pacientů k léčbě stále není dostatečná, vyplývá potřeba hledání účinnějších léků s lepším profilem bezpečnosti a s větším komfortem aplikace, zvyšujícím pacientskou adherenci k léčbě.  

Nové perspektivní přípravky

Velmi slibné výsledky vykazují inhibitory katepsinu K, blokátory adheze osteoklastů na povrch kosti či látky ovlivňující nitrobuněčnou transdukci signálů (např. dráhu Wnt/b-katenin) a především nově vyvinutá humánní monoklonální protilátka denosumab, která inhibuje aktivaci receptoru RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-kB) selektivní vazbou na jeho ligand RANKL (podobně jako osteoprotegerin), čímž dochází k poklesu počtu osteoklastů, a tím i snížení kostní resorpce (viz tabulku 2). 

Tab. 2 Nové a perspektivní léčivé přípravky pro léčbu osteoporózy

Peptid podobný glukagonu (glucagon-like peptide-2; GLP-2)

Má mj. významný vliv na kostní metabolismus (zvýšení intestinální resorpce kalcia, nárůst BMD, pokles kostní resorpce).

Inhibitory katepsinu K

Katepsin K je enzym (cysteinová proteáza) produkovaný osteoklasty, který odbourává kostní matrix v průběhu osteoklastické kostní resorpce; jeho inhibitory tedy selektivně ovlivňují kostní resorpci, aniž by – na rozdíl od bisfosfonátů – zasahovaly do procesu osteotvorby a ovlivňovaly životnost osteoklastů. V současnosti je jich klinicky testováno hned několik.

Lidská monoklonální protilátka denosumab

Inhibuje aktivaci receptoru RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB) selektivní vazbou na jeho ligand RANKL (podobně jako osteoprotegerin), čímž dochází k poklesu počtu osteoklastů, a tím i ke snížení kostní resorpce.

V tomto spektru zaujímá významnou pozici především nově vyvinutá monoklonální protilátka denosumab, jíž byla v Athénách věnována značná pozornost (viz samostatný článek na str. B2).

Zdroj: