Nastal čas nahradit v sekundární prevenci monoterapii ASA účinnější léčbou?

„Filosofie terapie a prevence kardiovaskulárních onemocnění se výrazně změnila. V 80. letech minulého století jsme byli rádi, když jsme detekovali aterosklerotické postižení, a řešili jsme podle tehdejších omezených možností nestabilní plát. Dnes se naše zacílení posouvá od klinických k subklinickým formám aterosklerózy a k prevenci tromboembolických komplikací u velmi rizikových pacientů.“

Těmito slovy uvedl prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, přednosta I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc, svůj úvodní příspěvek česko‑slovenského sympozia konaného s podporou společnosti Bayer v rámci programu letošního XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS). Zamyslel se v něm nad otázkou, kam jsme se posunuli v prevenci kardiovaskulárních (KV) komplikací a v léčbě KV onemocnění a ischemické choroby srdeční (ICHS).

Úvodem prof. Táborský připomněl, že Česká republika je nepochybně významným hráčem na poli intervenční kardiologie. Aktuální data z registrů, která měla na kardiologickém sjezdu svou premiéru, ukazují, že v době pandemie covidu‑19 intervenčních výkonů neubylo až tak dramaticky, jak se kardiologové obávali. Navíc již v r. 2021 začal oproti roku 2020 opět lehce stoupat jak počet katetrizovaných pacientů (z 59 088 na 60 644), tak počet provedených perkutánních koronárních intervencí (PCI) (z 21 735 na 22 141).

I když těžištěm programu, jak už název sympozia napovídal, byla sekundární prevence KV komplikací, prof. Táborský začal novinkou z primární prevence. Těsně před zahájením sjezdu ČKS totiž bylo v Journal of the American Medical Association (JAMA) publikováno nové stanovisko Americké kardiologické společnosti, které dokumentuje, jak se posunulo vnímání role kyseliny acetylsalicylové (ASA) v primární prevenci. Ve stanovisku se píše, že v primární prevenci aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění má být ASA indikována na základě individualizovaného rozhodnutí, a to pouze u nemocných mezi 40. a 59. rokem věku, pokud je jejich 10leté riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění ≥ 10 procent a současně pokud nemají přítomno zvýšené riziko krvácení. U žádných jiných pacientů nemá být ASA v primární prevenci podávána.

„V sekundární prevenci u rizikových pacientů s manifestním aterosklerotickým onemocněním, jejichž reálné riziko ischémie je vázáno na komorbidity – zejména diabetes mellitus, opakovaný infarkt myokardu, rozsáhlé koronární postižení, nemoc periferních tepen, renální insuficienci, komplexní perkutánní koronární intervenci či implantaci více stentů – a kontinuálně roste v čase, je jasnou volbou antitrombotická léčba,“ konstatoval prof. Táborský. Zdůraznil, že při jejím výběru je nutno zvažovat poměr rizika krvácení a rizika ischémie.

Pokud je riziko krvácení nízké a pokud byla předchozí 12měsíční duální antitrombotická terapie dobře tolerována, je to výzva pokračovat v ní i nadále. Dlouhodobou volbou je v takovém případě pro pacienty po infarktu myokardu tikagrelor s ASA, a to na základě výsledků studie PEGASUS‑TIMI 54.

Podle studie DAPT zde sice ještě je volba klopidogrelu s ASA (pro nemocné po infarktu myokardu tolerující předchozí 12měsíční duální antitrombotickou léčbu) a prasugrelu s ASA (pro pacienty po provedené PCI z důvodu infarktu myokardu tolerující předchozí 12měsíční duální antitrombotickou léčbu), jak ale zdůraznil prof. Táborský, výsledky studie DAPT nejsou při hlubším vědeckém zkoumání ideální.

U nemocných s vysokým ischemickým rizikem – s ICHS nebo ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK) – je jednoznačně na prvním místě volba duální antitrombotické terapie inhibitorem faktoru Xa rivaroxabanem s ASA. Podle SPC rivaroxabanu i indikačních kritérií přitom existují tři fenotypy vysoce rizikových pacientů – s ICHS a onemocněním periferních tepen, s ICHS a diabetem a s ICHS a renální insuficiencí.

Šance až pro čtvrt milionu obyvatel ČR

Profesor Táborský se dále věnoval epidemiologickým datům. Mezi lety 2010 až 2020 v ČR extrémně narostl počet pacientů s diabetem (z 862 657 na 1 036 354) a také s renální insuficiencí (z 82 227 na 113 976), naopak lehce klesl počet pacientů s vykázanou diagnózou aterosklerózy a ICHS, počet nemocných s ICHDK v čase více méně stagnuje.

„Podíváme‑li se na četnost nejrizikovějších kombinací jednotlivých diagnóz, pak v r. 2020 žilo v ČR přibližně 202 000 pacientů s ICHS a diabetem, 100 600 s aterosklerózou a ICHDK a 53 200 s diabetem a renální insuficiencí. To jsou v populaci nepochybně vysoké počty – a strategie moderní dlouhodobé duální antitrombotické terapie přitom zatím není optimálně využívána,“ uvedl prof. Táborský.

Úhrada rivaroxabanu v indikacích podle výsledků studie COMPASS je v ČR k dispozici od listopadu 2019. Epidemiologická data ukazují na potenciál více než 200 000 indikovaných velmi rizikových pacientů – ale realita k 30. březnu letošního roku je taková, že kombinací rivaroxabanu s ASA bylo léčeno méně než 2 500 pacientů.

Situaci by mohla zlepšit automatická detekce rizikových polymorbidních pacientů vhodných pro duální antitrombotickou léčbu. Na digitalizaci dat pacientů v sekundární prevenci a vyhledávacích algoritmech založených na komorbiditách a laboratorních parametrech se již pracuje, po implementaci do ambulantních softwarů by pak systém mohl u detekovaných osob vydat doporučení pro zahájení duální antitrombotické léčby.

Současný pohled na aterosklerózu a ICHS

„Endoteliální buňky jsou geniální orgán – je až neuvěřitelné, jak je schopen bránit poškození cévní stěny. Bohužel, v přítomnosti různých rizikových faktorů se jeho kapacita vyčerpává. Ataků na endotel je mnoho – hypertenze, vysoký cholesterol i homocystein, kouření, menopauza, diabetes… Abnormální endotel ale svědčí i o řadě změn, které se odehrávají v subendoteliální vrstvě, kde se rodí i ateroskleróza, ale také na úrovni buněk hladkého svalstva, které jsou zásadním způsobem alterovány – a vše nakonec vyústí ve vaskulární katastrofu,“ otevřel svou přednášku prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, který sympoziu s prof. Táborským spolupředsedal.

Když se endotel pod vlivem působení rizikových faktorů transformuje, přestává být hladký a celistvý, na scénu, jak připomněl prof. Linhart, vstupuje druhý hráč rozvoje aterosklerózy, a tím je zánět. Penetrace subendoteliálního prostoru leukocyty, monocyty a makrofágy svědčí o přítomnosti substancí, které je atrahují, často v důsledku akumulace oxidovaných LDL částic. „V minulosti jsme měli za to, že makrofágy dávají vzniknout především pěnovým buňkám, dnes víme, že tímto směrem jsou schopny se transformovat i buňky hladkého svalstva. Zároveň se tím spouští další kaskáda signálů, aby zánět pokračoval, a utlumit jej je často velmi složité,“ uvedl prof. Linhart.

Jedním ze společných jmenovatelů jsou signalizační cesty zánětlivých procesů, v nichž sehrává významnou roli protein 3 obsahující NOD‑, LRR‑ a pyrinovou doménu (NLRP3). Jedná se o cytoplazmatický senzor mikrobiálních produktů i endogenních signálů nebezpečí. Vytváří NLRP3 inflamazom, který díky proteáze kaspáza 1 uvolňuje interleukin 1β a interleukin 18. Aktivace NLRP3 inflamazomu navíc vede k zániku buňky pyroptózou.

„Interleukin 1β stojí v centru zánětu, proto existovaly snahy blokovat jej monoklonální protilátkou kanakinumabem, které nebyly úplně neúspěšné, i když do praxe nakonec nepronikly,“ konstatoval prof. Linhart a pokračoval: „NLP3 inflamazom aktivují oxidované LDL částice i cholesterolové krystaly, které se akumulují v aterosklerotických plátech. Donedávna jsme se domnívali, že jsou jejich inertní součástí, ale není tomu tak – ve skutečnosti jsou spouštěčem celé řady zánětlivých dějů. Interleukiny, které dále aktivují zánětlivý proces, působí přes adhezní molekuly, chemokiny a cytokiny, jejich vinou se uvolňují matrixové metaloproteinázy, které následně vedou k odtrhávání fibrózní čepičky na povrchu aterosklerotického plátu.“

Nesmírně zajímavá je podle prof. Linharta role neutrofilů v celém procesu. Nejenže mají vztah k transformaci na makrofágy a pěnové buňky, ale jsou i samy schopny „rozhazovat“ jakési „sítě“ – tzv. neutrofilové extracelulární pasti (NETs). Jedná se o cytotoxické histomové struktury, které aktivují řadu dějů. Jedním z nich je buněčná smrt, která na povrchu aterosklerotického plátu znamená jeho fisuru a aktivaci koagulačních kaskád. Ale NETs jsou schopny aktivovat koagulaci i samy o sobě, protože transformují faktor XII na XIIa.

Nový je i pohled na buňky hladkého svalstva v procesu aterosklerózy. Jejich původně čistě protektivní vliv coby kontraktilních elementů tvořících z části povrch plátu a formujících fibrózní čepičku byl podle prof. Linharta přehodnocen. Buňky hladkého svalstva jsou totiž schopny dalekosáhlé transformace – z kontraktilního do syntetického stavu nebo do buněk podobajících se makrofágům, jež mohou následně prodělat transformaci i do pěnových buněk.

Aktivace zánětlivých dějů vede také k tomu, že buňky hladkého svalstva podléhají pyroptóze. Výsledkem je narušení stability aterosklerotického plátu, FSurace na jeho povrchu vede k vyplavení kaliového faktoru a aktivaci koagulační kaskády. Ruptura plátu je nejčastější příčinou vzniku nasedající trombózy. „V praxi řešíme především makrotrombózy v podobě akutních koronárních syndromů, je ale nutné mít na paměti, že ateroskleróza postupně narůstá v podobě hojících se plátů. Mikrotromby na jejich povrchu nemusejí vždy vyústit ve vaskulární katastrofu, ale mohou vést k progresi aterosklerózy a ke stenotickým lézím. Pokud tedy budeme intervenovat již na této úrovni, zabráníme tím nejen velkým vaskulárním příhodám, ale obecně můžeme zpomalit progresi aterosklerózy, protože omezíme proces koagulační kaskády na povrchu plátu,“ uvedl prof. Linhart.

Zdůraznil, že je třeba si neustále připomínat fakt, že vznik akutních koronárních syndromů je dán jak agregací destiček, tak koagulační kaskádou s formováním fibrinu, protože v současné době lze duální terapií zasáhnout proti oběma patofyziologickým dějům současně.

Takže: nastal čas nahradit v sekundární prevenci monoterapii ASA?

Prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., přednosta Kardiologické kliniky 3. LF UK a FNKV, Praha, připomněl, jak se vyvíjelo poznání role ASA v sekundární prevenci KV příhod. V roce 1976 byly publikovány výsledky malé studie (1 500 mužů s ICHS), v níž podávání ASA 340 mg denně snížilo mortalitu o 30 procent.

Studie AMIS o čtyři roky později ale přinesla rozpačitý výsledek – nejenže v ukazateli tříleté mortality nebyl mezi ASA (1 g denně) a placebem prakticky žádný rozdíl, ale navíc v intervenovaném rameni byl výrazně vyšší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků.

O rok později se vysvětlilo, že podávání ASA v sekundární prevenci u chronicky nemocných smysl má, ale pouze v nižších dávkách. Váhy ve prospěch ASA pak na dlouhou dobu naklonila studie ISIS‑2. V ní se také ukázalo, že klíčové pro benefit z léčby ASA je její zahájení v akutní fázi – největší prospěch z ní mají pacienti v prvních dnech a týdnech po infarktu myokardu. Jak připomněl prof. P. Widimský, benefit dlouhodobého podávání ASA po více než třech letech od infarktu myokardu již tak spolehlivě prokázán není.

V 80. a 90. letech minulého století se tedy ASA, podávaná zpravidla jako monoterapie v nízkých denních dávkách 75–160 mg, dostala do doporučených postupů jako základ sekundární prevence po infarktu myokardu a dalších příhodách.

„V roce 1996 byla publikována studie CAPRIE, na kterou se poněkud zapomnělo. Osobně úplně dobře nerozumím tomu proč – ukázala totiž, že klopidogrel v monoterapii je o devět procent účinnější než ASA a z hlediska gastrointestinálních komplikací je o 30 procent bezpečnější,“ připomněl prof. P. Widimský s tím, že dnes již existuje dostatek důkazů o tom, že klopidogrel je v monoterapii výhodnější než ASA. U významné části rizikových nemocných však protidestičkový lék v monoterapii sám o sobě nestačí.

Byla proto zkoumána kombinace antiagregancií s antikoagulancii, v minulosti tedy ASA s warfarinem. Studie ukázaly, že warfarin jak samotný, tak přidaný do kombinace sice snížil oproti ASA riziko reinfarktu myokardu a embolických iktů, ale neovlivnil mortalitu, protože zejména v kombinaci jej provázelo příliš mnoho krvácivých komplikací.

Metaanalýza deseti studií (bezmála 6 000 účastníků) s warfarinem + ASA oproti ASA samotné u pacientů s akutním infarktem myokardu potvrdila, že kombinace sice byla efektivní pro snížení rizika infarktu myokardu (RR = 0,56), ale tento efekt byl anulován zvýšeným rizikem krvácení (RR = 2,48). „Od toho se odvíjela úvaha, že kombinace ASA s bezpečnějším antikoagulačním lékem by mohla být ‚svatým grálem‘ antitrombotické léčby rizikových nemocných s chronickými formami aterosklerózy,“ uvedl prof. P. Widimský.

Důkaz, že je to možné, přinesla studie COMPASS, jejímž byl prof. P. Widimský národním koordinátorem pro ČR a zasedl i v jejím řídicím výboru. Bylo do ní zařazeno cca 27 000 pacientů s periferní aterosklerózou (dolních končetin nebo karotid) a ICHS s přítomností alespoň jednoho z dalších rizikových faktorů. Hlavním vylučovacím kritériem byla potřeba duální antitrombotické léčby, jiné protidestičkové terapie nebo terapie perorálními antikoagulancii. „To se ukázalo být z praktického pohledu poněkud limitující, protože tím pádem byli vyloučeni pacienti méně než rok po infarktu myokardu,“ připomněl prof. P. Widimský.

Mezi zařazenými pacienty jich 90 procent mělo ICHS a 27 procent periferní aterosklerózu, to znamená, že 17 procent mělo přítomna obě onemocnění současně. Účastníci byli randomizováni do tří ramen: k podávání rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně + ASA 100 mg denně, dále k rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně v monoterapii nebo k ASA 100 mg denně v monoterapii. Studie COMPASS byla předčasně ukončena, protože v kontrolních skupinách bylo dosahováno horších výsledků oproti kombinaci rivaroxabanu s ASA, takže pokračovat by již nebylo etické.

Klíčovým výsledkem bylo snížení relativního rizika celkové mortality o 23 procent, a to vysoce statisticky významně. Ve srovnání se staršími studiemi kombinací s warfarinem nebyl efekt provázen zvýšeným výskytem závažných krvácivých příhod.

„Z duální inhibice rivaroxabanem a ASA nejvíce profitovali pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem a kombinací více rizikových faktorů. Při tříletém sledování navíc benefit léčby postupně narůstal, což je v sekundární prevenci to nejdůležitější,“ zdůraznil prof. P. Widimský. I když v SPC rivaroxabanu i v mezinárodních doporučeních stojí, že by duální antitrombotickou léčbu měli dostávat všichni pacient s ICHS nebo periferní aterosklerózou, z finančních důvodů je její úhrada v ČR vyhrazena pro tři nejrizikovější skupiny nemocných – s ICHS a diabetem, s ICHS a renální insuficiencí a s ICHS a aterosklerotickým postižením periferních tepen.

Chronický koronární syndrom a diabetes – jak je léčit?

Protože sympozium bylo česko‑slovenské, z druhé strany společné hranice do něj přispěl i MUDr. Peter Hlivák z Národného ústavu srdcových a cievnych chorôb, Bratislava. „V praxi se nesetkáváme s pacienty s izolovaným chronickým koronárním syndromem, ale řešíme i jejich komorbidity. Studie COMPASS ukázala, že každý pátý nemocný s ICHS má periferní aterosklerózu nebo poruchu renálních funkcí, skoro každý čtvrtý srdeční selhání a každý třetí diabetes,“ připomněl MUDr. Hlivák. „Ale i když se ve studii COMPASS podíváme na výsledky dosažené s rivaroxabanem plus ASA u nemocných čistě jen s ICHS, vidíme snížení rizika primárního kombinovaného cíle velkých kardiovaskulárních příhod MACE o 26 procent a relativní snížení celkové mortality o 23 procent. To ještě více vynikne při porovnání s prokázanou účinností jiných standardních terapií – ASA sama o sobě ve studiích snížila mortalitu o devět procent, inhibitory ACE o 14 procent a hypolipidemika o devět procent při každém snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l,“ zdůraznil MUDr. Hlivák.

Přibližně čtyři z deseti pacientů s chronickým koronárním syndromem (stabilní ICHS) mají zároveň přítomen diabetes mellitus. Subanalýza studie COMPASS ukázala, že právě tito nemocní z duální antitrombotické léčby rivaroxabanem s ASA profitovali nejvíce. Čistý klinický benefit kombinující jak výskyt příhod MACE, tak závažných krvácení byl v celé studii u pacientů s ICHS vyjádřen poklesem míry relativního rizika o 19 procent, ale v podskupině nemocných s ICHS a diabetem až o 25 procent.

„Každodenní praxe ukazuje, že v managementu chronického koronárního syndromu u diabetiků jsou rezervy. Nevyhnutelná je interdisciplinární péče, esenciální je edukace nejen pacientů, ale i kardiologů v oblasti diabetologie a vice versa diabetologů v oblasti kardiologie. U rizikových pacientů je třeba vždy myslet i na další benefity ve vztahu k primárnímu onemocnění i ke komorbiditám, a to i v případě, že se ‚mají dobře‘. Kombinace rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně s ASA 100 mg denně takovou možnost u indikovaných pacientů nabízí,“ konstatoval závěrem MUDr. Hlivák.

Prevence KV příhod u pacientů s FS, aneb jak dobré máme zdravotnictví?

Závěrem sympozia se ještě jednou ujal slova prof. Táborský, aby obrátil pozornost k problematice managementu fibrilací síní (FS) v ČR. Z aktuálních dat, která extrahoval z Národního registru hrazených zdravotních služeb bezprostředně před sjezdem ČKS, vyplývá, že v prvním pandemickém roce 2020 došlo v ČR k poklesu počtu pacientů s vykázanou FS, od té doby ovšem jejich množství opět narůstá.

„Pacienti s FS v ČR jsou převážně starší, plná třetina jich je ve věku 71–80 let, a polymorbidní – 99 procent pacientů s FS je po prodělané cévní mozkové příhodě/tranzitorní ischemické atace a 94 procent z těch zbývajících trpí alespoň jednou z vybraných závažných komorbidit, tedy chronickou ICHS, vaskulárním onemocněním, srdečním selháním, diabetem nebo primární hypertenzí,“ uvedl prof. Táborský.

Praktické aspekty diagnostiky a léčby fibrilace síní vycházejí z doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z r. 2020, která jsou založena na principu „4S“ – tedy stanovení rizika CMP (Stroke), pojmenování závažnosti symptomů (Symptoms), zjištění závažnosti zátěže FS (Severity of burden) a popisu a managementu substrátu (Substrate).

„Patofyziologie fibrilace síní je nesmírně složitá, rizikových faktorů je více než dvacet, ovlivnit v primární a sekundární prevenci lze především riziko tromboembolických komplikací, kontrolu symptomů a KV rizika,“ připomněl prof. Táborský.

Dodal, že riziko kardioembolizace u FS závisí mj. na komorbiditách. Nejhůře jsou na tom pacienti v sekundární prevenci po CMP/TIA, dále diabetici, hypertonici, osoby se srdečním selháním a lidé staršího věku. Důležitým faktorem je i renální insuficience, která je přítomna až u třetiny pacientů s FS, proto také pro tyto pacienty existují jiná skórovací schémata výpočtu rizika než jen známé CHA2DS2‑VASc.

„Doporučení jasně říkají, a to je pro nás velmi důležité, že v prevenci CMP u pacientů s FS, kteří jsou indikováni k perorální antikoagulaci, se přednostně doporučují nová perorální antikoagulancia, tedy NOAC, pouze s výjimkou nemocných s mechanickou chlopenní náhradou nebo se středně závažnou až závažnou mitrální stenózou. Jinak se perorální antikoagulace doporučuje vždy při hodnotě CHA2DS2‑VASc skóre 2 a více u mužů a 3 a více u žen.“

Evropská asociace srdečního rytmu vydala na podzim loňského roku praktická doporučení pro management FS. Velký důraz v nich podle sdělení prof. Táborského klade na adherenci k antikoagulační terapii – závisí nejen na samotném pacientovi, ale i jeho rodině, praktickém lékaři, ideálně i lékárně, na podporu adherence je vhodné využít i různé mobilní aplikace apod. To, co je podle zmíněných doporučení klíčové, je časná kontrola pacienta s nově zavedenou antikoagulační terapií. Během prvního měsíce by měl navštívit svého praktického lékaře nebo specialistu, aby se ověřilo, zda léčbu užívá správně, zda nemá nějaké nežádoucí účinky, zejména krvácení, zda se mu s ohledem na možné lékové interakce nezměnila komedikace či zda se nepřidružila nějaká nová komorbidita – v takovém případě je záhodno znovu přepočítat rizika tromboembolismu a krvácení.

Doporučení uvádějí podrobná, v případě „xabanů“, tedy inhibitorů faktoru Xa, převážně jednoduchá a predikovatelná pravidla jejich užívání ve specifických situacích – při renální insuficienci, onemocnění jater, perioperativním užití, katetrizačních ablacích apod. Ve stručnosti je lze shrnout tak, že žádná s uvedených situací pacienty v zásadě z užívání „xabanů“ nediskriminuje.

Data z klinické praxe ukazují, že počet rizikových pacientů s fibrilací síní v ČR výrazně stoupá. Jejich systematická detekce napříč obory je podle prof. Táborského v současné době nedostatečná. Bude proto třeba nastavit určitý screeningový algoritmus, který by byl jednotný na všech úrovních – od ordinace všeobecného praktického lékaře po specializované centrum. Léčba pak musí být optimalizována podle platných doporučených postupů, podle kterých jsou přímá perorální antikoagulancia lékem první volby zejména u nově diagnostikovaných pacientů s fibrilací síní. Z metaanalýzy klinických studií s přímými perorálními antikoagulancii v prevenci cévní mozkové příhody a systémového embolismu totiž oproti warfarinu jednoznačně vyplývá snížení relativního rizika uvedených příhod o 19 procent při současném snížení rizika intrakraniálního krvácení o 52 procent a závažného krvácení o 14 procent.

Ani v době pandemie covidu‑19 výkony pro FS nestagnovaly, navzdory tomu, že kardiologická pracoviště byla mnohde dočasně transformována na covidové jednotky intenzivní péče. „Potěšitelné je, že zájem lékařů o nová perorální antikoagulancia se podle dat o vykázaných předepsaných denních dávkách zvyšuje. Jistě je to i zásluhou toho, že úhradové mechanismy jdou dnes této léčbě vstříc,“ uzavřel prof. Táborský.