Nástup imunoterapie jako začátek nové etapy

Pokud by se mělo vybrat jedno téma, které dominovalo letošním Brněnským onkologickým dnům, je to nástup imunoterapie. Věnovala se mu i velká část čtvrtečního dopoledního programu kongresu. Jednotliví mluvčí se zde na složitý vztah mezi nádorem a imunitním systémem dívali z různých úhlů pohledu, vždy však na základě těch nejnovějších poznatků. Vystoupil zde i profesor Jérôme Galon z Francie, který představil zcela nový způsob klasifikace nádorů Immunoscore (viz rozhovor).

Edukačnímu sympoziu, jehož záměrem bylo přehledně shrnout explozi informací o imunoterapeutických postupech v onkologii, předsedal prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Radioterapeutické a onkologické kliniky FN Plzeň. „Ve snaze využít odpověď imunitního systému v onkologické terapii jsme prošli několika fázemi. Zažili jsme nadšení, které skončilo někdy v osmdesátých letech zklamáním, vzpomeňme třeba na očekávání spojená s interferonem beta u karcinomu prsu. S odstupem vidíme, že naše neúspěchy byly způsobeny naší nevědomostí. Následovala fáze mírného skepticismu. Nyní se spolu s posledními poznatky z nádorové imunologie dostáváme do nové situace. Jestliže u cílené léčby dosahujeme toho, že po určitém nástupu efektu se nám křivky přežívání po čase přibližují či se v určitém bodě překříží, u imunoterapie můžeme dosáhnout zcela jiných výsledků. Plocha pod křivkou, která reprezentuje počet přežívajících, zůstává od určitého momentu stabilní – což pro řadu nemocných znamená dlouhodobou léčebnou odpověď a snad i vyléčení. Velmi pravděpodobně jsme na začátku nové etapy v léčbě zhoubných nádorů,“ řekl prof. Fínek.

Poté se již slova ujal předseda Společnosti českých patologů prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., z FN Hradec Králové. Ten hned na začátku varoval: „Pokud má přednáška bude vyznívat poněkud skepticky, tak nejde o náhodu, ale o záměr.“ Hned si také pomohl příměrem: „Současná systémová léčba zhoubných nádorů stále ještě připomíná bombardování, které ničí vše, i to, co nikdo ničit nechce.“ Aby se onkologové z tohoto konceptu vymanili, musejí mnohem lépe identifikovat pacienty, kteří mohou mít z dané léčby maximální prospěch. „Bohužel se zdá, že jsme v tomto směru na samém začátku. Jsme schopni morfologicky nebo molekulárněgeneticky definovat jednotlivé podskupiny nádorů, které se liší prognosticky i etiopatogeneticky. Třeba i dokážeme identifikovat strukturu, na kterou se může zaměřit cílená terapie. Bohužel i zde narážíme na limity. Tím hlavním je nádorová heterogenita.“ Optimismus spojený s tzv. cílenou léčbou ochladil například článek, který před dvěma lety publikovala skupina kolem profesora Swantona v časopisu New England Journal of Medicine. Autoři této práce odebrali různé okrsky jednoho renálního karcinomu, k němu přidali vzorky z několika různých metastáz a pomocí sekvenování udělali genetický profil jednotlivých ložisek. „Když se podíváme, jaké genetické aberace byly zastoupeny, tak vidíme, že jsou tam mutace společné pro primární nádor i metastázy, ale i takové, které byly pouze v primárním nádoru anebo pouze v metastázách, nikoli ale nutně ve všech. Cílená nádorová terapie sice selektivně ničí určité subklony nádoru, až na výjimky ale nevede k vyléčení nádoru. Podobně jako při vzniku antibiotické rezistence dochází sice k vymizení klonů s příčinnou mutací, ty jsou ale nahrazovány klony jinými, k dané léčbě rezistentními.“

Nádor netvoří jen neoplastické buňky

„Možná tu narážíme na to, že nádor vnímáme příliš zjednodušeně. O nádorových buňkách často uvažujeme pouze jako o souhrnu neoplastických buněk. Nádor se však sestává z neoplastických buněk a stromatu – a stroma hraje přinejmenším stejně důležitou úlohu jako neoplastické buňky samy o sobě. Stroma opět můžeme chápat primitivně, jen jako jakousi kostru. Měli bychom se na ně ale dívat jako na aktivního hráče, který spoluodpovídá za prognózu onemocnění. Jde o velmi sofistikovaný systém. Obsahuje s karcinomem asociované fibroblasty, extracelulární matrix, cévy a také imunitní elementy. Prostřednictvím silné interakce mezi těmito prvky stroma modifikuje neoplastickou populaci a ovlivňuje růst nádoru.“

Dále se prof. Ryška podíval na jednotlivé složky stromatu a jejich vztah k nádorovému bujení. „Máme tu například myofibroblasty. To jsou primitivní mezenchymální buňky, které ale secernují celou řadu cytokinů a jsou také cytokiny ovlivňovány. Díky tomu mohou interagovat jak s neoplastickou populací, tak se zánětlivými elementy nebo i s endoteliemi.

Jak se modifuje charakter stromálních fibroblastů a některé z nich se diferencují směrem k myofibroblastům, následně dochází k ovlivnění nádorové populace. Například na našem pracovišti jsme u karcinomu prsu dokázali, že pokud je tato hladkosvalová diferenciace potlačena, je daleko vyšší pravděpodobnost kompletní patologické odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii.“

Dále je stroma prostředím, které díky přítomnosti cévního zásobení zajišťuje výživu nádoru a odstraňování produktů metabolismu. Pro růst a rozvoj nádoru hraje zásadní roli novotvorba cév z preexistujícího řečiště – angiogeneze. Vyvolávajícím momentem pro novotvorbu cévního zásobení tumoru je hypoxie vyvolaná nepoměrem mezi cévním zásobením a potřebami rostoucího tumoru. Hypoxie výrazně ovlivňuje rovnováhu mezi proangiogenními a antiangiogenními působky. K podpoře angiogeneze dochází buď přímo zvýšením produkce proangiogenních faktorů a jejich receptorů, nebo jejím nepřímým ovlivněním přes další faktory. „Jednotlivé kapiláry, které jsou v nádoru velmi primitivní a nedokonalé, představují také bránu pro hematogenní šíření a vznik orgánových metastáz,“ upozornil prof. Ryška. Cévami se však do nádoru dostávají i buňky a solubilní působky imunitního systému zodpovědné za protinádorovou odpověď. „Imunitní systém je nutné si opět představit jako extrémně sofistikovanou a vyváženou soustavu nádorových a protinádorových elementů. Některé buňky, jako například histiocyty, mohou podporovat nádorový růst svojí sekrecí některých cytokinů, na druhou stranu cytotoxické T‑lymfocyty představují potentní zbraň v boji proti nádorovým buňkám. Jde především o lymfocyty, které se infiltrují mezi vlastní nádorové buňky – tedy tzv. intraepiteliální T‑lymfocyty. U některých nádorů platí, že přítomnost intraepiteliálních T‑lymfocytů je nejsilnějším prognostickým faktorem pro úspěch neoadjuvantní chemoterapie ve smyslu dosažení kompletní patologické odpovědi. To se nám podařilo prokázat u karcinomu prsu, podobné výsledky jsme měli u karcinomu ovarií nebo recentně u karcinomu endometria.“

V této souvislosti prof. Ryška zmínil také práci, která byla před dvěma lety publikována v časopise Cancer Research. Hodnotila intenzitu imunitní odpovědi u maligního melanomu. Ukázala, že nádory se silnou zánětlivou infiltrací mají daleko lepší prognózu. „Imunitní systém přitom hraje zásadní roli napříč všemi nádory. Stojíme na prahu nové éry, kdy hodnocení imunitního systému se nějakým způsobem, ještě nevíme přesně jakým, stane součástí posuzování nádorového procesu,“ zakončil prof. Ryška.

I stávající terapie aktivují imunitu

Na to, jak imunitní systém interaguje se systémovou terapií nádorů, se zaměřil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky FN Olomouc. „Kdybychom před deseti lety pořádali konferenci o imunoterapii v onkologii, účastníci by se vešli do výtahu, dnes toto téma zaplňuje obrovské sály. Ještě na přelomu tisíciletí jsme neměli příliš důkazů o tom, že imunitní systém lze využít v kontrole nádorových onemocnění. Mohli jsme se to například domnívat na základě vzácných případů regrese metastáz u karcinomu plic nebo ledvin. Podobným vodítkem bylo využití vysokých dávek interleukinu 2. Odpověď na tuto velmi toxickou léčbu byla podobná u řady nádorů, v praxi se však používala jen tam, kde v podstatě neexistovaly jiné terapeutické modality – tedy u melanomu a karcinomu ledviny. Nyní však podstatně více rozumíme principům imunitní kontroly nádorového bujení, přispělo k tomu i to, že nádor už nevnímáme jen jako množinu proliferujících buněk,“ řekl prof. Melichar.

V poslední dekádě se v léčbě řady onkologických onemocnění etablovaly monoklonální protilátky, které jsou považovány za cílené molekuly inhibující nějakou definovanou strukturu. „Řada z nich ale aktivuje imunitní systém, což se může podílet na jejich účinnosti. Víme například, že účinnost trastuzumabu je závislá na polymorfismu receptoru IgG. Podobná data existují i pro cetuximab. Víme také, že signální protein VEGF (Vascular Endothelial Growht Factor) je silným imunosupresivním faktorem, je však také terapeutickým cílem. Bevacizumab, který VEGF inhibuje, má proto imunoaktivační účinky. Ohromný potenciál pak mají monoklonální protilátky, které působí na imunologické synapsi.“ Tyto léky mohou například působit přes CTLA‑4 (Cytotoxic T‑lymphocyte Antigen 4), což je klíčový negativní regulátor imunitní odpovědi, jehož zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Lékem, který jej inhibuje, je ipilimumab. Dalším cílem pak je PD‑1, membránový protein programované buněčné smrti, který se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje lokálně, v mikroprostředí nádoru. Na tuto strukturu je zaměřena například protilátka nivolumab, v klinickém hodnocení jsou i léky zacílené proti ligandu PD‑L1.

Synergie mezi imunoterapií a radioterapií

„Sílí také důkazy o synergii radioterapie a imunoterapie. V New England Journal of Medicine o tom byla zveřejněna zajímavá kazuistika, a je známo, že tento časopis málokdy přijímá kazuistická sdělení.“ Šlo o případ pacienta léčeného ipilimumabem bez odezvy. Byla u něj indikována radioterapie v paliativní indikaci za účelem zmírnění bolesti. Poté u něj došlo k vzácnému tzv. abskopálnímu efektu, kdy po lokální radioterapii ustoupí léze systémově, tedy i ty neozářené. Tento jev byl s největší pravděpodobností vyvolán právě ipilimumabem. Odpověď byla ale doprovázena i odpovědí imunologickou ve smyslu změny koncentrace protilátek. Radioterapie tedy následně posilovala efekt imunoterapie, ozáření zafungovalo jako určitá „vakcinace“.

I profesor Melichar hovořil o přítomnosti tumor infiltrujících lymfocytů jako o důležitém prediktivním ukazateli. „Tato infiltrace v nádorové tkáni je velmi silným prediktorem kompletní patologické odpovědi. Rovněž cirkulující biomarkery imunitní odpovědi, např. neopterin, mohou v některých případech odrážet průběh léčby a předpovídat odpověď na léčbu,“ řekl. Jsou podle něj k dispozici i data, která ukazují, že na kompetenci imunitního systému je závislý také účinek chemoterapie. „Chemoterapie způsobuje apoptózu. Ta vede k prezentaci antigenů prostřednictvím dendritických buněk a následné aktivaci imunitního systému. Tato imunogenní buněčná smrt vysvětluje, proč přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů u karcinomu prsu určuje odpověď na neoadjuvantní chemoterapii.“

Imunitní systém jako dvousečná zbraň

Imunitní systém se tak za určitých okolností podílí na účinnosti všech modalit. „Podmiňuje efekt chemoterapie mechanismem imunogenní smrti, pravděpodobně potencuje účinek radioterapie a totéž platí i pro chirurgii. Za spontánní regresí generalizovaného onemocnění často stálo to, že imunitní systém byl aktivován odstraněním primárního nádoru,“ vysvětlil prof. Melichar. Imunitní systém tak podle něj hraje významnou roli v prognóze většiny nádorových onemocnění. „Tato prognostická role je určena i postupně poznávanou rolí imunitního systému v účinku protinádorové léčby. Aktivace imunitního systému se podílí i na účinnosti zdánlivě ‚neimunologických‘ léčebných modalit. Je však třeba si uvědomit, že imunitní systém je dvousečná zbraň. Akutní imunitní reakce na jednu stranu může vést k vyléčení nádoru. Na druhou stranu ale, pokud dojde k chronické aktivaci imunitního systému, může to ústit v produkci růstových faktorů s negativním účinkem a následnou nádorovou progresi,“ řekl na závěr svého sdělení prof. Melichar.

Zdroj: Medical Tribune