Přeskočit na obsah

Návštěva v Marburgu, aneb kde se (také) vaří Idelvion a Afstyla

Společnost CSL Behring pozvala do své evropské centrály skupinu českých a slovenských lékařů – především odborníků na léčbu hemofilie. Návštěva marburského centra a výrobních hal se uskutečnila 25. září 2018.



České a slovenské lékaře uvítal generální ředitel Craig Shelanskey. Podle jeho slov může CSL Behring stavět na více než stoletých zkušenostech, přičemž na trhu jsou stále přípravky, jejichž historie sahá hluboko do minulého století. Na druhou stranu v laboratořích CSL Behring probíhá intenzivní výzkum, jehož výsledky se v nedávné době dostaly na trh. Jedná se o dva rekombinantní přípravky pro léčbu hemofilie: přípravek Afstyla (rFVIII SingleChain, lonoctocog alfa) pro léčbu hemofilie A a Idelvion (fúzní protein rFIX‑FP, albutrepenonacog alfa) pro terapii hemofilie B.

Základní filosofií CSL Behring a jeho zaměstnanců od historických počátků společnosti, která se formovala na základě postupné fúze několika firem, je péče o nemocné především se vzácnými onemocněními.

Portfolio výrobků CSL Behring tvoří přípravky pro léčbu krvácivých poruch (plazmatické a rekombinantní), pro léčbu primárních i sekundárních imunodeficitů (včetně hyperimunního séra), pro léčbu život ohrožujícího krvácení (fibrinogen), pro akutní léčbu šoku, popálenin, hereditárního angioedému a náhradu krevního objemu. Inhibitor α1-proteázy je určen k terapii chronické obstrukční plicní nemoci na podkladě deficitu α1-antitrypsinu.

CSL Behring má v Evropě a USA přes 200 odběrových míst, k testování plazmy dochází ve středisku v Knoxville (USA), kde provedou stovky milionů testů ročně, a v Göttingenu (Německo).

Výroba plazmatických přípravků probíhá pod přísnou kontrolou, aby byla zachována maximální bezpečnost. Začíná výběrem dárců, kontrolou kvality plazmy, významným krokem je eliminace a/nebo inaktivace virů. Před opuštěním výroby prochází produkt závěrečnou kontrolou.

Portfolio produktů CSL Behring se dramaticky rozvíjí. Nejenže jsou ve vývoji a v klinickém zkoušení inovované imunoglobuliny, další rekombinantní faktory VII a IX, vakcíny, ale i přípravky pro transplantologii a průlomové a speciální léčivé přípravky.

„CSL Behring má za sebou slavnou historii, ale pro nás je důležitější budoucnost, která je věnována vývoji a výrobě přípravků, které jsou určeny především pro pacienty s vážnými vzácnými onemocněními,“ uzavřel Craig Shelanskey.



Bezpečnost pacientů na prvním místě

Plazmy je stálý nedostatek a produkce přípravků z ní je celosvětově nedostačující. Plazma pro frakcionaci pochází většinou z USA (asi 60 procent), pak z Evropy (20 procent), Asie a Oceánie (14 procent) a zbytek z Latinské Ameriky, Středního východu a Afriky. Poptávka po plazmě stále stoupá, zejména pro vysokou spotřebu imunoglobulinů. Nedostatek plazmy však nesmí vést k podcenění rizika, které představuje možná přítomnost inaparentní infekce v krvi dárce.

U všech dárců musí být laboratorně vyloučena přítomnost viru hepatitid (A, B, C) a HIV a anamnesticky pravděpodobnost dalších infekcí a ověřen dobrý zdravotní stav dárce. V odebrané plazmě se stanovuje virová nálož (HBV, HCV, HIV, HAV a B19V); v plazmě z jednoho odběru se může skrývat až 8 × 1016 virových partikulí. Po odběru je plazma šokově zmrazena a „putuje do karantény“, která trvá minimálně 60 dní. V této době musí dojít k opětovnému vyšetření dárce (virová onemocnění lze prokázat se značnou latencí) i vyšetření vzorku plazmy, zda nedošlo ke kontaminaci (provádí se metodou PCR). Proces vyšetřování může trvat až 80 dní, než plazma postoupí k dalšímu zpracování.

Před samotnou frakcionací plazma projde procesy k redukci virové nálože: filtrací, pasterizací, ošetřením rozpouštědlem a vystavením nízkému pH. V samotném zpracování se používá chromatografie, různé typy precipitace v kombinaci s filtrací, hloubková filtrace a lyofilizace.

Ve výrobním procesu nadále dochází k validaci úspěšnosti odstranění virů, která je specifická pro každý konečný produkt. Liší se zejména plazmatické přípravky od rekombinantních.

Schéma redukce rizika virové infekce:

 

  • Výběr dárců a vyšetření plazmy

 

 

  • Výrobní proces, jehož součástí je odstranění/ inaktivace virů

 

 

  • Kontrola kvality

 

 

  • Monitorace kvality prodávaných produktů

 


Klinický program vývoje přípravků Afstyla V průběhu života až u 24 procent pacientů dojde k imunitní odpovědi na FVIII, což se projeví vývojem inhibitorů, zvýšeným rizikem krvácení a významným zásahem do kvality života. Plazmatický FVIII má krátký biologický poločas, proto je nutné jeho časté podání v profylaxi krvácení; v průběhu výroby zase může dojít k disociaci řetězců. Léčivý přípravek budoucnosti musí mít vyšší účinnost vyplývající z lepšího farmakokinetického profilu (konzumpce, dávkovací schéma, poločas), jeho aplikace nesmí startovat imunitní odpověď, aby nedocházelo k vývoji inhibitorů. Navíc musí být stabilnější, čistší, bez rizika přítomnosti virů, s výhodnými skladovacími podmínkami a optimalizovaným bezpečnostním profilem.

Dosavadní cesty k prodloužení poločasu FVIII spočívaly například v pegylaci, v lipozomální formulaci nebo v genetické úpravě Fc fragmentu pro navázání nosiče. Ve zvířecím modelu se tak dosáhlo prodloužení poločasu na dvojnásobek, u lidí na 1,5 až 1,8násobek. Afstyla však představuje zcela nový přístup.



rFVIII‑SingleChain

Afstyla (rVIII‑SingleChain, lonoctocog alfa) obsahuje rekombinantní lidský faktor VIII produkovaný v buňkách vaječníků čínského křečka. Při jeho výrobě byla odstraněna podstatná část B domény, vyskytující se v přirozeném FVIII s úplnou délkou, a navíc i čtyři aminokyseliny sousedící kyselé domény a3 (aminokyseliny od 765 do 1 652 plné délky FVIII). Nově vytvořená vazba těžkého a lehkého řetězce FVIII pak představuje nové N‑glykosylační místo. Vzhledem k tomu, že místo štěpení furinem přítomné v přirozeném FVIII mezi B doménou a doménou a3 bylo odstraněno, je přípravek Afstyla prezentován jako molekula FVIII s jedním řetězcem.

Jde o první jednořetězcový rekombinantní koagulační faktor VIII, který má proti dosud používaným rekombinantním přípravkům FVIII výhodnější farmakokinetický profil (delší eliminační poločas, nižší clearance a vyšší plocha pod křivkou [AUC]). Tato jedinečná molekula rFVIII má vyšší afinitu k von Willebrandovu faktoru, který je plazmatickým nosičem FVIII. V krevním oběhu je tím dosaženo vyšší stability lonoctocogu alfa. Von Willebrandův faktor při vazbě na FVIII snižuje imunogenicitu FVIII a chrání FVIII před endocytózou dendritickými buňkami, které patří mezi hlavní antigen prezentující buňky imunitního systému. To dává předpoklad pro nižší imunogenicitu.

Afstyla je přípravek s homogenní a vysoce stabilní molekulou, který vykazuje vysokou čistotu (bez disociovaných řetězců).



Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Afstyla

Bezpečnost a účinnost přípravku byly prokázány v programu klinických studií fáze I–III AFFINITY (CSL 1001), který nyní pokračuje v otevřené fázi. Studie sestává ze tří částí, v první bylo sledováno 27 jedinců, kteří dostali jednu dávku 50 IU/kg rFVIII s plnou délkou (octocog alfa), nebo rFVIII SingleChain. V této farmakokinetické studii byl prokázán lepší farmakokinetický profil u rFVIII SingleChain: o 35 procent vyšší AUC, o 30 procent pomalejší clearance a delší poločas. Druhá část byla pokračováním první a ověřovala bezpečnost a účinnost opakovaného podání rFVIII SingleChain. Část třetí zahrnovala navíc sledování v chirurgické profylaxi.



Výsledky studie AFFINITY

Dospělí a dospívající ve věku 12–65 let

Studie ověřovala účinnost a bezpečnost rFVIII SingleChain v prevenci krvácivých příhod, v profylaxi, v hemostatické účinnosti při kontrole krvácivých příhod a během perioperačního období. Do studie bylo zařazeno 175 dříve léčených pacientů (ve věku 12‒65 let) s těžkou hemofilií A, kteří byli účinku rVIII SingleChain vystaveni celkem 14 306 dnů. U žádného pacienta se nevytvořil inhibitor ani se nevyskytla anafylaktická reakce.

V profylaktickém režimu bylo sledováno 146 pacientů. Medián průměrné celkové roční míry krvácení (ABR) činil 1,14. Celkem 79 pacientů (54 %) bylo zařazeno do skupiny s léčebným režimem třikrát týdně a 47 pacientů (32 %) do skupiny s léčebným režimem dvakrát týdně. Nemocným ve skupině s profylaxí dvakrát a třikrát týdně byla aplikována střední dávka 35 IU/kg a 30 IU/kg v jednom podání, resp. s průměrnou roční spotřebou napříč všemi režimy profylaxe 4 283 IU/kg za rok.

Management krvácení: z celkového počtu 848 krvácení pozorovaných ve studii CSL 1001 bylo 93,5 procenta léčeno maximálně dvěma aplikacemi rFVIII Single Chain. Střední hodnota dávky pro léčbu epizody krvácení byla 34,7 IU/kg.

Perioperační léčba (chirurgická profylaxe): ve studii se provedlo a vyhodnotilo 16 velkých chirurgických výkonů u 13 osob. Hemostatická účinnost rVIII SingleChain byla hodnocena jako vynikající nebo dobrá u všech chirurgických výkonů. Žádní pediatričtí pacienti mladší 18 let nebyli zahrnuti do chirurgické profylaxe.



Pediatrická populace ve věku nižším než 12 let

Do studie 3002 bylo zařazeno celkem 84 dříve léčených pacientů ve věku méně než 12 let (35 ve věku nižším než 6 let a 49 ve věku 6 až 12 let). Účastníci studie byli účinku rFVIII SingleChain vystaveni celkem 5 239 dní. U žádného z pacientů nebyla pozorována tvorba inhibitorů ani se nevyskytla anafylaktická reakce.

Individualizovaná profylaxe: z 81 pacientů ve skupině s profylaxí (medián ABR 3,69) mělo 43 pacientů (53 %) aplikační režim dvakrát týdně a 25 pacientů (31 %) režim třikrát týdně. Nemocným s profylaxí dvakrát a třikrát týdně byly aplikovány dávky s mediánem 35 IU/kg a 32 IU/kg v jedné aplikaci, resp. s průměrnou roční spotřebou v rámci všech režimů profylaxe 4 109 IU/kg za rok.

Management krvácení: z počtu 347 krvácení pozorovaných ve studii 3002 bylo 95,7 procenta léčeno podáním dvou nebo méně infuzí. Střední hodnota celkové dávky pro léčbu krvácení byla 27,6 IU/kg.



Klinický program vývoje přípravků Idelvion

Druhým novým, ale velmi významným produktem společnosti CSL Behring je rekombinantní faktor IX (rFIX) albutrepenonacog alfa (Idelvion) pro substituční léčbu hemofilie B. Jde o fúzní protein, v němž je navázán rFIX na rekombinantní lidský albumin (rFIX‑FP). Toto spojení rFIX a rekombinantního albuminu prodlužuje eliminační poločas přípravku Idelvion v oběhu (více než 100 hodin).

Pro Idelvion je typický dlouhý biologický poločas, nízká imunogenicita a stabilní clearance. V plazmě zůstává stabilní až do aktivace, při níž dojde k odštěpení albuminu. Tento proces nastává při iniciaci koagulační kaskády. Do té doby je přípravek rFIX‑FP v krevním oběhu stabilní. Albumin představuje ideálního partnera pro rFIX, protože je přirozenou lidskou bílkovinou, a proto je velmi dobře snášen. Jeho koncentrace v plazmě zůstávají po dlouhou dobu konstantní (poločas kolem 20 dnů). Je přirozeně inertní vůči imunitnímu systému. Jeho metabolismus a clearance jsou dobře známy. Fúze rekombinantního albuminu s rFIX znamená přínos ve smyslu prodloužení biologického poločasu a zvýšení tolerance celého přípravku.



Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Idelvion

Účinnost a bezpečnost rFIX‑FP byly posuzovány v programu klinických studií fáze I/III PROLONG, po nichž nyní následuje prodloužení do fáze IIIb. V tomto programu byly hodnoceny farmakokinetika, bezpečnost a účinnost v profylaktickém režimu aplikace, v režimu podání on‑demand a v profylaxi krvácení před chirurgickým výkonem. Do programu klinických studií byli zahrnuti děti i dospělí. Koncentrace rFIX‑FP byla detekovatelná (nad 5 % aktivity FIX) jak u dětí, tak u dospělých hemofiliků B ještě 14. den po aplikaci dávky 50 IU/kg.

V režimu týdenní profylaxe byl medián ročního výskytu spontánního krvácení (ABR) 0,0 ve všech věkových kategoriích při dávkách v rozmezí 37–56,2 IU/kg v režimech týdenního a desetidenního podání. U intervalu 14 dní v profylaktickém režimu byl medián ABR 0,0–1,0. Z uvedeného vyplývá, že nulového ABR lze dosáhnout při flexibilním režimu podávání.

Dalším přínosem rFIX‑FP je vysoká adherence k léčbě, která byla sice nejvyšší u dvoutýdenního podání (97,2 %), ale velmi dobrá také u aplikace desetidenní (90,7 %) a sedmidenní (94,7 %). U pediatrické populace byla přitom 100%.

Ve studii bylo aplikováno 3 907 intravenózních infuzí. Objevilo se celkem 347 případů nežádoucích účinků u 54 jedinců, většinou velmi mírných (bolesti hlavy, zimnice, zrudnutí, ekzém, hematom v místě vpichu, nevolnost, palpitace a nechutenství). Nebyl pozorován výskyt inhibitorů ani protilátek.

Při přechodu z původní terapie na rFIX‑FP došlo ke snížení spotřeby FIX o 37 procent při týdenním a desetidenním režimu a o 51 procent při režimu čtrnáctidenním. Došlo i k poklesu průměrné dávky z téměř 70 IU/kg na 50 IU/kg v sedmidenním režimu. V desetidenním a čtrnáctidenním režimu nedošlo k navýšení průměrné dávky. Podobné výsledky se jevily jak u dospělé, tak u dětské populace.

Naprostá většina krvácení (99 %) vyžadovala léčbu méně než dvěma infuzemi.

Perioperační hemostáza: Chirurgický výkon podstoupilo 19 jedinců a celkem bylo v průběhu studie provedeno 21 operací, z toho devět ortopedických. Ke kontrole hemostázy stačila ve 20 případech z 21 jediná infuze rFIX‑FP.



Souhrn rFIX‑FP

 

  • Medián ročního výskytu spontánního krvácení byl ve všech režimech nulový.

 

 

  • Sedmidenní i čtrnáctidenní profylaxe bylo dosaženo jednou dávkou.

 

 

  • Snížení frekvence podání nezvyšovalo riziko krvácení.

 

 

  • Průměrná koncentrace přípravku v sedmidenním režimu neklesala pod 20 procent, při čtrnáctidenním pod 12 procent.

 

 

  • Byla pozorována vynikající adherence k léčbě.

 

 

  • Byla prokázána výborná bezpečnost a snášenlivost.

 



K VĚCI...

Historická světová prvenství CSL Behring

 

  • První pasterizace bílkovin plazmy

 

 

  • První purifikovaný intravenózní imunoglobulin (IVIG)

 

 

  • První pasterizovaný faktor VIII

 

 

  • První nanofiltrace IVIG v USA

 

 

  • Privigen, první a jediný prolinem stabilizovaný IVIG

 

 

  • Hizentra, první 20% subkutánní imunoglobulin (SCIG)

 

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Opomenutá předcovidová varování

3. 10. 2022

Pandemie covidu‑19 se stala svým rozsahem a dopadem zatím největší globální zdravotní krizí 21. století, která svět výrazně zaskočila. Nemuselo k…