(Ne)jistoty v léčbě postmenopauzální osteoporózy
Úvodního slova se ujal prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr. h. c., přednosta Ústavu klinické biochemie a diagnostiky FN Hradec Králové a předseda Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP. Své sdělení věnoval „jistotám a nejistotám“ v léčbě postmenopauzální osteoporózy.
V oblasti diagnostiky diskutoval prof. Palička o významu současné hraniční hodnoty T-skóre pro zahájení farmakoterapie. Na několika příkladech dokládal, že T-skóre nepředstavuje samostatně určující faktor v individuálním stanovení rizika zlomenin, a upozornil na možnost zlepšit tento individuální odhad použitím metody FRAX.
V hlavní části své přednášky se prof. Palička zabýval otazníky nad současnou farmakologickou léčbou osteoporózy. Nejistota zde panuje ohledně výběru mezi dvěma hlavními skupinami přípravků, tj. antiresorptivy a osteoanaboliky. Zcela jasný není ani výběr jednotlivých léčiv v každé skupině, přesně stanovené nejsou ani faktory, dle kterých by se měl tento výběr řídit. Je to věk, komorbidity, předpokládaná compliance s léčbou, rizika nežádoucích účinků nebo jiné faktory? Objevují se i otázky týkající se délky terapie, trvání efektu, bezpečnosti dlouhodobého podávání léků a reakce na jejich vysazení. Kontroverzní je též hodnocení úspěchu terapie pomocí měření BMD (Bone Mineral Density), neboť je prokázáno, že vzestup BMD není proporcionální redukci rizika fraktur, což je ale hlavním cílem léčby osteoporózy.
V rámci farmakoterapie věnoval prof. Palička větší prostor nejvíce užívané lékové skupině, kterou představují bisfosfonáty. Ve stručnosti připomněl mechanismus účinku, zmínil rozdíly mezi jednotlivými preparáty z hlediska farmakokinetiky, vazby na kostní minerál, mohutnosti a délky účinku a upozornil na potenciální rizika léčby těmito přípravky (osteonekróza čelisti, nadměrná suprese kostního obratu, fibrilace síní, flu-like reakce a jiné). Bisfosfonáty dnes stále reprezentují určitý základ farmakologické léčby osteoporózy s dobře dokumentovaným účinkem, dlouhodobým trváním efektu při léčbě s jeho prolongovaným přetrváváním po vysazení a příznivým bezpečnostním profilem při mnohaletém podávání.
Závěrem sdělení se prof. Palička ještě krátce zamýšlel nad vlivem genetických a imunologických faktorů na průběh onemocnění a na volbu vhodného léčebného režimu v rámci tzv. personalizované medicíny.
Intermitentní ibandronát – účinná léčba a lepší tolerance
Na úvodní přednášku volně navázal prof. Papapoulos, když seznámil posluchače s novými poznatky z oblasti klinické farmakologie ibandronátu, s jejich významem pro lepší porozumění faktorům, které ovlivňují účinnost léčby a praktickou aplikaci při sestavování dávkovacích režimů tohoto léčiva v terapii postmenopauzální osteoporózy.
Podobně jako v předchozí přednášce prof. Palička poukázal i prof. Papapoulos na to, že bisfosfonáty představují velmi účinnou léčbu onemocnění, spolehlivě tlumí kostní obrat, zvyšují BMD, zlepšují strukturální charakteristiky kostní tkáně a významně snižují riziko vzniku zlomenin. Avšak jejich denní perorální užívání je spojeno s určitým diskomfortem, snižuje compliance pacientů při dlouhodobé terapii a nese s sebou řadu nežádoucích gastrointestinálních účinků. K překonání těchto negativ byly navrženy tzv. intermitentní dávkovací režimy. Pro zaručení optimální účinnosti těchto režimů byly zkoumány různé dávky, způsoby podávání a intervaly mezi dávkami.
Nejvíce studovanou látkou v intermitentních režimech byl perorálně i intravenózně podávaný ibandronát (Bonviva). Z provedených studií pak vyplynuly některé závěry s významným dopadem na klinickou praxi. U intermitentně aplikovaného ibandronátu je účinnost v prevenci zlomenin určena spíše stupněm snížení kostní resorpce a obratu na konci dávkovacího intervalu než profilem fluktuace resorpce kosti za předpokladu, že tato fluktuace zůstává v premenopauzálním rozmezí. Kromě toho upozornil prof. Papapoulos, že pro dosažení lepší účinnosti v prevenci zlomenin, zvláště v oblastech s převážně kortikální kostí, je potřebná větší redukce kostního obratu a vyšší nárůst BMD, tj. celková roční kumulativní dávka intermitentně podávaného ibandronátu by měla být vyšší než při denním perorálním režimu. Předpoklad, že vyšší celkové dávky povedou k výraznějšímu snížení rizika vzniku nonvertebrálních zlomenin, byl ověřován ve dvou metaanalýzách všech klinických studií fáze III s ibandronátem. Analýza prokázala, že intermitentní podávání s vyšší kumulativní dávkou včetně doporučeného režimu 150 mg perorálně měsíčně nebo 3 mg intravenózně čtvrtletně snížilo po dvou letech léčby riziko vzniku fraktury o 38 %, což je statisticky významně více než při denním podávání (s nižší celkovou kumulativní dávkou). Obecně tak lze říci, že efekt ibandronátu na snižování rizika nonvertebrálních fraktur je závislý na celkové dávce.
Profesor Papapoulos prezentoval také výsledky rozsáhlé observační kohortové studie VIBE, která srovnávala účinnost měsíčně podávaného ibandronátu v prevenci výskytu zlomenin s účinností jednou týdně podávaných bisfosfonátů (alendronát, risedronát). Riziko zlomenin kyčle, nevertebrálních zlomenin a jakýchkoli klinických zlomenin bylo v obou skupinách srovnatelné, zatímco riziko vertebrálních zlomenin bylo ve skupině léčené ibandronátem signifikantně nižší než u skupiny léčené týdenními bisfosfonáty. V analýzách senzitivity bylo při porovnání s týdenním alendronátem zjištěno u měsíčního ibandronátu srovnatelné riziko nevertebrálních zlomenin, ale signifikantně vyšší účinnost na vertebrální zlomeniny a jakékoli klinické zlomeniny. V analýze senzitivity bylo při porovnání s risedronátem zjištěno u měsíčního ibandronátu srovnatelné riziko nevertebrálních zlomenin, zlomenin kyčle a jakýchkoli klinických zlomenin, ale signifikantně nižší riziko vertebrálních zlomenin.
Na základě dat z pilotních studií, metaanalýz klinických studií a retrospektivních kohortových studií lze konstatovat, že intermitentně podávaný ibandronát v kumulativní dávce vyšší než 11 mg snižuje významně riziko jak vertebrálních, tak nevertebrálních zlomenin, přičemž v současnosti doporučované dávkovací schéma je 150 mg perorálně jednou měsíčně nebo 3 mg jednou za tři měsíce (pro pacienty netolerující perorální podávání). Přípravek je velmi dobře tolerován, což spolu s intermitentním podáváním významně zlepšuje adherenci pacientů k léčbě, a tím i klinický výsledek.
Bisfosfonáty a ledviny
Závěrečné sdělení přednesl MUDr. František Šenk, primář Hemodialyzačního střediska Nemocnice Havlíčkův Brod a vedoucí Osteologického centra kraje Vysočina. Tématem byl zejména vztah léčby jednotlivými bisfosfonáty k riziku poškození ledvin.
Na úvod upozornil MUDr. Šenk přítomné na skutečnost, že ledviny představují dominantní cestu eliminace těchto léčiv z organismu. Nepřekvapí proto, že pokles renálních funkcí představuje jeden z limitujících faktorů pro léčbu bisfosfonáty. Naproti tomu samotné podávání těchto léčiv může být příčinou závažného poškození ledvin. Toto riziko bylo dokumentováno u pacientů léčených vysokými dávkami bisfosfonátů podávaných v kratších časových intervalech než při léčbě osteoporózy v indikacích terapie maligní hyperkalcémie, metastatického postižení skeletu či léčby mnohočetného myelomu, poškození ledvin bylo zachyceno i při intravenózní léčbě Pagetovy kostní choroby. Riziko nefrotoxicity je závislé na cestě podání (intravenózní aplikace), typu bisfosfonátu a řadě dalších faktorů (např. vyšší věk, DM, preexistující poškození ledvin atd.). Při perorálním podání se s poškozením ledvin při zachování kontraindikací (glomerulární filtrace > 30–35 ml/min) prakticky nesetkáváme. Významně vyšší riziko poškození ledvin bylo dokumentováno při intravenózní aplikaci zoledronátu a pamidronátu ve výše uvedených indikacích.
Studie hodnotící terapii intravenózně podávaným ibandronátem u maligní hyperkalcémie, osteolytických metastáz a postmenopauzální osteoporózy naopak žádné poškození renálních funkcí nezaznamenaly. Ibandronát byl podáván intravenózně i pacientům po transplantaci ledviny k prevenci posttransplantační osteoporózy, aniž by došlo k poškození funkce štěpu. Jak informoval MUDr. Šenk, existují i data o intravenózní aplikaci ibandronátu nemocným v terminálním stadiu renálního selhání, kteří podstupují chronickou dialyzační léčbu. I v tomto případě probíhala eliminace ibandronátu podobně jako u jedinců se zachovalou funkcí ledvin a nedošlo k výskytu žádných významných komplikací. Vzhledem k absenci údajů z velkých klinických studií se však použití ibandronátu u nemocných v terminálních stadiích ledvinové nedostatečnosti nedoporučuje. Mechanismus poškození ledvin intravenózní léčbou a pozorované rozdíly mezi různými bisfosfonáty nejsou zatím zcela uspokojivě objasněny. Podle MUDr. Šenka se mohou uplatňovat rozdílné dávky a rychlost intravenózního podání a odlišnosti ve farmakokinetice jednotlivých bisfosfonátů (vazba na plazmatické bílkoviny, biologický poločas apod.).
Z uvedených poznatků o vlivu ibandronátu na renální funkce vyplývá, že v případě perorální i intravenózní léčby ibandronátem ve vyšších dávkách není třeba, samozřejmě při respektování kontraindikací (výrazné snížení funkce ledvin), monitorovat renální parametry ani při zahájení terapie, ani v jejím průběhu. Naopak při léčbě pamindronátem a zoledronátem je nutné monitorovat ledvinné funkce před nasazením a poté v průběhu léčby, toto platí i pro intravenózní léčbu osteoporózy zoledronátem. Monitorace ledvinných funkcí by měla být založena nejenom na stanovení sérové hladiny kreatininu, ale také na posouzení glomerulární filtrace, clearance endogenního kreatininu a vyšetření proteinurie.
Zdroj: