Přeskočit na obsah

Nebivolol, lék s kardiometabolickými benefity

Betablokátory představují velice heterogenní skupinu antihypertenziv. Současné evropské guidelines pro léčbu vysokého krevního tlaku je doporučují zvážit v jakémkoli léčebném kroku, pokud pacienti splňují specifické indikace pro jejich užití. V posledních letech se zvyšuje preskripce vazodilatačních betablokátorů, jako je labetalol nebo nebivolol – ten má nejvyšší kardioselektivitu a kromě snížení krevního tlaku jsou u něj dokumentovány také kardiometabolické benefity.


Právě nebivololu bylo věnováno jedno z minisympozií společné dubnové virtuální konference Evropské společnosti pro hypertenzi a Mezinárodní společnosti pro hypertenzi (ESH‑ISH). Prof. Bryan Williams z University College v Londýně, první autor doporučení ESC/ESH pro léčbu hypertenze (Williams et al., Eur Heart J et J Hypertens 2018), připomněl, co tato doporučení konstatují: že hlavní třídy antihypertenziv, tedy inhibitory ACE, sartany, betablokátory, blokátory kalciových kanálů a diuretika (thiazidová a thiazidům podobná diuretika chlortalidon a indapamid) prokázaly efektivní snižování krevního tlaku (TK) a kardiovaskulárních (KV) příhod v randomizovaných kontrolovaných studiích, a tudíž jsou základem léčby hypertenze (úroveň důkazů IA). Dodal, že betablokátory, které inhibují α- a β-adrenoreceptory, mají řadu specifických a přídatných účinků a je nutné je považovat za velmi heterogenní skupinu.

Betablokátory lze rozdělit do tří generací: první způsobuje neselektivní β-adrenoreceptorovou blokádu a patří sem např. propranolol, zatímco druhá již kardioselektivní β1-adrenoreceptorovou blokádu – jejími zástupci jsou atenolol, metoprolol nebo bisoprolol. Třetí generace betablokátorů se vyznačuje vazodilatačními účinky. Carvedilol a labetalol tohoto účinku dosahují blokádou α-adrenoreceptoru, zatímco vazodilatační účinek nebivololu je zprostředkován převážně stimulací lokální tvorby oxidu dusnatého (NO) v endotelu cév.


Nedoceněné účinky β3-adrenoreceptorů

Prof. Williams podrobněji popsal kardiometabolickou relevanci β-adrenoreceptorů. β1-adrenoreceptor zvyšuje tepovou frekvenci, srdeční výdej a TK a potencuje uvolňování reninu. β2-adrenoreceptor působí na relaxaci hladké svaloviny a β3 aktivuje syntézu NO, lipolýzu a termogenezi a snižuje glykémii. „Účinky β3 jsou podle mého názoru trochu nedoceněné. Mají totiž potenciální benefity v kontextu kardiometabolických onemocnění,“ zdůraznil prof. Williams.

Nebivolol je racemátem dvou enantiomerů. Enantiomery jsou dvě látky, které mají stejný sumární vzorec i strukturní vzorec, prostorové uspořádání jejich molekuly jsou však zrcadlové obrazy a současně je nelze ztotožnit, jinými slovy mají se k sobě jako pravá a levá ruka, a označují se proto jako vzájemně enantiomorfní. D‑nebivolol je selektivní blokátor β1-adrenoreceptorů a L‑nebivolol je agonistou β3-adrenoreceptorů (zodpovědných za uvolňování NO a metabolické efekty). Jak tomu odpovídají účinky nebivololu na β-adrenoreceptory? Ze selektivní inhibice β1 plyne zpomalení srdečního rytmu a snížení srdečního výdeje, snížení uvolňování reninu a snížení TK. Nebivolol nemá účinky na β2-adrenoreceptory, a má tak neutrální vliv na respirační funkce. Selektivní stimulace β3-adrenoreceptorů, způsobená L‑nebivololem, podporuje vazodilataci, snižuje arteriální tuhost a současně má příznivé metabolické účinky na glykémii.

Doporučení ESC/ESH z roku 2018 radí zvážit betablokátory v jakémkoli léčebném kroku, pokud pacient naplňuje specifické indikace pro jejich užití – má srdeční selhání, anginu pectoris, fibrilaci síní nebo je po akutním infarktu myokardu. Betablokátory mohou dostat také mladší ženy, které jsou těhotné nebo těhotenství plánují. Doporučení také konstatují, že v posledních letech se zvyšuje preskripce vazodilatačních betablokátorů, jako je labetalol, nebivolol, celiprolol nebo carvedilol. „Studie s nebivololem ukázaly, že má mnohem příznivější efekty na centrální krevní tlak, tuhost aorty nebo na endoteliální dysfunkci. Nemá současně nežádoucí účinky na vznik nového diabetu a má příznivější profil nežádoucích účinků než klasické betablokátory,“ shrnul prof. Williams.


NO – unikátní rys

Jak uvedl prof. Reinhold Kreutz z Oddělení klinické farmakologie a toxikologie Charité‑University Medicine v Berlíně, u betablokátorů jako u heterogenní skupiny léků není zcela objasněno, jakými mechanismy se vlastně podílejí na dlouhodobém snižování TK. Jde o komplexní účinky, přičemž hlavní roli hraje blokáda β-adrenergních receptorů v sympatickém nervovém systému. U nebivololu se, jak už bylo uvedeno, ještě uplatňuje vliv na signální systém NO‑sGC‑cGMP (Infante et al., Angiology 2021). Oxid dusnatý (NO) je tkáňový hormon, který se v organismu tvoří z L‑argininu a z kyslíku za přítomnosti řady enzymů. Má komplexní vazodilatační, antioxidační a protizánětlivé účinky. Hypotéza o vazodilatačním působení nebivololu díky stimulaci NO je podpořena výsledky práce u osob se selháním autonomního nervového systému a s hypertenzí vleže, kde podávání nebivololu vedlo na rozdíl od metoprololu ke snížení TK nezávisle na blokádě β1-receptorů (Okamoto et al., Hypertension 2014). Přesný mechanismus stimulace tvorby NO nebivololem v lidských endoteliálních buňkách není do detailu objasněn. Nebivolol také evokuje relaxaci lidských koronárních mikroarterií (Dessy et al., Circulation 2005). Tato relaxace přitom není mediována blokádou β1- nebo β2-receptorů. Podle prof. Kreutze je zjištěno i to, že nebivolol dokáže, na rozdíl od atenololu, zvrátit endoteliální dysfunkci u hypertoniků (Tzemos et al., Circulation 2001). Stauffer et al. (J Am Heart Assoc 2017) se snažili zkoumat efekt betablokátorů na tkáňový aktivátor plazminogenu (t‑PA), resp. jeho uvolňování v cévách. Pacienti byli léčeni tři měsíce nebivololem, metoprololem nebo placebem, přičemž u nebivololu bylo zjištěno signifikantně nejvyšší zvýšení t‑PA, které mělo antitrombotické účinky (uvolnění t‑PA bylo měřeno jako odpověď na intraarteriální infuzi bradykininu do cév předloktí).

Důkazy o metabolickém benefitu nebivololu ale přicházejí i z reálné klinické praxe. Například observační, prospektivní, otevřená studie YESTONO (Schmidt et al., Clin Drug Invest 2007) sledovala účinky nebivololu u více než 2 800 pacientů s diabetem 2. typu a hypertenzí. Nebivolol byl přidán ke stávající léčbě inhibitory ACE nebo sartany, případně jiné monoterapii. Pacienti, jejichž průměrný věk byl 62 a jejich BMI bylo 29 kg/m2, byli sledováni nejméně 12 týdnů. Ukázalo se, že kombinační léčba s nebivololem měla příznivý vliv na metabolické parametry, jako je úbytek hmotnosti, snížení glykémie nebo lipidogramu včetně koncentrací triglyceridů. „Významně se také snížil počet pacientů s mikroalbuminurií. Studie tedy v takzvaném real‑world nastavení ukazuje na potenciální kardiometabolické a nefroprotektivní účinky nebivololu,“ uzavřel prof. Kreutz.


Optimální pacient pro nebivolol

Třetí řečník, prof. Athanasios J. Manolis z Asklepion General Hospital v Athénách, popsal kazuistiku pacienta reprezentujícího jednu skupinu nemocných, kteří mohou profitovat z léčby nebivololem. Jedná se o 68letého muže, který při návštěvě ordinace udává hypertenzi naměřenou v domácích podmínkách, a to navzdory několik týdnů trvající monoterapii olmesartanem v dávce 20 mg. V osobní anamnéze má muž dlouhodobou hypertenzi, CHOPN, diabetes 2. typu, nyní dobře kompenzovaný, a dyslipidémii dobře kontrolovanou statiny. Je to bývalý kuřák. Vyšetření v ordinaci ukázalo TK 146/92 mm Hg, tepovou frekvenci 85/min, EKG křivka byla v normě. Laboratorní vyšetření bylo v normě: urea 50 mg/dl (8,3 mmol/l), kreatinin 1,1 mg/dl (88 μmol/l), glykovaný hemoglobin 6,3 % (45 mmol/mol), LDL cholesterol 95 mg/dl (2,4 mmol/l). „Protože se jedná o diabetika s dlouhodobou hypertenzí, provedli jsme ještě další vyšetření k vyloučení HMOD, tedy hypertenzí mediovaného orgánového postižení,“ konstatoval prof. Manolis nad vyšetřením mikroalbuminurie a echokardiografií. I tyto výsledky byly v normě.

Systolický TK u tohoto diabetika s hypertenzí ve věkové skupině 65 až 79 let by se měl dle platných doporučení dostat pod 140 mm Hg, a pokud toleruje, tak i pod 130 mm Hg. Bylo tedy zřejmé, že bude zapotřebí přidat antihypertenzivum do kombinace. Které zvolit? Inhibitor ACE není vhodný do kombinace se sartanem a vzhledem ke komorbiditě diabetu není vhodné ani diuretikum. „Mohl by připadat v úvahu dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů nebo betablokátor. Vzhledem k tomu, jakou tepovou frekvenci a další přidružená onemocnění pacient má, bych volil betablokátor,“ uvedl prof. Manolis a poukázal na fakt, že mezi faktory, které ovlivňují riziko KV příhod u hypertoniků, patří i tepová frekvence vyšší než 80 tepů za minutu.

Jak efektivní je podle studií kombinace betablokátoru se sartanem? Jedna z velkých prací, zahrnující více než 4 000 pacientů (Giles et al., Lancet 2014), hodnotila účinnost a bezpečnost nebivololu ve fixní kombinaci s valsartanem u osob s arteriální hypertenzí. Výsledky léčby byly sledovány pomocí ambulantního měření TK a ukázalo se, že kombinace valsartanu s nebivololem velmi účinně snižovala systolický i diastolický TK. Z dat z reálné klinické praxe lze zmínit studii BENEFIT KOREA (Shin, Manolis et al., J Hypertension 2019), zahrnující více než 3 500 pacientů. Nebivolol samotný i v kombinaci s blokátorem RAAS nebo blokátorem kalciových kanálů významně snížil TK ve 12. a 24. týdnu sledování.

„Náš pacient má CHOPN, proto bychom měli využít toho, že nebivolol má vůbec nejvyšší kardioselektivitu mezi betablokátory. A protože jde o diabetika, je důležité všímat si i vlivu na diabetes,“ pokračoval prof. Manolis a dodal, že nebivolol zlepšuje koncentrace inzulinu a HOMA index, např. ve srovnání s metoprololem, jak ukázala 24 týdnů trvající randomizovaná a placebem kontrolovaná studie (Celik et al, J Hypertens 2006).

Dalším aspektem, který zasahuje do volby optimálního antihypertenziva, je profil nežádoucích účinků a snášenlivost léčby – je známo, že problémy s dosahováním kompenzace TK jdou do velké míry na vrub zhoršené adherenci pacientů. Pacienti přitom nejčastěji špatně adherují k léčbě kvůli nežádoucím účinkům antihypertenziv (Ambrosioni et al., J Hypertens 2000). Jedním z hlavních nežádoucích účinků betablokátorů jsou sexuální dysfunkce. Jak ale zdůraznil prof. Manolis, nebivolol má indiferentní efekt na sexuální funkce pacientů (Doumas et al., Asian J Androl 2006). V roce 2018 došlo k úpravě SPC nebivololu na evropské úrovni – bylo konstatováno, že nebivolol nemá žádný škodlivý účinek na erektilní funkce, a to dle preklinických a klinických studií u pacientů s hypertenzí. V roce 2020 navíc byla publikována aktualizace stanoviska týkajícího se antihypertenzní léčby a erektilní dysfunkce (Vigiimaa, Manolis et al., J Hypertens 2020), v němž se uvádí, že nebivolol má příznivé metabolické účinky, neboť zlepšuje inzulinovou rezistenci, a současně nemá nepříznivé účinky na lipidový profil pacienta. Navíc zlepšuje endoteliální funkce a snižuje arteriální tuhost, především díky stimulaci uvolňování endoteliálního NO. Ve stejnou dobu tak brání erektilní dysfunkci, obtěžujícímu nežádoucímu účinku betablokátorů.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Kočka se čtyřmi ocasy

30. 5. 2023

Knutě, kterou byli celá staletí trestáni námořníci, se říkalo tříocasá kočka, přestože měla až devět pramenů. Někdy si ji provinilci museli uplést…