Nedostatečná korekce hodnot LDL cholesterolu u nemocných s periferní aterosklerózou: jak zlepšit tento stav?
Postižení periferních tepen aterosklerózou je v důsledku přítomnosti lézí ve více oblastech (kardiovaskulární či cerebrovaskulární) spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou. V základním léčebném přístupu dominuje kromě opatření změny životosprávy tzv. best medical therapy (BMT). Ta spočívá ve snížení rizikových faktorů aterogeneze a trombogeneze, tj. v abstinenci kouření, úpravě krevního tlaku, glycidového metabolismu a zejména v optimalizaci koncentrace aterogenních lipoproteinů. Riziko trombotické okluze snižujeme protidestičkovou medikací, v některých případech antikoagulační léčbou. Ve srovnání s intervencí rizikových faktorů aterosklerózy u nemocných po infarktu myokardu či po iktu jsou nemocní s periferní aterosklerózou stále velmi často léčeni nedostatečně a velké rezervy jsou zejména v oblasti hypolipidemické léčby. Zde není dosahováno cílových hodnot klíčového LDL cholesterolu (LDL‑C – low‑density lipoprotein cholesterol, cholesterol s lipoproteiny o nízké hustotě) pod 1,4 mmol/l, nebo alespoň snížení jeho koncentrace o více než 50 % výchozí hodnoty. Tato přísná cílová hodnota je opodstatněná, neboť tito nemocní se nacházejí v kategorii vysokého rizika. Dosažení tohoto cíle je u nich prioritou. V současnosti, pokud nedosáhneme dostatečného snížení koncentrace LDL‑C kombinací maximálně tolerované dávky vysoce účinného statinu s ezetimibem, je indikována léčba inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). V této oblasti, vedle zavedeného alirokumabu a evolokumabu – léčiv inhibujících aktivitu tohoto izoenzymu na bázi monoklonálních protilátek, nově přichází inhibitor syntézy konvertázy PCSK9 – inclisiran. Toto léčivo na bázi inhibujících oligonukleotidů čili siRNA patří do skupiny nově konstituované skupiny „siranů“. Jeho aplikace jedenkrát za tři až šest měsíců snižuje koncentraci LDL‑C o více než 50 %.
Úvod
Nemocní s periferním tepenným onemocněním (peripheral arterial disease, PAD) jsou ohroženi velmi vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, korekce rizikových faktorů aterosklerózy je však u nich obvykle nedostatečná. Výskyt onemocnění periferních tepen je podle studie GBD (Global Burden of Disease) odhadován v globálním měřítku u 120 milionů postižených. Ti tak reprezentují asi čtvrtinu nemocných s jakýmkoliv kardiovaskulárním onemocněním.
Na základě posledních doporučení jak Evropské společnosti pro aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS), tak Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) či Evropské společnosti vaskulární medicíny (European Society of Vascular Medicine, ESVM) je naléhavě řešena nutnost zlepšení medikace u nemocných s periferními formami aterosklerózy. Velký důraz je kladen zejména na intervenci dyslipidemie, dosažení cílových hodnot LDL‑C je považováno za klíčové. Doporučení se shodují na nutnosti redukce LDL‑C na hodnoty nižší než 1,4 mmol/l, resp. při neschůdnosti tohoto cíle alespoň na snížení koncentrace o více než 50 % hodnoty oproti počátečnímu stavu bez léčby. Jak ukázaly randomizované kontrolované studie, snížení koncentrace LDL‑C nepřináší pouze redukci počtu všech vaskulárních příhod, ale také vede ke snížení nežádoucího zhoršování stavu perfuze dotčených končetin a k odvrácení nutnosti amputace. Například při hodnocení ukazatele MALE (major adverse limb events), definovaného jako nutnost amputace či revaskularizace končetiny, snížila léčba statiny riziko o 25 %. Přidáním ezetimibu k maximální dávce jednoho ze dvou preferovaných statinů (rosuvastatinu nebo atorvastatinu) v maximální schválené dávce (40 mg u rosuvastatinu či 80 mg u atorvastatinu) či v nejvyšší tolerované dávce toto riziko dále snižujeme. Ještě účinnější je léčba inhibitory PCSK9 přidanými ke stávající hypolipidemické léčbě, snížení rizika MALE ve studii FOURIER dosáhlo 40 %.
Přestože máme důkazy o prospěšnosti hypolipidemické terapie u nemocných s periferní aterosklerózou, u kterých je velmi pravděpodobné rozsáhlejší aterosklerotické postižení, tedy jde o pacienty tzv. polyvaskulární, nejsme často v léčbě důslední. Nedaří se nám v intervenci životosprávy, zejména ne v ukončení kuřáckého návyku, ale zpravidla ani nedosahujeme cílových hodnot koncentrace LDL‑C. Ve velkém počtu studií sledujících úspěšnost dosažení cílových hodnot LDL‑C bylo konstatováno, že tři čtvrtiny nemocných zůstávají s koncentrací vyšší než 1,8 mmol/l a polovina je dokonce nad hranicí 2,5 mmol/l. Tato smutná čísla přicházejí jak z okolních zemí (Polska, Německa, Nizozemska), tak třeba i ze vzdáleného Japonska, jedná se tedy jistě o celosvětový problém nedostatečné korekce hlavního rizikového faktoru vývoje aterosklerózy.
Statinová terapie je stále základem péče pro všechny nemocné s periferní aterosklerózou. Léčba statiny snižuje nejenom celkovou mortalitu o 39 %, riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 41 % či výskyt ischemických iktů o 34 %, ale též přináší snížení nutnosti revaskularizace tepen dolních končetin a rizika amputace o 30 %. Podávání statinu v některých studiích dokonce zvyšovalo délku trvání bezbolestného i maximálního klaudikačního intervalu. Po zahájení medikace statinem kontrolujeme hodnotu LDL‑C za 4–12 týdnů. V případě potřeby dávku korigujeme nebo přidáváme další hypolipidemikum, nejprve ezetimib, resp. v indikovaných případech zvážíme léčbu inhibitory PCSK9. Po dosažení cílových hodnot opětně vyšetřujeme koncentraci LDL‑C minimálně v ročních intervalech.
Co stojí za smutným faktem nedosahování cílových hodnot LDL‑C u nemocných s periferním tepenným onemocněním?
Příčin je jistě více. V začátku to byla neochota lékařů předepisovat vyšší dávky statinů z obavy před navozením nežádoucích účinků. Tato obava snad je již z větší části překonána. Snad ještě častější příčinou je odpor některých nemocných tyto léky užívat. Zde mezi důvody dominují obavy z navození demence, diabetu či postižení svalů a kloubů. Riziko demence – jak vaskulární, tak alzheimerovského typu – přitom statiny, resp. hypolipidemická léčba významně snižují o desítky procent. Riziko vývoje diabetu je sice statisticky významně zvýšeno, nicméně absolutní riziko je zanedbatelné a přínos léčby je mnohonásobně vyšší. Další chybou v běžné realitě péče o tyto nemocné je fakt, že při nedostatečném účinku statinu není do medikace přidán ezetimib. K dispozici jsou přitom tablety kombinující statin s ezetimibem, které mohou zlepšit adherenci nemocných a redukovat počet tablet v denní medikaci. U další části léčených je sice medikace v základní dávce nasazena, ale dále není kontrolována.
Ale co když se snažíme o maximální „běžně dostupnou“ medikaci, jsme na maximálních (nebo maximálně tolerovaných) dávkách, a přesto hodnota LDL‑C neklesne ke stanovenému limitu?
U těch nemocných, kteří jsou léčeni maximálně tolerovanou dávkou statinu, a přesto koncentrace jejich LDL‑C přesahuje 2,5 mmol/l, se v současnosti nabízí možnost posouzení vhodnosti intenzifikace hypolipidemické medikace pomocí monoklonálních protilátek proti PCSK9, tedy zahájení parenterální medikace evolokumabem nebo alirokumabem. Tento limit, který byl stanoven regulačními orgány a schválen plátci zdravotní péče – zdravotními pojišťovnami, vychází z ekonomického pohledu, ale nikoli z doporučených postupů. Každý takový nemocný v sekundární prevenci (jak po aterotrombotické příhodě koronární či mozkové, tak při přítomnosti významných stenóz periferních tepen) prochází indikační komisí v některém z lipidových center v rámci České republiky a po schválení je zván k aplikaci inhibitorů PCSK9. Kombinace statinu s inhibitory PCSK9 představuje vysoce účinnou hypolipidemickou strategii snižující koncentraci LDL‑C o více než 70 % s přímým dopadem na zlepšení prognózy nemocných. Například studie FOURIER porovnala kombinaci evolokumabu a statinové medikace s léčbou samotným statinem u více než 27 tisíc nemocných s aterosklerotickým onemocněním v různých povodích. Pro nás jsou zajímavé výsledky u téměř čtyř tisíc nemocných s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK), tedy u nemocných ve vysokém absolutním riziku jak MACE (major adverse cardiac events – závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody jako kardiální úmrtí, srdeční infarkt, nutnost opakované revaskularizace), tak MALE. Evolokumab signifikantně snížil riziko kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, iktu a hospitalizace pro nestabilní anginu nebo nutnost koronární revaskularizace – o 21 %, ještě podstatněji bylo sníženo riziko MALE, které kleslo o 42 %. Podobně byl doložen velmi příznivý efekt alirokumabu u polyvaskulárních nemocných ve studii ODYSSEY OUTCOMES, snížení rizika velkých vaskulárních příhod typu MACE bylo ještě větší, doložen byl pokles o 36 %. Alirokumab též významně snižoval u nemocných s ICHDK riziko vzniku kritické končetinové ischemie, resp. nutnost revaskularizace a amputace.
Vyplývá z toho tedy, že intervence LDL‑C jak evolokumabem, tak alirokumabem přidaným k léčbě statinem je spojena s významným snížením nežádoucích kardiovaskulárních příhod u nemocných s periferním aterosklerotickým postižením.
Jaké jsou další možnosti hypolipidemické léčby v blízké budoucnosti?
Novinkou v léčbě dyslipidemie ze skupiny inhibitorů PCSK9 je inclisiran. Jedná se o modifikovaný oligonukleotid typu inhibující RNA (siRNA neboli small interfering či silencing RNA). Tento siran inhibuje syntézu PCSK9 čili tvorbu proproteinové konvertázy subtilisin/kexinového typu 9. Váže se specificky k mRNA prekurzoru proteinu PCSK9 a tím působí jeho degradaci. Působí výlučně v hepatocytu díky tomu, že inclisiran obsahuje přídatný N‑acetylgalaktosamin (GalNAc), který je komplementární ke glykoproteinovým receptorům na povrchu hepatocytů. Specificita vůči hepatocytům může redukovat riziko nežádoucích účinků. Jeho výhodou je také velmi dlouhé působení. Vysvětlením je, že „tlumící komplex“ zůstává aktivní ještě i po degradaci mRNA. Při dlouhodobé léčbě je podáván subkutánně v šestiměsíčních intervalech. Výsledný dlouhodobý pokles o více než 50 % je srovnatelný s účinkem monoklonálních protilátek. Klinické použití inclisiranu bylo schváleno pro nemocné v Evropské unii od prosince 2020 (Leqvio®), v současné době čekáme na schválení úhradové vyhlášky v České republice. Inclisiran je určen k užívání v kombinaci se statinem u nemocných, kteří nedosahují cílových hodnot LDL‑C právě při maximálně tolerované dávce statinu, případně při jiné hypolipidemické medikaci. V lékovce k subkutánní aplikaci je obsaženo 284 mg inclisiranu a intervaly podávání jsou: zahájení aplikace (den 1), 2. aplikace po 90 dnech a posléze každých šest měsíců.
Klinické studie s inclisiranem proběhly a probíhají v rámci programu ORION (1, 2, 7, 9, 10, 11). Účinnost inclisiranu ve snížení hodnot LDL‑C byla patrna ve všech studiích. Iniciální studie fáze I byly randomizované, jednoduše zaslepené a snížení hodnoty LDL‑C bylo pozorováno jak ve studiích s jednou, tak opakovanými dávkami. Následné studie byly multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované. Například studie ORION‑11 probíhala také v ČR, procentuální pokles koncentrace LDL‑C v průběhu celé studie činil 45,8 % (vs. 4 % ve skupině placeba), došlo i k poklesu výskytu kardiovaskulárních příhod (7,8 % u léčených inclisiranem, 10,3 % u nemocných, jimž bylo podáváno placebo). Kardiovaskulární příhody jsou základem sledování ve studii ORION‑4. Celkově lze říci, že již publikované studie prokázaly signifikantní snížení hodnot LDL‑C. Většina nežádoucích účinků (šlo převážně o lokální reakce v místě aplikace) ve všech studiích byla klasifikována jako mírná, maximálně středně těžká, bez jakýchkoliv dlouhodobých následků. Nebyla prokázána toxicita ve smyslu zhoršení funkce jater, ledvin, svalů nebo alterace hemopoezy.
Závěrem je možno říci, že předložená fakta dokládají nutnost důsledné léčby nemocných s periferní aterosklerózou, zejména s důrazem na dosahování cílových hodnot LDL‑C. Současná farmakoterapie nám to umožňuje. Je jen na nás, zda dobrodiní léčby našim nemocným dopřejeme.
Literatura
Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140–205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014.
Belch JJF, Brodmann M, Baumgartner I, et al. Lipid‑lowering and anti‑thrombotic therapy in patients with peripheral arterial disease. Vasa 2021;50:401–411. doi: 10.1024/0301‑1526/a000969.
Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, et al. Low‑Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137:338–350. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032235.
Criqui MH, Matsushita K, Aboyans V, et al. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Peripheral Vascular Disease; and Stroke Council. Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Contemporary Epidemiology, Management Gaps, and Future Directions: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2021;144:e‑171–e‑191. doi: 10.1161/CIR.0000000000001005.
Frank U, Nikol S, Belch J, et al. ESVM Guideline on peripheral arterial disease. Vasa 2019;48(Suppl 102):1–79. doi: 10.1024/0301‑1526/a000834.
GBD 2019 Viewpoint Collaborators. Five insights from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020;396:1135–1159. doi: 10.1016/S0140‑6736(20)31404‑5.
Lamb YN. Inclisiran: First Approval. Drugs 2021;81:389–395. doi: 10.1007/s40265‑021‑01473‑6.
Ruscica M, Ferri N, Santos RD, et al. Lipid Lowering Drugs: Present Status and Future Developments. Curr Atheroscler Rep 2021;23:17. doi: 10.1007/s11883‑021‑00918‑3.
Ruscica M, Sirtori CR, Ferri N, Corsini A. New players in the treatment of hypercholesterolaemia: focus on bempedoic acid and inclisiran. Eur Heart J Suppl 2021;23(Suppl E):E59–E62. doi: 10.1093/eurheartj/suab090.
Sofat S, Chen X, Chowdhury MM, Coughlin PA. Effects of Statin Therapy and Dose on Cardiovascular and Limb Outcomes in Peripheral Arterial Disease: A Systematic Review and Meta‑analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021;62:450–461. doi: 10.1016/j.ejvs.2021.05.025.
Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators*. Peripheral Artery Disease and Venous Thromboembolic Events After Acute Coronary Syndrome: Role of Lipoprotein(a) and Modification by Alirocumab: Prespecified Analysis of the ODYSSEY OUTCOMES Randomized Clinical Trial. Circulation 2020;141:1608–1617. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046524.